O potencial terapêutico da suplementação de carnosina/anserina contra o declínio cognitivo: uma revisão sistemática com meta-análise

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Abstrato:A carnosina é um dipeptídeo endógeno natural que foi proposto como agente antienvelhecimento há mais de 20 anos. A carnosina pode ser encontrada em baixas concentrações milimolares no nível cerebral e diferentes estudos pré-clínicos demonstraram sua atividade antioxidante, anti-inflamatória e antiagregante com efeitos neuroprotetores em modelos animais de doença de Alzheimer (DA). Um déficit seletivo de carnosina também tem sido associado ao declínio cognitivo na DA. Diferentes estudos clínicos foram conduzidos para avaliar o impacto da suplementação de carnosina contra o declínio cognitivo em idosos e indivíduos com DA. Realizamos uma revisão sistemática com metanálise, de acordo com as diretrizes PRISMA aliadas à abordagem PICOS, para investigar o potencial terapêutico da carnosina contra declínio cognitivo e sintomas depressivos em idosos. Encontramos cinco estudos que correspondem aos critérios de seleção. A carnosina/anserina foi administrada por 12 semanas na dose de 1 g/dia e melhorou a função cognitiva global, enquanto nenhum efeito foi detectado nos sintomas depressivos. Esses dados sugerem evidências preliminares da eficácia clínica da carnosina contra o declínio cognitivo tanto em idosos quanto em pacientes com comprometimento cognitivo leve (CCL), embora sejam necessários estudos clínicos maiores e de longo prazo em pacientes com CCL (com ou sem depressão) para confirmar a terapêutica potencial da carnosina.

Palavras-chave:carnosina; função cognitiva; sintomas depressivos; declínio cognitivo relacionado à idade; Doença de Alzheimer; neuroinflamação; estresse oxidativo

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1. Introdução

A carnosina é um dipeptídeo endógeno natural descoberto por Gulewitsch e Amiradzibi durante a análise de um extrato de carne há mais de 100 anos [1]. A síntese desta molécula a partir de seus aminoácidos constituintes, -alanina e L-histidina, através de uma reação catalisada por enzimas requerendo Mg plus e trifosfato de adenosina (ATP) foi descrita pela primeira vez na década de 1950 [2,3]. A carnosina foi encontrada nos tecidos e órgãos de vertebrados [4], bem como nos tecidos de algumas espécies de invertebrados [5,6].puritanos vitamina cCom relação aos mamíferos, esta molécula amplamente distribuída está presente em diferentes órgãos, como baço e rim [7], e pode ser encontrada em baixas concentrações milimolares (mM) no nível cerebral [8], enquanto atinge altas concentrações de mM (até 20 mM) em músculos cardíacos e esqueléticos [9]. Em um estudo de Fonteh et al., um déficit seletivo de carnosina foi relacionado ao declínio cognitivo em pacientes com provável doença de Alzheimer (pAD)[10]. Neste estudo, onde foram analisadas as alterações de aminoácidos livres e dipeptídeos nos fluidos corporais de indivíduos com pAD, os níveis de carnosina foram significativamente mais baixos em pAD (328,4± 91,31 nmol/dl) do que no plasma de indivíduos saudáveis ​​(654,23± 100,61 nmol/ dl); este déficit de carnosina correlacionou-se com a redução da função cognitiva global medida pelo Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) e subescala cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog).

A diminuição dos níveis de carnosina na DA também é favorecida pelo aumento relacionado à idade na atividade sérica circulante (CNDP1 ou CN1) em regiões específicas do cérebro [11]. De fato, as concentrações de carnosina nos tecidos humanos e fluidos biológicos são reguladas pela atividade de duas dipeptidases: CNDP1 [12] e a carnosinase citosólica (CNDP2 ou CN2) [13], ambas membros da família das metaloproteases M20 [14]. ]. Como foi demonstrado pela primeira vez por Perry e colegas, pacientes com deficiência de carnosinase, uma condição também conhecida como carnosinemia, apresentam um excesso de carnosina na urina (carnosinúria) e desenvolvem um distúrbio neurológico progressivo caracterizado por graves defeitos mentais e intelectuais. deficiência [15-17].

