Tratamentos para Doença Renal Crônica: Uma Revisão Sistemática da Literatura de Ensaios Controlados Randomizados
Mar 01, 2022
INTRODUÇÃO
Estima-se que 840 milhões de pessoas em todo o mundo tenham doenças crônicasdoenca renal(DRC) [1], que foi responsável por 1,2 milhão de mortes e 35,8 milhões de anos de vida ajustados por incapacidade em 2017 [2]. No entanto, apenas 12 por cento dos doentes estão cientes de sua condição [3]. A DRC é diagnosticada quando a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) diminui abaixo de 60 mL/min/1,73 m2 ou a razão albumina/creatinina urinária (UACR) é igual ou superior a 30 mg/g por 3 meses ou mais [4]. À medida que a DRC progride, os custos de saúde aumentam e a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) diminui, com os maiores custos e carga de QVRS associados afalência renal(eGFR \15 mL/min/1,73 m2) [5, 6]. Resultados clínicos adversos, utilização e custos de saúde e carga de doença também aumentam à medida que a albuminúria piora [7-9], e UACR 30-300 mg/g (moderadamente aumentado) e até [300 mg/g (severamente aumentado) são agora considerados importantes preditores de risco para progressão da DRC, eventos cardiovasculares e mortalidade [4]. A identificação precoce e a intervenção farmacológica podem, portanto, retardar ou prevenir a progressão da DRC. As diretrizes atuais recomendam o uso de inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) (um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou um bloqueador do receptor de angiotensina) para retardar ou prevenir a progressão da DRC [4]. Ensaios clínicos de outras classes de medicamentos para aumentar os inibidores do SRAA, retardar a progressão e melhorar os resultados mal atingiram seus desfechos primários [10], exceto para os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2). Inicialmente desenvolvidos como agentes redutores de glicose no sangue, relatos derenale benefícios cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) [11–14], bem como benefícios cardiovasculares em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) [15–17] levaram à avaliação de inibidores de SGLT2 em pacientes com DRC que já estão recebendo tratamento padrão de cuidados com inibidores de RAAS. Esta revisão sistemática da literatura explorou os tratamentos avaliados em pacientes com DRC desde 1990 para permitir uma avaliação dos dados contemporâneos relativos ao cenário geral do tratamento.
Palavras-chave:Albuminúria; Mortalidade por todas as causas; Doença renal crônica; Diabetes; Taxa de filtração glomerular estimada; Falência renal; renal
CISTANCHE VAI MELHORAR A DOENÇA RENAL/RENAL
MÉTODOSEsta revisão sistemática da literatura foi conduzida de acordo com as recomendações da Cochrane [18], do Center for Reviews and Dissemination [19] e do National Institute for Health and Care Excellence [20]. O protocolo foi registrado no PROSPERO (CRD42020190152). Este artigo é baseado em estudos realizados anteriormente e não contém novos estudos com participantes humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.
Fontes de dados e pesquisasUsando os termos listados no Material Suplementar, pesquisamos no MEDLINE, Embase e na Cochrane Library artigos revisados por pares publicados entre 1990 e 2 de novembro de 2020, que relataram resultados de estudos prospectivos, randomizados controlados de design paralelo que avaliaram tratamentos farmacológicos para pacientes com idade 18 anos ou mais com DRC e albuminúria. Filtros de busca para MEDLINE e Embase foram obtidos da Scottish Intercollegiate Guideline Network [21], e adaptados para Embase pela Cochrane [22]. De acordo com as diretrizes para a inclusão de literatura cinzenta [18–20, 23], os anais das principais conferências internacionais e registros de ensaios também foram pesquisados (Material Suplementar). Publicações, revisões, estudos de caso, relatos de caso, anais de conferências (exceto aqueles identificados na pesquisa descrita acima) e estudos em animais foram excluídos.
