Estudo transétnico de randomização mendeliana revela relações causais entre fatores cardiometabólicos e doença renal crônica Ⅰ

Abstrato

Antecedentes: Este estudo teve como objetivo testar sistematicamente se fatores de risco previamente relatados paradoença renal crônica(DRC) estão causalmente relacionados à DRC em ancestrais europeus e do Leste Asiático usando a randomização mendeliana. Métodos: Um total de 45 fatores de risco com dados genéticos de ascendência europeia e 17 fatores de risco em participantes do Leste Asiático foram identificados como exposições do PubMed. Nós definimosDRCpor diagnóstico clínico ou pela taxa de filtração glomerular estimada de<60ml/min/1.73 m2. Em última análise, 51 672 casos de DRC e 958 102 controles de ascendência europeia do CKDGen, UK Biobank e HUNT, e 13 093 casos de DRC e 238 118 controles de ascendência do Leste Asiático do Biobank Japan , China Kadoorie Biobank e Japan-Kidney-Biobank/ToMMo foram incluídos. Resultados: Oito fatores de risco apresentaram evidências confiáveis ​​deefeitos causais na DRCnos europeus, incluindo a massa corporal geneticamente previstaíndice (IMC), hipertensão,pressão arterial sistólica, lipoproteína de alta densidade colesterol, apolipoproteína AI, lipoproteína(a), diabetes tipo 2 (DT2) e nefrolitíase. Nos asiáticos orientais, o IMC, o DM2 e a nefrolitíase mostraram evidências de causalidade na DRC. Em duas análises de replicação independentes, observamos que o aumento do risco de hipertensão apresentou evidências confiáveis ​​de um efeito causal no aumento do risco de DRC em europeus, mas, em contraste, mostrou um efeito nulo em asiáticos orientais. Embora a responsabilidade para T2D tenha mostradoefeitos consistentes na DRC, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25kg/m2.

Conclusões: Oito fatores de risco cardiometabólico mostraram efeitos causais na DRC em europeus e três deles mostraram causalidade em asiáticos orientais, fornecendo informações sobre o desenho de futuras intervenções para reduzir a carga da DRC.

Palavras-chave:doença renal crônica, fatores de risco cardiometabólico, Randomização mendeliana, causalidade, estudo transétnico

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Mensagens-chave

• Este estudo genético em grande escala encontrou evidências robustas que apoiam os papéis causais de oito factores de risco cardiometabólicos na doença renal crónica (DRC) entre os europeus e três destes factores de risco foram causais entre os asiáticos orientais. • A comparação transétnica sugeriu que a hipertensão demonstrou um forte papel causal na DRC nos europeus, mas nenhum papel substancial nos asiáticos orientais.

• As evidências genéticas sugerem que o diabetes tipo 2 pode ter mecanismos independentes da glicose para influenciar a DRC.

• Este estudo destacou a importância do controle da multimorbidade das doenças cardiovasculares e da DRC como estratégia de intervenção para reduzir a carga de ambas as doenças.

Introdução

Doença renal crônica(DRC) afeta 10–15% da população mundial. Tem um efeito importante na saúde global, tanto como causa direta de morbilidade e mortalidade como como uma complicação importante para doenças cardiometabólicas.1–3 De 1990 a 2017, a mortalidade global padronizada por idade para muitas doenças não transmissíveis importantes diminuiu . Por exemplo, a mortalidade por doenças cardiovasculares foi reduzida em 30,4%. No entanto, o declínio da mortalidade por DRC foi de apenas 2,8%.4 A maioria dos ensaios intervencionais centraram-se no tratamento da doença e não na prevenção primária. Na literatura, a glicemia de jejum alterada, a hipertensão arterial e o índice de massa corporal (IMC) elevado estão entre os principais fatores de risco para DRC. No entanto, mesmo com as intervenções existentes para estes factores de risco, o peso daDRCnão diminuiu como esperado.4 Além disso, a sensibilização para a DRC é limitada entre o público em geral e as autoridades de saúde. Assim, é urgentemente necessária uma avaliação sistemática dos determinantes causais da DRC para promover uma mudança do tratamento da DRCDRCpacientes para a prevenção da doença em grupos de alto risco.