Diferentes mecanismos foram identificados que podem explicar a atividade protetora hipotética da carnosina contra o declínio cognitivo [18]. Na verdade, pode atuar como neurotransmissor [19], potenciador do sistema imunológico [20], modulador do metabolismo do óxido nítrico [21,22], quelante de metais pesados ​​[23,24], potenciador do metabolismo energético celular [25,26], anti-glicação, e agente antienvelhecimento [27,28]. A carnosina também demonstrou modular o sistema glutamatérgico, regulando positivamente o transportador de glutamato 1 e reduzindo as concentrações de glutamato no sistema nervoso central (SNC) [29].

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Está se tornando cada vez mais evidente que a neuroinflamação [30-32] e o estresse oxidativo [33,34], juntamente com o acúmulo anormal de proteínas no nível cerebral [35,36] contribuem significativamente para o declínio cognitivo associado a diferentes patologias da SNC. De acordo com esse cenário, as conhecidas atividades antioxidante, anti-inflamatória e antiagregante da carnosina foram recentemente reconsideradas [37l, para melhor compreender o potencial terapêutico desse peptídeo no tratamento de distúrbios cognitivos. Em estudo pré-clínico de Herculano et al., o tratamento com carnosina (5 mg/dia por seis semanas) foi capaz de resgatar déficits cognitivos e reverter o estresse oxidativo e a ativação microglial induzida por uma dieta hiperlipídica no hipocampo de um camundongo transgênico modelo de AD[38]. O resgate do déficit cognitivo pela carnosina também foi demonstrado em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina [39], bem como na demência vascular isquêmica subcortical 【40】 e camundongos transgênicos 3 × Tg-AD, mostrando ambos beta-amiloide （Aß）- e patologia dependente de tau [41]. Estudos pré-clínicos em camundongos demonstraram que esse dipeptídeo é essencialmente não tóxico[42]; além disso, é bem tolerado em humanos[43,44] sem interações medicamentosas conhecidas e efeitos colaterais perigosos.

Passando de camundongos para humanos, diferentes ensaios clínicos foram realizados para explorar os efeitos terapêuticos da carnosina em distúrbios cognitivos. Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, 12-de aumento de dose por semana, envolvendo 25 indivíduos com doença da Guerra do Golfo, a carnosina (1.500 mg/dia) deu efeitos cognitivos benéficos[45]. Em um estudo realizado por Masuoka et al., foram demonstrados os potenciais efeitos protetores da suplementação de anserina/carnosina (3:1) contra o declínio cognitivo em pacientes com APOE4 (mais) com comprometimento cognitivo leve (CCL), possivelmente prevenindo uma transição de CCL para AD [46]. Melhorias no funcionamento cognitivo também foram observadas em dois estudos diferentes, usando um nutracêutico à base de pílula (NT-020) contendo carnosina em adultos mais velhos [47] ou uma formulação (fórmula F) incluindo carnosina administrada juntamente com donepezil a moderadamente prováveis ​​indivíduos com DA [48].

A carnosina foi proposta como agente antienvelhecimento há mais de 20 anos [28]. Durante os anos seguintes, vários estudos humanos foram realizados para testar seus possíveis efeitos positivos nos idosos. Foi demonstrado que a suplementação dietética de carnosina (250-350 mg/dia) em combinação com seu análogo metilado anserina(-alanil-1-N-metil-L-histidina)(650-750mg/ diariamente) por cerca de 13 semanas é capaz de melhorar a função cognitiva [49,50] e a atividade física [50], preservar a memória episódica verbal e a perfusão cerebral [49,51] e modular as alterações de conectividade de rede associadas à função cognitiva [49 ] em idosos.

Apesar de numerosos estudos pré-clínicos e clínicos que foram realizados, os efeitos da suplementação de carnosina na prevenção e/ou neutralização do declínio cognitivo em humanos ainda não foram completamente compreendidos. Revisões recentes fornecem uma visão abrangente do papel da carnosina em distúrbios neurológicos, neurodegenerativos e psiquiátricos [52], embora nenhuma meta-análise específica tenha sido realizada para analisar a eficácia clínica da carnosina em diferentes ensaios duplo-cegos randomizados controlados por placebo.

Com o presente estudo, pretendemos suprir essa lacuna específica no conhecimento do potencial terapêutico da carnosina contra o declínio cognitivo, realizando uma revisão sistemática com metanálise, de acordo com as diretrizes PRISMA aliadas à abordagem PICOS, para investigar os efeitos deste peptídeo com perfil farmacodinâmico multimodal na função cognitiva e sintomas depressivos em idosos.