Seleção de testeApós a remoção das duplicatas dos resultados da busca combinada, dois revisores independentes examinaram os resumos identificados em relação aos critérios de elegibilidade pré-definidos (Tabela 1). Os resumos considerados elegíveis para inclusão foram então comparados e quaisquer discrepâncias resolvidas mutuamente ou por um terceiro revisor. Este processo independente de revisão dupla foi repetido nos artigos de texto completo para identificar uma lista final de estudos elegíveis para inclusão nesta revisão.Extração de dados e avaliação da qualidade Os dados foram extraídos por um revisor e validados por um segundo, com discordâncias resolvidas por um terceiro (Material Suplementar). As variáveis binárias incluíram a população do estudo, o número ou a proporção de pacientes que sofreram um evento e as taxas de incidência por população ou pessoa-tempo. Variáveis contínuas e de tempo para evento incluíram razão de risco (HR), razão de chances, risco relativo, média, mediana, desvio padrão, erro padrão, intervalo, intervalo de confiança de 95 por cento (IC), intervalo interquartil e valor P. Os resultados relatados sem valores de P ou ICs de 95 por cento foram assumidos como não sendo estatisticamente significativos. Os resultados relatados com P \ 0.05 ou com ICs de 95 por cento não cruzando 1,0 para um HR ou risco relativo foram considerados estatisticamente significativos. O risco de viés e a qualidade dos relatórios foram avaliados usando oito perguntas do Modelo de Envio de Evidências da Empresa PMG24 (processo de avaliação de tecnologia única do NICE) [24], desenvolvido com base em recomendações anteriores [19]. Respostas de 'sim' 'não' 'ou' 'não está claro devido a relatórios inadequados' eram necessárias. Dependendo da pergunta, respostas de 'sim''ou''não', podem indicar um risco maior ou menor de viés (Material Suplementar).
Conformidade com as Diretrizes de ÉticaEste artigo é baseado em estudos realizados anteriormente e não contém novos estudos com participantes humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.
RESULTADOS
Procurar ResultadosAo todo, foram identificados 40.550 registros (Fig. 1). Após a remoção de 20.773 duplicatas, 19.777 resumos foram revisados em relação aos critérios de elegibilidade e 19.557 foram excluídos. Os textos completos de 220 artigos foram revisados e 121 foram excluídos (Tabela S1). A adição de mais um artigo, identificado durante uma busca nos anais do congresso, resultou em 100 artigos elegíveis fornecendo dados para 89 ensaios clínicos randomizados (Tabela 2). publicado antes de 2010. Quarenta e três ensaios (48,3 por cento ) foram fase 3 (n=29), fase 4 (n=10), fase 2/3 (n=3) ou fase 3/4 (n=1), e a maioria era duplamente cego (61,8 por cento) ou rótulo aberto (32,6 por cento) (Fig. S1a, b). Quarenta e seis ensaios (51,7 por cento) não relataram sua fase de julgamento. A maioria dos ensaios envolveu 50-100 pacientes por braço, embora 10 conduzidos a partir de 2004 tenham inscrito mais de 1.000 pacientes por braço [25-27, 34, 47, 60, 73-75, 93]. Quarenta e três ensaios (48,3 por cento) inscreveram pacientes com DM2, 29 pacientes inscritos com ou sem DM2 (32,6 por cento) e 17 pacientes inscritos sem DM2 (19,1 por cento). Em todos os ensaios incluídos, 75,5 por cento dos pacientes tinham DM2 (Fig. S2a, b). Todos os pacientes foram acompanhados por pelo menos 12 semanas, embora o acompanhamento médio ou mediano tenha se estendido para pelo menos 12 meses em 60 estudos (67,4%) e pelo menos 24 meses em 38 estudos (42,7%).
