Função renal melhorada com tolvaptano para um paciente idoso com doença renal policística autossômica dominante: um relato de caso

Abstrato

ANTECEDENTES

Doença renal policística(PKD) é uma doença genética caracterizada pelacrescimento de numerosos cistosdentro dos rins. O progresso da doença de alguns pacientes geralmente ocorre na fase inicial. Assim, gerir e controlar o progresso da doença é importante pararetardar a função renaldeclínio especialmente para pacientes com outros distúrbios.

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RESUMO DO CASO

Homem de um 80-ano de idade, autossômico dominantedoença renal policística(ADPKD) paciente comdoença renal crônicae outras perturbações clínicas foi tratada com tolvaptano e edoxabano. O glomerular estimadotaxa de filtração, creatinina,eácido úrico were monitored during the treatment. In addition, the whole exome sequencing was performed to screen ADPKD genetic variants. The kidney function decline was prevented after using tolvaptan and edoxaban treatment and in the meantime, a venous thromboembolism was removed and leg and pedal edema were alleviated. One mutation c.10102G>Foi identificado um /p.D3368N no gene PKD1.

CONCLUSÃO

A administração de tolvaptano combinada com edoxabana poderetardar o declínio da função renaleeliminar o edemacausada por tromboembolismo.

Dica principal: A doença renal policística autossômica dominante é uma doença genética edoença renal hereditária. Aparece com formação e crescimento de cistos, aumento dos rins e, eventualmente, leva adoença renal em estágio final. Alguns pacientes com doença renal policística grave e doença renal em estágio terminal foram tratados com nefrectomia e terapia de diálise precoce, no entanto, a qualidade de vida desses pacientes com doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) diminui devido ao tratamento acima. Neste relato de caso, o tolvaptano combinado com a administração de edoxabana melhorou a função renal de um paciente idoso com DRPAD, evitando a diminuição da qualidade de vida causada pela nefrectomia ou pela terapia de diálise.

INTRODUÇÃO

Autossômico dominante(DE ANÚNCIOS)doença renal policística(PKD) é uma doença genética edoença renal hereditária. Esta doença aparece com formação e crescimento de cistos, aumento dos rins e eventualmente leva à doença renal em estágio terminal. A maioria dos casos é causada pela heterozigosidade da variante patogênica PKD1 ou PKD2[1]. Além disso, também foi relatado que a heterozigosidade de variantes em GANAB e DNAJB11 causa doença renal policística autossômica dominante em 0,3% e 0,1% das famílias, respectivamente[2,3]. No entanto, os mecanismos moleculares subjacentes à disfunção renal resultante de mutações nos genes da ADPKD ainda não são claros e precisam de ser mais investigados.

Alguns pacientes com DRP grave e doença renal em estágio terminal foram tratados com nefrectomia e terapia de diálise precoce. No entanto, a nefrectomia apresenta um alto risco devido à hipotensão refratária devido à perda pós-operatória de secreção de renina [4]. A qualidade de vida dos pacientes com DRPAD diminui devido ao tempo de contenção e ao acesso à cirurgia para terapia de diálise. A cirurgia e o tratamento dialítico também agregam despesas médicas para os pacientes e seus familiares [5]. Portanto, o atraso no início da diálise emdoença renal crônica(DRC) é considerada significativa. É fundamental escolher e determinar a estratégia de administração apropriada para pacientes com doença renal agressiva e progressiva para prevenir o declínio da função renal e a ocorrência de complicações.

Tolvaptano (TLV) é um antagonista oral seletivo do receptor de arginina vasopressina tipo V2 que demonstrou capacidade de retardar a progressão rápida da PKD e foi aprovado para tratar ADPKD na União Europeia, Japão, Coreia do Sul, Canadá e Estados Unidos [6] . A eficácia do TLV foi relatada para pacientes com DRC em outros estudos[7,8]. Recentemente, a administração de TLV também demonstrou que diminuiu a piora da função renal[9,10]. Além disso, a terapia com TLV foi mais eficaz na manutenção da função renal do que o tratamento com doses crescentes de diuréticos de alça porque o TLV tem um forte efeito diurético. Pode reduzir o edema e não destrói o equilíbrio eletrolítico do sangue [11,12]. Neste relato de caso, um paciente idoso do sexo masculino com DRPAD que havia sido diagnosticado com DRC e outras complicações, incluindo tromboembolismo venoso, foi tratado com TLV. Considerando que o paciente apresentava edema nas pernas e trombose venosa das extremidades inferiores, a edoxabana também foi administrada a esse paciente, uma vez que a edoxabana poderia reduzir o tromboembolismo nos pacientes com DRC como anticoagulante oral [13]. Os resultados terapêuticos de acompanhamento deste paciente demonstraram que a administração combinada de TLV e edoxabana poderiamelhorar a função renalpara este paciente idoso e reduzir o edema acompanhado de alívio do tromboembolismo venoso.