Ensaios clínicos randomizados (ECR) bem desenhados são geralmente a melhor abordagem para estimar uma relação causal entre um fator de risco e uma doença. Embora vários estudos tenham identificado factores de risco para a progressão da DRC, faltam evidências fiáveis ​​que apoiem o seu papel causal na incidência da DRC. A randomização mendeliana (MR) é um método epidemiológico que pode ser usado para obter evidências sobre os efeitos causais da modificação dos alvos de intervenção.5 A MR explora a alocação aleatória de variantes genéticas na concepção e é, portanto, menos suscetível a confusão e causalidade reversa do que a randomização tradicional. Estudos observacionais. A crescente disponibilidade de recursos de associação genética oferece uma oportunidade oportuna para testar os efeitos causais de vários fatores de risco na DRC.6,7

In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >1 milhão de participantes do consórcio CKDGen,8 UK Biobank,9 Trøndelag Health (HUNT) Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 e consórcio Japan-Kidney Biobank/ToMMo.

Métodos

Os dados, métodos analíticos e materiais de estudo serão disponibilizados a outros pesquisadores para fins de reprodução dos resultados. Para mais detalhes, os dados de associação genética dos fatores de risco selecionados estão disponíveis em Tabelas Suplementares (disponíveis como dados suplementares no IJE online). As estatísticas resumidas do GWAS para DRC e TFGe que foram geradas usando dados do UK Biobank e CKDGen estão disponíveis no banco de dados MRC-IEU OpenGWAS (//gwas.mrcieu.ac.uk/) e no site do CKDGen (//ckdgen. imbi.uni-freiburg.de/), respectivamente. Os resultados do GWAS do HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank e Japan-Kidney Biobank/ToMMo podem ser acessados ​​mediante solicitação aos titulares dos dados. O roteiro analítico da análise de MR realizada neste estudo está disponível no repositório GitHub do pacote R 'TwoSampleMR' (https://github.com/MRCIEU/TwoSampleMR/).

Figura 1 Desenho do estudo de randomização mendeliana transétnica de doença renal crônica

Design de estudo

Nosso estudo consistiu em quatro componentes (Figura 1). Primeiro, identificamos 45 fatores de risco para DRC explorando o PubMed. Em segundo lugar, estimamos os efeitos causais desses fatores de risco na DRC e TFGe no CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 e consórcio Japan-Kidney-Biobank/ToMMo separadamente. Terceiro, avaliamos os resultados com base na força e consistência das evidências nos métodos de RM e nos estudos individuais. Finalmente, realizamos extensas análises de acompanhamento para confirmar os achados de pressão arterial, fenótipos glicêmicos e lipídicos no sangue na DRC. Finalmente, a RM não linear foi realizada para estimar o IMC ideal e os níveis de glicemia de jejum para reduzir o risco de DRC no UK Biobank e no HUNT Study.

Seleção de fatores de risco Os fatores de risco para DRC foram identificados a partir de uma revisão da literatura utilizando o MELODI-Presto13,14 para pesquisa no banco de dados PubMed (Nota Suplementar S1, disponível como Dados Suplementares no IJE online). Identificamos 45 fatores de risco para DRC, incluindo fenótipos de pressão arterial, fenótipos glicêmicos, fenótipos lipídicos, obesidade, tabagismo, ingestão de álcool, distúrbios do sono, nefrolitíase, ácido úrico sérico, doença arterial coronariana, densidade mineral óssea, homocisteína, proteína C reativa , fenótipos de micronutrientes (metais séricos e vitaminas), desidratação e fenótipos da tireoide. Ao pesquisar os maiores GWASs disponíveis (garantindo a sobreposição mínima da amostra com as amostras de resultados), extraímos variantes genéticas associadas a todos os 45 fatores de risco de estudos de ancestralidade europeus e extraímos 17 dos 45 fatores de risco de estudos de ancestralidade do Leste Asiático (Tabela Suplementar S1 e Suplementar Nota S1, disponível como dados suplementares no IJE online). Para selecionar as variantes genéticas independentes, o polimorfismo de nucleotídeo único (SNPs) significativo em todo o genoma foi agrupado por desequilíbrio de ligação (LD) (r 2<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).