Os agentes anti-hipertensivos foram a intervenção mais comum avaliada em geral, mas foram aproximadamente duas vezes mais comuns em ensaios de pacientes sem DM2 (88%) do que em ensaios de pacientes com (42%) ou com ou sem (45%) DM2. Agentes redutores de glicose no sangue também foram comuns em ensaios de pacientes com DM2 (37 por cento). Os comparadores mais comuns foram placebo em ensaios de pacientes com DM2 (53 por cento ) e comparadores ativos em ensaios de pacientes sem (53 por cento ) ou com ou sem (38 por cento ) DM2. Placebo também foi comum em ensaios de pacientes sem (35 por cento), ou com ou sem (34 por cento) DM2 (Fig. S3a, b).
Características iniciais do pacienteEm mais de 80 por cento dos ensaios, 50–1{{20}}0 por cento dos pacientes eram do sexo masculino (Fig. S4). As faixas etárias médias foram de 51.0–72,1 anos em estudos de pacientes com ou sem DM2 (exceto um estudo com faixa etária média de 34–35 anos [82]), 53,8–70. 2 anos em estudos de pacientes com DM2 (exceto um estudo com idade média de 34,0 a 35,0 anos [66] e um estudo com idade mediana de 33 anos [65]) e 44,4 a 71,0 anos em estudos de pacientes sem T2D. Enquanto outras etiologias de DRC além da nefropatia diabética foram raramente relatadas em estudos de pacientes com DM2, 13 estudos (14,6%) de pacientes sem DM2 e 16 (18,0%) de pacientes com ou sem DM2 relataram glomerulonefrite como uma etiologia chave de DRC (Tabela S2a, b). A eGFR média variou entre 13,9 e 102,8 mL/min/1,73 m2, incluindo dois ensaios que recrutaram pacientes com média de eGFR [90 mL/min/1,73 m2 (Tabela S3) [38, 59]. Ensaios mais comumente relatados albuminúria como UACR (50,6 por cento), com UACR médio variando entre 29,9 e 2911,0 mg/g. Outros estudos relataram UACR por meio da categorização em normo, micro ou macroalbuminúria (16,9%), taxa de excreção de albumina (12,4%), taxa de excreção de proteína (20,2%), razão proteína-creatinina (18,0%) ou albumina urinária valor (13,5 por cento) (Tabela S4a–f).
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Trinta e um ensaios (34,8 por cento ) incluíram pacientes com histórico prévio de doença cardiovascular, com a proporção de pacientes variando de 1,7 por cento a 92,{6}} por cento , embora o histórico de doença cardiovascular tenha sido definido de forma inconsistente ou não definido ( Tabela S5). Quatorze ensaios (15,7 por cento ) incluíram pacientes com IC, com a proporção de pacientes variando de 0,6 por cento a 43,1 por cento (Tabela S6). Oitenta e dois ensaios (92,1 por cento) relataram pressão arterial sistólica e diastólica (Tabela S7).
Resultados compostosCinquenta e sete desfechos compostos foram identificados, dos quais apenas 13 foram usados em mais de um estudo (Fig. S5a, b). Os resultados compostos estão resumidos na Tabela S8. Doze ensaios (13,5 por cento) relataram reduções significativas nos riscos de compósitos compreendendofalência renalmais um ou mais da duplicação da creatinina sérica, redução da eGFR (C 40 por cento ou C 50 por cento), mortalidade (todas as causas,renal,ou cardiovascular), infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral, progressão da albuminúria ou outros (Tabela 3). Estes incluíram ensaios publicados antes de 2013 avaliando inibidores do SRAA losartan (RENAAL, ROAD) [61, 112], ramipril (REIN-1, AASK) [115, 123], irbesartan (IDNT) [62], valsartan (KVT) [83] e benazepril (ROAD e um estudo sem nome) [112, 113] em pacientes com, sem ou com ou sem DM2. Também