2. Métodos

O desenho, a análise e o relatório deste estudo seguiram os Itens de Relatório Preferidos para Revisões Sistemáticas e Meta-análise (PRISMA) (Tabela Suplementar S1)[53]. Além disso, os critérios de elegibilidade para a pesquisa e meta-análises foram especificados usando a abordagem PICOS: Determinação da população (P), intervenção (I), comparação (C), resultados (O) e desenho do estudo (S) (Tabela 1 ).

2.1. Seleção do Estudo

Uma pesquisa sistemática no PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(acessado em 4 de março de 2021)), EMBASE(http://www.embase.com/(acessado em 4 de março de 2021) ) e Web of Science(www.webofknowledge.com (acessado em 4 de março de 2021)) os bancos de dados de estudos publicados até abril de 2020 foram realizados usando a seguinte estratégia de busca:(carnosina ORl-carnosina OR n-acetil-carnosina OR n- acetil-1-carnosina OU histidina OU beta-alanil-1-histidina OU b-alanil-1-histidina OU L-histidina OU l-alfa-alanil-1-histidina OU beta-alanina OU -alanina OU beta alanil 3 metilhistidina OU 3-ácido amino propiônico OU anserina) AND (cognitivo OU cognição OU mental OU humor OU memória OU aprendizado OU atenção OU depressão OU depressão OU esquizofrenia OU Alzheimer OU Alzheimer OU autismo OU sono) E (ensaio clínico randomizado OU ensaio clínico controlado OU randomizado ORplacebo OU ensaio clínico OU ensaio OU randomizado OU intervenção OU inscrito). A busca foi restrita aos estudos realizados em humanos. Os estudos eram elegíveis se satisfizessem os seguintes critérios de inclusão: (i) fossem estudos de intervenção com o grupo controle; (ii) fossem realizados em adultos; (ii) avaliassem o efeito da suplementação de carnosina na função cognitiva e/ou depressão; (iv) avaliou os efeitos a longo prazo da carnosina em vez dos efeitos agudos. Estudos que avaliaram o efeito da carnosina no desempenho cognitivo foram excluídos. Finalmente, os estudos que forneceram dados estatísticos suficientes foram considerados para a meta-análise.sistanchAs listas de referência de estudos elegíveis foram escaneadas para qualquer estudo adicional não identificado anteriormente. Se mais de um estudo relatou resultados sobre os mesmos indivíduos, apenas o estudo que incluiu o maior tamanho de amostra, o acompanhamento mais longo ou os dados estatísticos mais abrangentes foi incluído na meta-análise. A busca sistemática e a seleção dos estudos foram realizadas por dois autores independentes (.G. e GC).

2.2. Extração de Dados

Os dados foram extraídos usando um formulário de extração padronizado. As seguintes informações foram coletadas: (i) nome do primeiro autor e ano de publicação; (ii) desenho do estudo e país; (i) tamanho da amostra e duração da intervenção; (iv) sexo e idade média dos participantes; (v) tipo de intervenção e suas principais características; (vi) pontuações de resultados, incluindo médias e desvios padrão ou erros padrão ou intervalos de confiança de 95 por cento (Cis) para cada pontuação na linha de base e após o acompanhamento para cada grupo (intervenção e controle) ou valor p para o significância desta mudança (do teste t pareado ou teste de Wilcoxon).

2.3. Avaliação da Qualidade do Estudo e Risco de Viés

A qualidade de cada estudo elegível foi avaliada de acordo com o NIH Quality Assessment of Controlled Intervention Studies (Tabela Suplementar S2). Essa ferramenta permite que o avaliador atribua uma pontuação de qualidade de três níveis ("bom", "regular" ou "ruim"), com base na consideração de 14 itens. A ferramenta para estudos de intervenção controlados avalia o seguinte: randomização adequada, alocação de tratamento e cegamento, similaridade de grupos na linha de base, taxas de abandono, adesão ao tratamento, evitar outras intervenções, avaliação de medidas de resultado, tamanho da amostra e cálculo de poder , resultados pré-especificados e análise de intenção de tratar. O risco de viés entre os estudos incluídos foi avaliado usando a ferramenta de risco de viés Cochrane para estudos randomizados (RoB-2)[54].