APRESENTAÇÃO DO CASO

Principais queixas: Um 80-ano de idade, sexo masculinoADPKDpaciente com edema nas pernas e edema nos pés apresentado no Hospital da Amizade China-Japão em novembro de 2020.

História da doença atual O paciente apresentava abdômen distendido acompanhado de edema nas pernas e edema nos pés. Ele tinha DRC.

História de doença pregressa Este paciente tinha 14 anos de infarto cerebral, 30 anos de PKD e 20 anos de hipertensão. Além disso, esse paciente apresentava outras alterações clínicas como anemia renal, hiperlipidemia, arteriosclerose obliterante, infarto lacunar e diabetes tipo 2.

História pessoal e familiar Este paciente tinha ADPKD. Um membro da família, a filha do paciente, foi incluído neste estudo de relato de caso para todo o sequenciamento do exoma, a fim de rastrear as variantes genéticas da ADPKD.

Exame físico O peso corporal do paciente era de 62,5 kg e a altura de 170 cm. A pressão arterial era 140/80 mmHg. O abdome distendido foi observado e também foram encontrados edema nas pernas e nos pés.

Exames laboratoriais estimadosTaxa de filtração glomerular(TFGe) foi calculada de acordo com a equação de creatinina (CR) do CKD-EPI [14]. Hemoglobina (HGB), albumina e proteína total foram examinadas. A função hepática e renal foram avaliadas medindo a alanina aminotransferase (ALT),aspartato transaminase(AST), RC e ácido úrico (AU). Moléculas associadas à coagulação, como fibrinogênio, dímero D e produtos de degradação da fibrina, também foram medidas. Todos os exames laboratoriais clínicos foram realizados e os dados foram registrados antes do início do tratamento e em todos os meses após o tratamento.

Exames de imagem Neste paciente foram realizadas tomografia computadorizada e ultrassonografia abdominal e medido o tamanho dos rins e múltiplos cistos (Figura 1). A trombose venosa de membros inferiores também foi examinada por ultrassonografia (Figura 2). examinado por ultrassonografia (Figura 2).

Sequenciamento completo do exoma O sangue periférico deste paciente e de um membro da família foi coletado para análise de sequenciamento completo do exoma para triagem associada à ADPKDPolimorfismo de nucleotídeo único(SNP), inserção/exclusão (InDel) e variação do número de cópias. O DNA genômico foi extraído usando um kit de extração de DNA. A biblioteca de sequenciamento foi preparada utilizando reagentes da KAPA Biosystems Inc. (Wilmington, MA, Estados Unidos). A captura de hibridização foi completada usando o kit de captura de exoma completo IDT da Fulgent Company (Pequim, China). Todo o sequenciamento do exoma foi executado em um sequenciador Illumina Novaseq 6000 (San Diego, CA, Estados Unidos). Os dados FastQ foram processados ​​e as leituras de sequenciamento foram alinhadas ao genoma humano hg19/GRCh37 usando BWA (Burrow-Wheeler Aligner). Em seguida, as variantes SNP/InDel foram identificadas com ferramentas SAM. O candidato SNP/InDel foi posteriormente selecionado. As mutações genéticas (SNP/InDel) foram previstas como prejudiciais por SIFT, Polyphen-2_HVAR e MutationTaster, e também se referem ao banco de dados HGMD, OMIM, ClnVar, UCSC, Ensembl e RefGene. As variantes SNP/InDel foram classificadas em patogênicas e provavelmente patogênicas de acordo com os critérios e diretrizes do American College of Medical Genetics and Genomics (comumente conhecido como ACMG)

DIAGNÓSTICO FINAL

Disfunção renal crônicaacompanhada de trombose venosa das extremidades inferiores.

TRATAMENTO

O TLV foi usado como diurético para aumentar a capacidade dos rins de processar água. Entretanto, o edoxabano foi utilizado como anticoagulante oral para tratar a trombose venosa para aliviar os membros inferiores e o edema dos pés. Além do TLV e do edoxabano, o Roxadustat foi utilizado para tratar a anemia, e outros medicamentos também foram administrados para curar outras doenças.