foram incluídos os ensaios publicados a partir de 2019 avaliando a linagliptina inibidora da dipeptidil peptidase 4 (CARMELINA) [34], o antagonista do receptor da endotelina A atrasentano (SONAR) [47] e o antagonista do receptor mineralocorticóide não esteroidal fifinerenona (FIDELIO-DKD) [26] em pacientes com DM2, bem como o inibidor de SGLT2 canagliflflozina (CREDENCE) [27] em pacientes com DM2 e UACR [300–5000 mg/g. Outro inibidor de SGLT2, dapagliflflozina, reduziu significativamente o risco de desfechos compostos compreendendofalência renale pelo menos 50 por cento de redução de eGFR mais doenças cardiovasculares e/ourenalmortalidade em pacientes com ou sem DM2 e UACR 200–5000 mg/g (DAPA-CKD) [25].Falência renalcomo um resultado independente é relatado abaixo Quatro estudos (4,5 por cento) relataram reduções significativas nos riscos de compostos compreendendo mortalidade cardiovascular semfalência renal, mais pelo menos um de duplicar a creatinina sérica,renalmortalidade, IM, acidente vascular cerebral, hospitalização por IC ou hospitalização por IC ou angina instável (Tabela 3). Estes incluíram os estudos CARMELINA [34], FIDELIO-DKD [26] e CREDENCE [27], bem como o estudo DAPA-CKD da dapagliflflozina, que reduziu significativamente o risco de um desfecho composto compreendendo mortalidade cardiovascular e hospitalização por IC [ 25]. Por outro lado, o risco de um desfecho composto compreendendo mortalidade cardiovascular e hospitalização por IC ou angina instável aumentou no estudo BEACON de bardoxolona metil, um ativador do fator 2 relacionado ao fator nuclear 1 (derivado de eritróide 2), embora os pacientes deste estudo tenham DRC estágio 4, T2D e UACR mediana 320 mg/g [73].
Resultados renais Falência renalFalência renal(anteriormente em fase finaldoenca renalou fase finaldoença renal[124]) ocorre quando a TFGe cai abaixo de 15 mL/min/1,73 m2 (estágio 5 da DRC) e o paciente necessitarimterapia de reposição (anteriormenterenalterapia de substituição [124]) na forma de transplante ou diálise [4]. Trinta e dois estudos (36.0 por cento ) relataram números de pacientes progredindo parafalência renal(Tabela S9). Reduções significativas de risco foram observadas em sete estudos (7,9 por cento): o estudo RENAAL de losartana em pacientes com DM2 e UACR C 30{{30}} mg/g (P {{5} }.002) [61], o estudo ROAD de doses antiproteinúricas ideais de losartana (P=0.046) e benazepril (P=0.042) em pacientes sem DM2 [112], um estudo sem nome de benazepril convencionalmente administrado em pacientes sem DM2 (P=0 0,02) [113], os ensaios REIN-1 e AASK de ramipril em pacientes sem DM2 (ambos P=0 ,01) [ 115, 118], o estudo CREDENCE de canagliflflozina (P=0.002) [27], e o estudo DAPACKD de dapagliflflozina (HR 0,64; IC 95 por cento 0,50-0,82) [25].
Diálise e TransplanteDiálise,transplante renal, ou ambos foram relatados em 17 (19,1 por cento ), sete (7,9 por cento ) e dois ensaios (2,2 por cento ), respectivamente (Tabela S10). Resultados significativos foram limitados a três ensaios (3,4 por cento). O agente hipolipemiante probucol aumentou o tempo médio para iniciar a diálise em um estudo de pacientes com DM2 e UACR [3{{20}}0 mg/g (P=0,009 ) [71], e o número de pacientes iniciando diálise foi significativamente reduzido em um estudo de pacientes sem DM2 recebendo captopril inibidor do SRAA (P \0,005) [121], bem como pacientes recebendo dapagliflflozina no estudo DAPACKD (HR 0,66; 95 por cento CI 0,48–0,90) [25].