Associação de variantes genéticas com DRC e TFGe

No UK Biobank,9 HUNT Study10, e China Kadoorie Biobank,12 a DRC foi definida de acordo com a 10ª Revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID). Os casos de DRC foram definidos como participantes com código CID 10 N18. Os participantes com qualquer tipo de doença renal (N00 a N29) foram excluídos dos controles para reduzir a possibilidade de inclusão de casos de DRC no grupo controle. No consórcio Japan-Kidney-Biobank/ToMMo, a DRC foi definida como TFGe de<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.

Análise estatística

MR é um método de variável instrumental que utiliza variantes genéticas como instrumentos para testar as relações causais entre uma exposição (por exemplo, IMC) e um resultado (por exemplo, DRC) e requer três suposições básicas para serem satisfeitas (Figura Suplementar S1 e Nota Suplementar S3, disponíveis como Dados complementares no IJE online). Para exposições binárias [por exemplo, diabetes tipo 2 (DT2)], convertemos as razões de probabilidade (ORs) [multiplicando log (ORs) por log (2) (igual a 0 0,693) e depois exponenciando] para representam o OR do desfecho por duplicação das chances de suscetibilidade à exposição.16,17

As estimativas de MR para cada fator de risco foram determinadas usando análise de variância inversa ponderada (MR-IVW), que utiliza a abordagem de meta-análise de efeitos aleatórios para combinar as estimativas da razão de Wald18 do efeito causal obtido de cada um dos SNPs testados. Um conjunto de análises de sensibilidade, incluindo MR-Egger,19 mediana ponderada de MR,20 estimador de modo MR21 e um teste de heterogeneidade,22 foram realizados para testar as suposições subjacentes de MR. Também examinamos a possibilidade de causalidade reversa usando MR23 bidirecional e aplicamos análises multivariadas de RM dos fenótipos correlacionados (Nota Suplementar S4, disponível como dados suplementares no IJE online). Um limiar conservador corrigido por Bonferroni (= 1,11 10–3, já que 45 fatores de risco foram avaliados) foi usado para contabilizar múltiplos testes. A Nota Suplementar S5 (disponível como dados suplementares no IJE online) demonstra a estimativa de força do instrumento20 e cálculos de potência.24,25 As análises de MR e de sensibilidade foram realizadas usando o pacote TwoSampleMR.26

Seguir

Análises de RM Para validar os diferentes padrões causais de pressão arterial entre ancestrais, conduzimos um conjunto de análises de acompanhamento: (i) para estimar a influência potencial do tamanho do instrumento e o poder resultante das análises de RM, conduzimos novos GWASs do Leste Asiático de hipertensão (N casos ¼ 40 318, N controles¼ 60 323),pressão arterial sistólica(SBP),pressão sanguínea diastólica(PAD) epressão de pulso(PP) em 100 641 participantes do China Kadoorie Biobank. Ao extrair instrumentos genéticos dos GWASs bem potentes, aumentamos ainda mais a força do instrumento (estatística F) da hipertensão de 275,19 para 330,85 (Tabela Suplementar S3, disponível como dados suplementares no IJE online). Usando esses dados como instrumentos, realizamos uma RM de validação entre os fenótipos de pressão arterial e DRC nos três estudos do Leste Asiático; (ii) para os instrumentos europeus de SBP e DBP, verificamos se suas associações genéticas foram replicadas nos GWASs do Leste Asiático.27 Em seguida, usamos os SNPs replicados de SBP e DBP (Tabela Suplementar S5, disponível como dados suplementares no IJE online) para conduzir uma segunda MR de validação (indicada como variante europeia + análise de efeito do Leste Asiático); (iii) comparamos a direção do efeito e a heterogeneidade dos efeitos genéticos da hipertensão em europeus e asiáticos orientais usando o teste Z pareado e realizamos análise de RM de sensibilidade para remover instrumentos com heterogeneidade.