2.4. Análise estatística

Todos os estudos identificados durante a busca sistemática tiveram o desenho pré-teste-pós-teste de grupo independente (ou seja, o resultado foi medido antes e depois da intervenção, e diferentes grupos receberam a intervenção experimental ou serviram como grupo de controle)[55] . Usamos a diferença média padronizada (SMD) devido à necessidade de harmonizar diferentes escores que medem o mesmo resultado com diferentes ferramentas. Usamos a chamada métrica de pontuação bruta para focar nas diferenças de grupo (ou seja, o tamanho do efeito para SMD em cada grupo de intervenção foi definido como a mudança pré-teste pós-teste dividida pelo desvio padrão pré-teste, devido à semelhança sendo mais consistente entre os estudos como não sendo influenciado pelas manipulações experimentais)[56]. Transformar tamanhos de efeito em métricas de pontuação bruta exigiu uma estimativa da correlação da população entre pré e pós-teste, que foi [55]. Modelos de efeitos fixos foram usados ​​para realizar todas as meta-análises, independentemente da heterogeneidade devido a um pequeno número de ensaios. Para comparar ferramentas com diferenças na direção da escala, os valores médios de um conjunto de estudos foram multiplicados por -1. Finalmente, para testar se a variação entre os estudos no tamanho do efeito estava associada a diferenças na metodologia dos estudos ou nas características dos participantes, foram realizadas análises de meta-regressão levando em consideração idade, sexo, tamanho da amostra, duração do estudo e linha de base valor de pontuação. Um valor p bilateral de 0.05 foi definido como o nível de significância para comparações de SMD. Os dados foram analisados ​​usando o software R versão 3.6.1 (Development Core Team, Viena, Áustria).

3. Resultados

3.1. Processos de Identificação e Seleção de Estudo

A busca sistemática resultou em 516 estudos, dos quais 403 e 77 foram excluídos com base na avaliação do título e resumo, respectivamente. Trinta e seis artigos foram avaliados com base na versão em texto completo, e 31 estudos não atenderam aos critérios de inclusão pré-especificados. Em particular, os estudos foram excluídos porque (i) relataram os efeitos agudos da suplementação de carnosina, (ii) relataram resultados em crianças, (iii) relataram outros resultados, como qualidade de vida ou desempenho cognitivo, (iv) não não exploraram os desfechos de interesse, e (v) foram conduzidos em pacientes parcialmente iguais (assim, apenas o último relatório foi incluído). Finalmente, cinco estudos [4648,50,57,58] foram incluídos na revisão sistemática,

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Um estudo foi realizado nos EUA [48], três na Ásia [46,57,58] e um na Europa [50]. As medidas de resultados exploradas nos estudos incluíram Mini-Exame do Estado Mental (MMSE)[46,48,50,57], Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS)[46,57lClinical Dementia Rating (CDR)[46,50], Depressão Geriátrica Escala (GDS)[46,50], Inventário de Depressão de Beck (BDI)[57], Memória Lógica da Escala de Memória Wechsler (WMS-LM)[46,49], Escala de Perfil de Humor (POMS)[58], Componente de Saúde Mental Resumo (MCS)[57] e Teste Curto de Estado Mental (STMS)[50]. O tamanho da amostra e a duração do estudo variaram de 48 a 72 indivíduos e de seis a 13 semanas, respectivamente.

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3.2. Avaliação da qualidade do estudo

Com base no NIH Quality Assessment of Controlled Intervention Studies, quatro dos estudos alcançaram uma pontuação de qualidade "boa", enquanto um obteve uma qualidade "regular". A principal limitação foi que os estudos não usaram análise de intenção de tratar e, em vários casos, o tamanho da amostra não foi suficientemente grande para detectar uma diferença no desfecho principal entre grupos com pelo menos 80% de poder.

3.3. Risco de viés

De acordo com o Cochrane RoB-2, a maioria dos estudos teve um baixo risco de viés de seleção e atrito (Figura 2, Figura complementar S1).

No entanto, um estudo demonstrou um alto risco de viés de desempenho devido à falta de cegamento [58], e um estudo alto viés de relato, pois alguns dos dados não foram relatados no manuscrito [48].