Declínio da Função RenalPercentual de declínios de eGFR, declínios médios de eGFR e medições finais de eGFR no final do acompanhamento foram relatados em 11 (12,4 por cento), 3 0 (33,7 por cento) e 25 (28,1 por cento) ensaios, respectivamente (Tabela S11a–c ). O número de pacientes que atingiram um declínio de eGFR de 50 por cento foi significativamente reduzido em quatro ensaios (4,5 por cento): o ensaio SONAR de atrasentan em pacientes com DM2 e UACR 300–5.000 mg/g (P=0.038) [47], o julgamento LORD do agente hipolipemiante atorvastatina em pacientes com ou sem DM2 (P=0.023) [95], e o estudo DAPA-CKD de dapagliflflozina (HR 0,53; IC 95 por cento 0,42–0,67) [25]. No estudo PREDICT do agente estimulante da eritropoiese darbepoetina alfa, o número de pacientes sem DM2 atingindo um declínio da eGFR de 50% também foi significativamente reduzido entre aqueles que visavam uma maior (11-13 g/dL) versus menor (9-11 g/ dL) nível de hemoglobina (P=0,008); no entanto, direcionar um nível mais alto de hemoglobina não melhorourimresultados gerais [106]. O número de pacientes que atingiram um declínio de eGFR de pelo menos 40 por cento foi significativamente reduzido no estudo FIDELIODKD de fifinerenona (HR 0,81; IC 95 por cento 0,72–0,92) [26].
Vinte ensaios (22,5 por cento) relataram números de pacientes dobrando sua creatinina sérica (Tabela S12). Reduções significativas de risco foram observadas em sete estudos (7,9 por cento): o estudo SONAR de atrasentan (P=0.0055) [47], o estudo FIDELIODKD de fifinerenona (HR { {13}}.68; IC de 95 por cento 0.55–0.82) [26], o estudo RENAAL de losartana (P=0.006) [61], o Ensaio ROAD de doses antiproteinúricas ideais de losartana (P=0 0,040) e benazepril (P=0 0,041) [112], um ensaio sem nome de doses convencionais de benazepril (P=0). 02) [113], o ensaio IDNT de irbesartan (P \0,001 vs amlodipina, P=0,003 vs placebo) [62], e o ensaio CREDENCE de canagliflflozin (P \0,001) [27].
CISTANCHE VAI MELHORAR A DOR RENAL/RENAL
Insuficiência cardíacaQuatorze ensaios (15,7 por cento ) relataram incidências de IC (Tabela S13), com reduções significativas observadas em dois ensaios (2,2 por cento): o ensaio ASCEND do antagonista do receptor de endotelina tipo A avosentan em pacientes com DM2 (P=0.008 com uma dose de 25-mg, P=0.05 com uma dose de 50-mg) [57] e o ensaio IDNT de irbesantan (P=0.004 vs amlodipina, P=0.048 vs placebo) [64].Hospitalização por IC ou Angina InstávelHospitalização por IC e hospitalização por angina instável foram relatadas em 10 (11,2 por cento) e dois ensaios (2,2 por cento), respectivamente (Tabela S14). Reduções significativas na hospitalização por IC foram observadas em dois estudos (2,2 por cento): o estudo RENAAL de losartana (P=0.005) [61] e o estudo CREDENCE de canagliflflozina (P \ 0,001) [27]. Por outro lado, a bardoxolona metil aumentou significativamente a hospitalização por IC no estudo BEACON (P \0,001) [73].EM e AVCVinte e quatro ensaios (27.0 por cento) relataram infarto agudo do miocárdio, não fatal ou fatal, e 25 ensaios (28,1 por cento) relataram acidente vascular cerebral não fatal ou fatal (Tabelas S15 e S16). Uma redução significativa no IM foi observada em pacientes que receberam o bloqueador dos canais de cálcio amlodipina no ensaio IDNT (P=0.021 vs placebo) [64]. Uma redução significativa no acidente vascular cerebral não fatal foi observada no estudo SONAR de atrasentan (P=0.0021) [47], e reduções significativas no acidente vascular cerebral isquêmico (P=0.0073) ou qualquer acidente vascular cerebral (P=0.01) foram observados no estudo SHARP de uma combinação de agentes hipolipemiantes sinvastatina e ezetimiba em pacientes com ou sem DM2 [93]. Por outro lado, um aumento significativo no acidente vascular cerebral fatal ou não fatal foi observado no estudo TREAT de pacientes com DRC estágios 3-4 e DM2 recebendo darbepoetina alfa (P \ 0,001) [75].