As doses de TLV e edoxabana foram ajustadas de acordo com os sintomas clínicos e a estratégia de administração correspondente. No início do tratamento foram utilizados 7,5 mg de TLV e 15 mg de edoxabana diariamente. No segundo mês, a dose de edoxabana foi aumentada para 30 mg ao dia devido à formação de nova trombose venosa. Depois disso, 30 mg de edoxabana foi a dose diária de manutenção sem alteração. No início do terceiro mês, a dosagem de TLV foi ajustada para 15 mg por dia porque o nível de CR ainda estava elevado. Cinco meses depois, a função renal tendia a se estabilizar e tanto o edema quanto a trombose haviam desaparecido. A dosagem de TLV foi aumentada para restringir o crescimento de cistos. O TLV foi utilizado duas vezes ao dia, 15 mg pela manhã e 7,5 mg à noite. Após um ano, o TLV foi administrado duas vezes ao dia, 15 mg de cada vez.

Figura 1 Imagens representativas de tomografia computadorizada e ultrassonografia renal. A: Tomografia computadorizada do corpo; B: Imagem representativa de múltiplos cistos em rins bilaterais indicados por setas; C: Maior imagem do cisto no rim direito indicada por setas; D: Maior imagem do cisto no rim esquerdo indicada por setas.

Figura 2 Imagens representativas de trombose venosa em membros inferiores por ultrassonografia. A: Trombose venosa em membro inferior direito antes do tratamento mostrada pelas setas; B: Trombose venosa em membro inferior esquerdo antes do tratamento mostrada pelas setas; C: A trombose venosa desapareceu no membro inferior direito após tratamento; D: A trombose venosa desapareceu no membro inferior esquerdo após o tratamento.

RESULTADO E ACOMPANHAMENTO

Estado de saúde do paciente

Após o tratamento combinado de TLV e edoxabana, o estado de saúde do paciente melhorou. Proteína total, albumina e HGB estavam dentro dos limites normais e a anemia renal foi curada. O edema bilateral dos membros inferiores havia desaparecido. Até o momento, esse paciente foi acompanhado por 15 meses.

Resultado do sequenciamento do exoma completo

Sequencing data was about 10G and the average sequencing depth was 140X. Based on the whole exome sequencing data of this patient and one family member, one mutation was found for the gene PKD1 (NM_001009944.2) c.10102G>A /p.D3368N. De acordo com os Critérios e Diretrizes ACMG para análise de variantes, esta variante genética foi registrada no banco de dados HGMD, e a frequência desta variante no banco de dados GnomAD é 0.000250 (63/251880). MutationTaster previu que esta variante pode ser prejudicial, enquanto Polyphen-2_HVAR e SIFT previram que não é uma variante prejudicial e esta variante foi definida como uma variante de significado incerto (VUS). Todas as variantes definidas como VUS foram mostradas na Tabela 1.

Resultados de imagem

A tomografia computadorizada demonstrou um tórax relativamente pequeno e um abdômen distendido com rins muito aumentados, mostrados na Figura 1A. Múltiplos cistos foram observados nos rins bilaterais, imagens representativas mostradas na Figura 1B. A ultrassonografia abdominal também mostrou rim ecogênico aumentado com múltiplos cistos; o tamanho do rim direito é 19,2 cm × 13,8 cm 12,0 cm e o tamanho do rim esquerdo é 21,8 cm × 12,8 cm × 12,7 cm. O maior cisto no rim direito mede 6,8 cm × 5,2 cm; o maior cisto no rim esquerdo tem 10,1 cm x 2,7 cm, conforme Figura 1C e D. Foi observada trombose venosa de membros inferiores, mostrada na Figura 2A e B; edema de perna e edema de pedal foram atribuídos à obstrução do retorno venoso. A trombose desapareceu após alguns meses de tratamento, conforme mostram as Figuras 2C e D.

Efeito terapêutico

Após o paciente ter recebido TLV e edoxabana por 3 meses, a trombose venosa nas extremidades inferiores foi removida conforme mostrado nas Figuras 2C e D. A TFGe foi elevada de 14,43 mL/min/1,73 m2 para 31,25 mL/min/1,73 m2, que é mostrado na Figura 3A. A CR e a AU foram obviamente reduzidas, mostradas nas Figuras 3B e C. Além disso, a HGB aumentou em comparação com o início do tratamento, o que significou que a anemia renal foi aliviada e os dados foram mostrados na Figura 3D.

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