3.4. Suplementação de Carnosina e Função Cognitiva e de Memória

Quatro estudos individuais exploraram se a suplementação de carnosina afetou a função cognitiva [46,48,50,57]. O estudo de Cornelli[48] envolveu 52 pacientes (idade média de cerca de 75 anos) afetados com provável doença de Alzheimer moderada já em tratamento com donepezil (5 mg/dia por pelo menos dois meses); os autores relataram que o MEEM permaneceu estável no grupo tratado com terapia padrão e placebo, enquanto melhoras significativas foram encontradas no grupo intervenção com donepezil mais fórmula contendo 100 g de carnosina (entre outros antioxidantes). No estudo de Szczesniak et al. [50], 56 indivíduos saudáveis ​​(com 65 anos ou mais) receberam extrato de carne de frango contendo 40 por cento de componentes de anserina e carnosina ou um placebo por 13 semanas de suplementação; os valores médios dos escores do Short Test of Mental Status (STMS) mostraram um aumento significativo no grupo intervenção, especificamente nos subescores de construção/cópia, abstração e evocação. O estudo de Katakura et al.[57] envolveu 60 voluntários idosos saudáveis ​​que receberam 1 g de carnosina/anserina ou placebo por três meses; preservação da memória verbal, avaliada pelo WMS-LM, foi observada no grupo de intervenção (especialmente entre os participantes mais velhos), enquanto não foram observadas alterações significativas em outras medidas de função cognitiva. Uma correlação significativa também foi encontrada entre a preservação da memória verbal e a supressão da expressão do CC Motif Chemokine Ligand 24 (CCL24; uma quimiocina inflamatória) no grupo que estava na faixa dos 70 anos. O último ensaio publicado de Masouka et al. [46] em 54 indivíduos com MCI, randomizados para um grupo ativo recebendo uma dose de 1 g por dia de carnosina/anserina ou placebo por 12 semanas, mostraram melhora na Classificação Clínica de Demência global no grupo ativo, em comparação com placebo , mas sem resultados significativos nos demais testes psicométricos, incluindo o MEEM e o ADAS. Os autores não detectaram melhorias na memória episódica verbal, mas, curiosamente, quando separaram os indivíduos APOE4 positivos (APOE4( plus ) ou negativos (APOE4(-)), uma mudança clinicamente relevante foi observada nos indivíduos APOE4( plus ) tanto no MMSE e nos escores gloCDR.

Dos quatro estudos, três forneceram dados suficientes para serem elegíveis para comparação quantitativa de resultados cognitivos. A meta-análise incluiu dois estudos testando a função cognitiva por meio do MMSE [46,50] e um por meio da ferramenta ADAS [57]. Embora os resultados de estudos individuais não tenham mostrado diferenças significativas entre os grupos de intervenção e controle, os resultados da meta-análise (apresentados na Figura 3) revelaram que a suplementação com carnosina levou a um SMD de -0.25 (IC 95 por cento =-0.46,-0.04) a favor da intervenção em relação ao grupo controle, indicando melhora na função cognitiva.

Nenhum achado deve ser relatado sobre a análise de meta-regressão sobre o papel de potenciais moderadores nos resultados (Tabela Suplementar S3).

3.6. Suplementação de Carnosina e Humor

Apenas um estudo elegível explorou o efeito da suplementação de carnosina no humor (medido usando um questionário POMS). O estudo recrutou 72 trabalhadores de escritório saudáveis ​​em tempo integral e os randomizou em um dos grupos de tratamento, que recebeu uma bebida suplementar diária com 200 g de carnosina junto com o tratamento cognitivo-comportamental por computador (CCBT), ou um grupo placebo. Após um período de acompanhamento de seis semanas, o estudo demonstrou que os grupos carnosina e CCBT mostraram melhorias significativas na fadiga [58].

4. Discussão

A carnosina é um dipeptídeo de ocorrência natural e um suplemento alimentar de venda livre que demonstrou exercer atividade multimodal e neuroprotetora, incluindo a desintoxicação de radicais livres [59], a regulação negativa de marcadores pró-inflamatórios [60], como bem como a modulação de células imunes (por exemplo, macrófagos e micróglia [25,26,61,62]), incluindo a síntese e a liberação de neurotrofinas, como o fator de crescimento transformador beta-1 (TGF- 1 ) [62].

Curiosamente, a carnosina é capaz de neutralizar diferentes fatores, como neuroinflamação, estresse oxidativo e déficit de fatores neurotróficos que estão estritamente relacionados ao declínio cognitivo relacionado ao envelhecimento e ao risco de desenvolver demência [37] (Figura 6).