Resultados de mortalidadeMortalidade por todas as causasSessenta e três ensaios (70,8 por cento) relataram mortalidade por todas as causas (ACM) (Tabela S17), com uma redução significativa observada no ensaio DAPA-CKD de dapagliflflozina (P=0.004) [25].Mortalidade Cardiovascular e RenalCardiovascular erenalmortalidade foram relatadas em 18 (20,2 por cento ) e nove ensaios (10,1 por cento ), respectivamente, sem resultados significativos observados (Tabela S18).Outros resultados renaisInclinações eGFRInclinações de eGFR foram relatadas em 15 ensaios (16,9 por cento), com declínios de eGFR significativamente reduzidos em três ensaios (3,4 por cento): o ensaio RENAAL de losartan (P=0.01) [61], um ensaio sem nome de benazepril ( P=0.006) [113], e o ensaio REIN-1 de ramipril (P=0.036) [118] (Tabela S19).AlbuminúriaAs alterações de UACR das medições de UACR de linha de base e finais no final do acompanhamento foram relatadas em 20 (22,5 por cento) e 17 (19,1 por cento) ensaios, respectivamente (Tabela S20a, b). Reduções significativas de UACR em relação à linha de base foram observadas em oito ensaios (9,0 por cento): os ensaios GUARD, ASCEND, AWARD{{10}} e EMPA-REGRENAL do inibidor da dipeptidil peptidase 4 gemigliptina (P \0.001) [39], avosentan 25 ou 50 mg (P \0.001) [57], peptídeo semelhante ao glucagon-1 agonista do receptor dulaglutida 1,5 mg (P=0,0024 ) [37], e o inibidor de SGLT2 empagliflflozina 25 mg (P=0,0257–0,0031) [42], respectivamente, em pacientes com DM2; ensaios sem nome de bloqueador dos canais de cálcio benidipina (P \0,0001 vs amlodipina) [84] e inibidor da xantina oxidase topiroxostat (P=0,0092) [79] em pacientes com ou sem DM2; o estudo ACCOMPLISH de uma combinação de benazepril e amlodipina (P=0.0001 vs benazepril combinado com hidroclorotiazida) em pacientes com ou sem DM2 [85]; e o estudo EVALUATE do antagonista seletivo da aldosterona eplenerona em pacientes sem DM2 (P=0.0222) [107].
Quando as medições finais da UACR no final do acompanhamento foram usadas, foram observadas diminuições significativas na UACR da linha de base em quatro ensaios (4,5 por cento): um ensaio sem nome do agente hipolipemiante rosuvastatina em pacientes com DM2 (P \0 .01 vs tratamento padrão) [70], o estudo AMADEO de inibidores do SRAA telmisartana e losartana em pacientes com DM2 (ambos P \0.0001) [58], o Estudo RENAAL de losartan (P \ 0,001) [61], e um estudo sem nome de benidipina (P \ 0,01 vs amlodipina) em pacientes com ou sem DM2 [84].Qualidade de vida relacionada com saúdeCinco ensaios (5,6 por cento) [75, 97, 99, 100] relataram QVRS durante o tratamento. Em um ensaio (1,1 por cento),Doenca renale o escore de função física da Qualidade de Vida melhorou significativamente desde o início (P \ 0 0,0001) em pacientes com DRC e acidose metabólica tratados com veverímero, o primeiro aglutinante de ácido clorídrico da classe [104].
Descontinuação do teste antecipadoDez ensaios (11,8 por cento ) foram interrompidos precocemente devido ao baixo recrutamento ou baixas taxas de eventos (n=2) [47, 100], preocupações de segurança (n=5) [53, 57, 73, 74, 115], resultados negativos relatados em um estudo irmão (n=1) [72], outros motivos (n=1) [61], ou por motivos não fornecidos (n=1) [ 113]. Seguindo o conselho de comitês independentes de monitoramento de dados, os estudos CREDENCE [27] e DAPA-CKD [25] foram interrompidos precocemente após atender aos critérios de eficácia pré-especificados para interrupção precoce e após demonstrar eficácia esmagadora, respectivamente.Avaliação de Risco de ViésPara sete das oito perguntas, 65-100 por cento dos ensaios tinham um risco de viés "menor" ou "incerto", enquanto 35 por cento dos ensaios não eram duplo-cegos e, portanto, apresentavam um risco de viés "maior". Potenciais conflitos de interesse foram identificados em 57 por cento dos ensaios (Fig. S6a, b). Segurança Os principais resultados de segurança são fornecidos na Tabela S21. A maior incidência geral de eventos adversos relacionados ao tratamento (EAs) foi relatada em um estudo de inibição da fosfodiesterase tipo 5 para pacientes com nefropatia diabética (braço ativo, 54,7%; braço placebo, 56,3%) [49]. Neste estudo, os EAs relacionados ao tratamento mais comuns ocorreram no braço placebo e incluíram dor de cabeça (7,8%), diarreia (3,6%), dispepsia (3,6%) e edema periférico (1,6%) [49]. A maior incidência geral de EAs graves foi relatada no estudo TREAT de darbepoetina alfa (braço ativo, 61,6%; braço placebo, 60,4%), que foi interrompido precocemente devido a questões de segurança [75]. O EA grave mais comum, relatado no braço placebo, foi hipertensão (24,5%) [75].
DISCUSSÃO
Os 89 ensaios clínicos identificados por esta revisão sistemática da literatura incluíram uma ampla gama de pacientes com qualquer estágio de DRC (eGFR 13,9–102,8 mL/min/1,73 m2) e albuminúria (UACR 29,9–2911,0 mg/g) , com (75,5 por cento ) ou sem (20,6 por cento ) DM2. Muitos estudos avaliaram o impacto do tratamento em um ou mais desfechos compostos, e 16 estudos relataram reduções significativas nos riscos de compostos compreendendofalência renal(n=12) ou mortalidade cardiovascular semfalência renal(n=4) ao avaliar inibidores de RAAS, inibidores de SGLT2, fifinerenona ou outras classes de medicamentos. No entanto, esses compostos foram diversos e avaliados em uma ampla gama de pacientes, dificultando comparações.
Resultados independentes clinicamente objetivos, comofalência renale ACM, foram definidos de forma mais consistente. De 32 estudos relatando incidências defalência renal, sete observaram reduções significativas de risco após o tratamento. Estes incluíram um pequeno estudo de losartana (n=751) em pacientes com DM2 [61] e quatro estudos menores de losartana, benazepril e ramipril (n=84–436) em pacientes sem DM2 [112, 113, 115, 118], todos publicados antes de 2008. Consequentemente, a inibição do SRAA tornou-se o padrão de tratamento para pacientes com DRC [4]. No entanto, houve falta de sucesso no desenvolvimento de novos agentes para aumentar os inibidores do SRAA, retardar a progressão e melhorar os resultados, com ensaios de outras classes de medicamentos mal atingindo seus desfechos primários até recentemente. Dois grandes ensaios (n=2152 e 2202) publicados a partir de 2019 demonstraram reduções significativas no risco defalência renalentre pacientes com UACR C 200 mg/g tratados com inibidores de SGLT2 [25, 27]. Enquanto o estudo CREDENCE da canagliflflozina apenas inscreveu pacientes com DM2, o estudo DAPA-CKD da dapagliflflozina mostrou querimOs efeitos protetores da inibição de SGLT2 podem ser estendidos a pacientes com ou sem DM2 [25]. Uma redução significativa na ACM observada no mesmo estudo com dapagliflflozina é o único exemplo de um prolongamento acentuado da sobrevida relatado até o momento em pacientes com DRC [25], e evidências de uma revisão sistemática recente confirmam que são necessários ensaios clínicos bem desenhados para otimizar os tratamentos existentes para atender a essa necessidade não atendida [125].
Falência renale outros desfechos clínicos se desenvolvem tardiamente na DRC, exigindo ensaios com durações relativamente longas para inscrever grandes populações de pacientes [10]. Os desfechos substitutos podem ser usados para monitorar a progressão da doença e avaliar os tratamentos em estágios iniciais da DRC [10, 126-129]. No entanto, esta revisão identificou uma gama diversificada de desfechos substitutos, incluindo alterações específicas da eGFR da linha de base (33,7%), valores finais da eGFR no final do acompanhamento (28,1%), inclinações da eGFR (16,9%) e porcentagem de declínio da eGFR da linha de base (12,4 por cento). Ensaios clínicos futuros avaliando novos tratamentos para pacientes nos estágios iniciais da DRC podem, portanto, se beneficiar da padronização de desfechos substitutos.
CISTANCHE VAI MELHORAR A DIÁLISE RENAL/RENAL
Embora tenha sido demonstrado em outros lugares que a QVRS diminui com a progressão da DRC [5, 6], esta revisão destaca a escassez de dados mostrando que as melhorias com o tratamento são acompanhadas por melhorias na QVRS. Apenas cinco ensaios (5,6 por cento) foram identificados que avaliaram a QVRS durante o tratamento, com melhorias significativas limitadas a um ensaio de um aglutinante de ácido clorídrico para pacientes com acidose metabólica [104]. Dificuldades em capturar mudanças na QVRS, incluindo o número de instrumentos usados e diferenças em suas sensibilidades, foram destacadas recentemente [6].
Esta revisão tem várias limitações, incluindo a exclusão de publicações em língua não inglesa e de ensaios envolvendo pacientes sem albuminúria. A fase não foi relatada em 51,7% dos estudos, e é possível que alguns estudos de fase 2 tenham sido incluídos de acordo com os critérios de elegibilidade. A''maior'' risco de viés foi identificado para 35 por cento dos ensaios que não eram duplo-cegos. Finalmente, os critérios de elegibilidade foram amplos e esta revisão incluiu pacientes com qualquer estágio de DRC, com ou sem DM2, e tratados com qualquer classe de medicamentos desde 1990. também identificado. Medidas substitutas e clinicamente objetivas do declíniofunção renale eficácia do tratamento também evoluíram ao longo do tempo, e 57 resultados compostos diferentes foram identificados. Dada a amplitude e diversidade dos dados adquiridos, a realização de uma metanálise foi considerada inviável.
CONCLUSÃO
Até recentemente, apenas os inibidores do SRAA mostraram que podiam retardar a progressão da DRC e reduzir o risco defalência renal; no entanto, essa evidência foi gerada em apenas um pequeno estudo de pacientes com DM2 e quatro estudos menores de pacientes sem DM2. Dados contemporâneos dos estudos CREDENCE, DAPA-CKD e FIDELIO-DKD sugerem que a adição de um inibidor de SGLT2 apropriado ou fifinerenona em cima da inibição de RAAS padrão pode melhorar significativamente uma variedade de ambosrime desfechos cardiovasculares em pacientes com ou sem DM2. Além disso, dados do DAPA-CKD sugerem que a dapagliflflozina adicionada ao tratamento padrão de inibição do SRAA pode diminuir significativamente a mortalidade por todas as causas em pacientes com ou sem DM2. Dada a carga de morbidade e mortalidade da DRC, o impacto da progressão da DRC na QVRS e nos custos de saúde, e a crescente prevalência de fatores de risco como hipertensão e diabetes em populações envelhecidas, essas novas classes de medicamentos têm potencialmente um papel importante no futuro tratamento e manejo da DRC.