Para entender melhor os mecanismos causais que ligam DM2 à DRC, foram realizadas quatro análises adicionais de RM: (i) validamos os efeitos de oito fenótipos glicêmicos na DRC usando filtragem Steiger28 e RM radial;29 (ii) consideramos a influência da responsabilidade genética para diabetes tipo 1 (DT1)30 (Tabela Suplementar S2, disponível como dados suplementares no IJE online) sobre DRC; (iii) os participantes com medições de TFGe foram estratificados em populações diabéticas (N ¼ 11 529) e não diabéticas (N ¼ 118 460)31 e realizamos análises de RM de DM2 e cinco fenótipos glicêmicos na TFGe nestes duas subpopulações; (iv) a retinopatia diabética foi incluída como resultado de controle positivo para validar a abordagem analítica. Os instrumentos para DM2 e fenótipos glicêmicos foram usados ​​como exposições, enquanto os dados de DRC do CKDGen, UK Biobank e HUNT, bem como os dados de retinopatia diabética do lançamento do UK Biobank SAIGE32 foram usados ​​como resultados (Tabela Suplementar S4, disponível como dados suplementares em IJE on-line).

Para validar os resultados de RM de lipídios na DRC, foram realizadas as seguintes análises: (i) para validar os resultados de RM do colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em asiáticos orientais, conduzimos a mesma variante europeia þ análise de efeito do Leste Asiático aumentar o poder dos resultados de RM (dados de HDL-C de Spracklen et al.33) (Tabela Suplementar S5, disponível como dados suplementares no IJE online); (ii) testamos o efeito independente do HDL-C e da apolipoproteína AI na DRC usando um modelo multivariável de RM (Nota Suplementar S4, disponível como dados suplementares no IJE online); (iii) estimamos o efeito dos níveis circulantes de proteína de transferência de éster de colesterol na DRC (Tabela Suplementar S2, disponível como dados suplementares no IJE online); (iv) dado que os níveis de lipoproteína (a) para um tamanho fixo de isoforma de apolipoproteína (a) podem variar, estimamos o efeito do tamanho da isoforma de apolipoproteína (a) na DRC [repetições de lipoproteína (a) KIV2 e isoforma de proteína de apolipoproteína (a) dados de tamanho de Saleheen et al.35] (Tabela Suplementar S2, disponível como dados suplementares no IJE online).

Finalmente para IMC e glicemia de jejum uma abordagem polinomial fracionada36–38 foi aplicada para estimar a forma não linear da associação entre esses fatores de risco eDRCusando dados do UK Biobank e HUNT (Nota Suplementar S6, disponível como dados suplementares no IJE online).

Avaliação de evidências de RM

Estudos anteriores sugeriram que os limites do valor P não deveriam ser os únicos critérios para definir a 'significância'.39,40,41 Portanto, avaliamos a evidência de RM usando três critérios: (i) força da evidência de RM: se a estimativa de MR-IVW de cada fator de risco ultrapassou o limite do valor P corrigido por Bonferroni (P < 1,1 10–3) em pelo menos um estudo e passou o limiar de replicação (P < 0,05) em pelo menos um outro estudo; (ii) ajuste das suposições de MR: se as estimativas de MR para cada fator de risco mostraram a mesma direção de efeito nas análises de sensibilidade de MR e mostraram a influência limitada da pleiotropia horizontal usando o termo de interceptação MR-Egger e o teste de heterogeneidade; (iii) se a direção do efeito da RM de cada fator de risco na DRC foi consistente em vários estudos. A Figura 1 demonstra como a evidência de RM foi avaliada separadamente nos europeus e na Ásia Oriental: 'Evidência fiável' refere-se a factores de risco que preencheram todos os três critérios, enquanto 'Evidência fraca' refere-se a factores de risco que não preenchem todos os critérios (por exemplo, RM estimativas com fortes evidências de RM, mas com direcionalidade inconsistente).

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