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Há evidências de que fatores dietéticos podem modular o estresse oxidativo, que por sua vez desempenha um papel no declínio cognitivo com o envelhecimento em adultos saudáveis. Uma revisão foi escrita por Gore-lick, incluindo estudos epidemiológicos observacionais e ensaios clínicos, que sugerem fortemente que a inflamação também contribui significativamente para o comprometimento cognitivo e a demência]64. Por último, em segundo plano, foi demonstrado que a disfunção do sistema imunológico e o comprometimento da sinalização de neurotrofinas, como fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e TGF- 1, podem promover declínio cognitivo [65] e neurogênese [66l , enquanto a ativação de células imunes (por exemplo, células linfoides inatas do grupo 2) alivia o declínio cognitivo associado ao envelhecimento [67].

A partir de fortes evidências pré-clínicas, o potencial terapêutico da carnosina para melhorar a cognição em idosos, bem como em pacientes que sofrem de distúrbios relacionados ao cérebro, foi recentemente considerado [52], mas a questão do impacto clínico da carnosina no declínio cognitivo ainda permanece aberto.

Realizamos a presente revisão sistemática com meta-análise, de acordo com as diretrizes PRISMA juntamente com a abordagem PICOS, para examinar a eficácia clínica da carnosina na função cognitiva e sintomas depressivos em idosos. Primeiro examinamos os efeitos da carnosina na função cognitiva. Ao considerar todos os estudos disponíveis avaliando o impacto da suplementação de carnosina na função cognitiva, descobrimos que apenas três ensaios forneceram dados suficientes para serem elegíveis para uma comparação quantitativa do declínio cognitivo (Figura 1).

Os estudos incluídos em nossa meta-análise envolveram pacientes parcialmente idosos com declínio cognitivo relacionado à idade e pacientes com CCL, uma população com alto risco de desenvolver DA[46,50,57l. Todos os estudos relataram, em vários graus, melhorias em certas medidas do estado cognitivo. Outros dois estudos [49,51] conduzidos em uma amostra do subgrupo de Masuoka et al., não incluídos em nossa meta-análise, mostraram resultados semelhantes ao estudo principal. Vale ressaltar que, ao restringir a análise a ferramentas psicométricas para avaliação da função cognitiva global (ou seja, MMSE e ADAS, especificamente), estudos individuais não relataram mudanças significativas, enquanto um efeito geral poderia ter sido observado ao agrupar os resultados. Esta observação pode ter explicações diferentes. Primeiro, pode ser possível que a carnosina possa afetar funções cognitivas específicas, talvez observáveis ​​no contexto clínico com ferramentas mais específicas, em vez de uma avaliação geral do estado cognitivo. No entanto, não fomos capazes de detectar efeitos clinicamente relevantes da carnosina na memória verbal, conforme avaliado pelo WMS-LM em 2 ensaios clínicos diferentes (Katakura et al. [57], Masuoka et al. [46]). Os déficits de memória verbal estão associados ao declínio cognitivo relacionado à idade e, mais importante, ao CCL [68]. Se considerarmos os efeitos aumentados detectados por Masuoka et al. nos indivíduos com APOE4(plus) MCI [69], são necessários estudos duplos-cegos, randomizados e controlados por placebo de longo prazo (ou seja, seis meses) em pacientes amnésicos com MCI para confirmar esta evidência preliminar da eficácia clínica da carnosina. Em segundo lugar, como estudos individuais relataram melhorias na função cognitiva de indivíduos nos grupos de intervenção em comparação com placebo, mas não mostraram resultados significativos, pode ser possível que tamanhos de amostra maiores sejam necessários para alcançar significância estatística em ensaios de intervenção individual.

Na maioria dos estudos selecionados na presente meta-análise, os pacientes idosos receberam uma fórmula contendo 500 mg de carnosina/anserina ou 1 g de carnosina/anserina. A anserina é um derivado natural da carnosina, geralmente adotada porque não é clivada pela carnosinase humana, que é abundante no soro humano e é conhecida por reduzir a biodisponibilidade da carnosina [70]. Anserina e carnosina têm funções fisiológicas relatadas equivalentes [7l, mas a alta evidência pré-clínica sobre os efeitos procognitivos da carnosina sugere que estudos clínicos adicionais com carnosina sozinha (1 g/die) vs. placebo são necessários para entender melhor o potencial terapêutico da carnosina contra o declínio cognitivo.

A carnosina pode prevenir e/ou neutralizar o declínio cognitivo observado em pacientes com CCL e DA por meio de sua atividade antiagregante [71,72]. Agregados de proteínas insolúveis foram encontrados em cérebros MCI e AD [73], e a carnosina pode exercer seus efeitos precognitivos impedindo a transição de monômeros A para oligômeros A [37]. Além disso, não se pode excluir que a carnosina possa exercer seu potencial terapêutico contra o declínio cognitivo, resgatando a sinalização de BDNF e TGF- 1 [62,74], duas neurotrofinas cujo comprometimento tem sido associado ao declínio cognitivo relacionado à idade e MCI [ 65,75,76]. Além das conhecidas atividades antioxidante, anti-inflamatória e antiagregante, também foi demonstrado que a carnosina é capaz de reduzir os níveis de produtos finais de glicação avançada (AGEs) e fator de necrose tumoral (TNF-) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) [77]. O DM2 é conhecido por ser um fator de risco para CCL e DA [78], e diferentes ligações neurobiológicas foram identificadas entre o DM2 e a DA, como resistência à insulina, inflamação de baixo grau, aumento do estresse oxidativo e acúmulo de AGEs [79,80] . Ao considerar as evidências preliminares da eficácia clínica da carnosina em pacientes com DM2 sobre resistência à insulina, AGEs e TNF- , futuros estudos clínicos devem ser realizados em pacientes com DM2 com CCL para melhor compreender o potencial terapêutico da carnosina contra o declínio cognitivo.

Na presente revisão sistemática e meta-análise, também examinamos os efeitos da carnosina nos sintomas depressivos, a partir de um grande corpo de evidências que mostra uma forte ligação entre depressão e déficits cognitivos tanto em pacientes idosos deprimidos quanto em pacientes com CCL [81]. No presente estudo, não encontramos nenhum efeito da suplementação de carnosina sobre os sintomas depressivos, avaliados por diferentes instrumentos psicométricos validados em idosos, como a Escala de Depressão Geriátrica (EDG). Esses resultados podem ser explicados pela alta heterogeneidade dos instrumentos psicométricos adotados nos estudos selecionados, bem como pela exclusão desses ensaios de pacientes com transtorno depressivo maior (TDM). A disfunção cognitiva representa uma dimensão biológica e clínica distinta no TDM que afeta fortemente o funcionamento psicossocial em pacientes com TDM [82]. Um estudo recente conduzido por Araminia et al. [83] encontraram a primeira evidência de eficácia clínica da L-carnosina (400 mg duas vezes ao dia) contra sintomas afetivos como terapia complementar em pacientes com DM, mas os autores não analisaram o impacto do peptídeo nos sintomas cognitivos. Mais estudos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo são necessários em pacientes idosos com DM ou pacientes com MCI deprimidos para avaliar a eficácia clínica da carnosina tanto nos sintomas cognitivos quanto afetivos no TDM.

5. Conclusões

Um déficit seletivo de carnosina tem sido associado ao declínio cognitivo na DA, também promovido pelo aumento relacionado à idade na atividade de CN1 no cérebro. Nessa linha, diversos estudos pré-clínicos têm demonstrado os efeitos neuroprotetores e procognitivos da carnosina em modelos experimentais de DA. Isso é; portanto, espera-se que a suplementação de carnosina possa melhorar a função cognitiva em idosos com declínio cognitivo relacionado à idade, bem como em pacientes com CCL com alto risco de desenvolver DA. Realizamos a presente revisão sistemática com meta-análise para investigar o potencial terapêutico da carnosina contra declínio cognitivo e sintomas depressivos em idosos. Descobrimos que a carnosina/anserina administrada por 12 semanas, na dose de 500 mg-l g/dia, melhorou a função cognitiva global e a memória verbal nos quatro estudos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo, enquanto nenhum efeito foi detectado em sintomas depressivos. Esses dados sugerem evidências preliminares da eficácia clínica da carnosina contra o declínio cognitivo, tanto em idosos quanto em pacientes com MCI, embora sejam necessários estudos clínicos maiores e de longo prazo em pacientes com MCI (com ou sem depressão) para confirmar o potencial terapêutico da carnosina.

Este artigo foi extraído de Biomedicines 2021, 9, 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines