As funções da subfamília NEDD4 das ligases de ubiquitina HECT E3 no neurodesenvolvimento e na neurodegeneração, parte 3
Apr 26, 2024
O estresse oxidativo e a ativação de vias apoptóticas estão envolvidos na fisiopatologia de muitas doenças neurodegenerativas.
A relação entre estresse oxidativo e memória tem atraído ampla atenção dos estudiosos. O estresse oxidativo é um fenômeno fisiológico inevitável nos organismos vivos. É causada pela produção excessiva de radicais livres, íons de oxigênio e outras substâncias oxidativas no corpo, o que leva a um desequilíbrio no estado redox dentro do corpo, causando assim danos oxidativos às macromoléculas biológicas, membranas celulares, etc. Pode prejudicar diversas funções fisiológicas, incluindo a memória. No entanto, as pesquisas mais recentes mostram que o estresse oxidativo adequado tem um bom efeito na promoção da memória.
Primeiro, o estresse oxidativo pode ativar o mecanismo de defesa antioxidante nas células cerebrais, promover o seu metabolismo e aumentar a viabilidade e adaptabilidade das células nervosas.
Em segundo lugar, o stress oxidativo moderado também pode promover a síntese de substâncias benéficas nas células cerebrais e melhorar a ligação e estabilidade das células nervosas. Por exemplo, a síntese contínua de substâncias benéficas, como enzimas antioxidantes e proteínas de choque térmico, melhorará a capacidade de autorreparação dos neurônios, melhorando assim as funções de aprendizagem e memória.
Finalmente, o estresse oxidativo também pode ativar alguns genes relacionados à sobrevivência e diferenciação celular, promover a regeneração e renovação celular e, portanto, ser de grande benefício na promoção da capacidade cognitiva e da memória.
Em suma, o stress oxidativo moderado pode ajudar a melhorar as capacidades cognitivas e de memória e deve ser levado a sério e utilizado de forma racional. Contudo, é preciso enfatizar que o estresse oxidativo excessivo não é bom para a saúde. Portanto, você deve consumir mais antioxidantes em sua alimentação diária, prestando atenção também na redução da ocorrência de doenças crônicas e na manutenção de um estilo de vida saudável. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento. Essas substâncias são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, a Cistanche deserticola também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrientes e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.
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O estresse oxidativo produz espécies reativas de radicaloxigênio (ROS), que desencadeiam a expressão de fatores pró-apoptóticos. A doença de Alzheimer (DA), DP e ELA têm sido associadas à sinalização deficiente de insulina/fator de crescimento de insulina (IGF)-1 [105].
A degradação do IGF-1 é mediada pelo sistema ubiquitina-proteassoma (UPS), e o NEDD4-1 desempenha um papel fundamental neste processo. O NEDD4-1 é regulado positivamente por uma variedade de neurotoxinas que provocam estresse oxidativo nos neurônios, levando à degradação do IGF-1 pelo UPS. Uma expressão elevada de NEDD4-1 foi encontrada em tecidos cerebrais de pacientes com DA, DP e DH, e também nos tecidos da medula espinhal de pacientes com ELA e camundongos SOD1 mutantes.
A regulação negativa/inativação de NEDD 4-1 resgatou neurônios da morte mediada pela zincotoxicidade (106). NEDD4-1 também tem sido associado a outras proteínas que são particularmente importantes na regulação da resposta ao estresse celular (HSF-1) e na apoptose (NDFIP1).
O fator de transcrição de choque térmico-1 (HSF-1) é um fator mestre de transcrição de estresse que ativa a codificação genética para acompanhantes e proteínas antiapoptóticas. Acredita-se que sua desregulação esteja implicada na neurodegeneração, especialmente na -sinucleinopatia. Condições de estresse subproteotóxico induzidas por -Sinucleína, NEDD4-1 é a ligase E3 em neurônios que ubiquitina o HSF-1 para posterior degradação pelo proteassoma.
A degradação aberrante de HSF-1 envolvendo NEDD4-1 pode ser um importante mecanismo molecular subjacente à -sinucleinopatia e à neurodegeneração extensa [107]. NEDD4-1 também interage comNDFIP1 (proteína de interação da família NEDD4), uma proteína transmembrana com papel protetor em um modelo celular de DP, ajudando a reduzir a apoptose e melhorando a taxa de sobrevivência celular. Essa ligação gera expressão aprimorada de NDFIP1 (108).
A perda de NEDD 4-1 foi associada à elevação de RTP801, uma proteína pró-apoptótica suficiente e necessária para induzir a morte neuronal em modelos celulares e animais de DP (109). SMURF1 e SMURF2 são outras ligases HECT E3 com ligações a vias apoptóticas.
SMURF1 foi descrito como uma proteína associada ao Hirano Body (HB) (110). A HB foi observada primeiramente em pacientes com ELA e DP, e depois na DA. O SMURF1 é regulado positivamente por citocinas pró-inflamatórias que desempenham um papel na apoptose na lesão do SNC (111).
Também foi demonstrado que inibe a apoptose mediada por p53- ao estabilizar o complexo MDM2-MDMX que ubiquitina o p53, levando à sua degradação [51]. O SMURF2 foi descrito como um regulador negativo da sinalização do TGF, um ator importante na regulação da apoptose.
O tratamento com o pesticida carbamato, carbofurano, leva à neurodegeneração pelo aumento da sinalização do TGF com uma regulação negativa significativa do SMURF2 (112). A sinalização do TGF está aumentada, especialmente em pacientes com DA, DP e ELA [113].
Outro fator importante na apoptose é a proteína p53. A apoptose mediada por p53-tem sido diretamente envolvida em processos que levam à neurodegeneração. Curiosamente, o HECT E3 NEDL1 aumenta a apoptose p 53- mediada (114).
O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais abundante no sistema nervoso central. Na DA, o declínio cognitivo é devido ao comprometimento sináptico causado pela clivagem da proteína precursora do amilóide no peptídeo patogênico amilóide-(A) (115). A diminui o subtipo de receptor ionotrópico de glutamato AMPA-R na membrana.
Os mecanismos moleculares precisos que levam a esta diminuição permanecem obscuros; entretanto, em neurônios cultivados com disfunção sináptica induzida por A, foi identificado um papel para a ubiquitinação mediada por NEDD4-1no AMPA-R.
Sabe-se que o NEDD 4-1 tem como alvo o AMPA-R e A promove seu recrutamento, aumentando assim a ubiquitinação e a degradação dos receptores sinápticos [116]. O HECT E3 NEDD 4-2 está implicado na ubiquitinação e degradação do BEST1 ( bestrofina -1), um canal de cloreto ativado por cálcio expresso na superfície de neurônios e astrócitos [117].
BEST1 está implicado na liberação de glutamato e GABA, associado à modulação da excitabilidade neuronal e da transmissão sináptica sob condições patológicas, como neuroinflamação e neurodegeneração.
Outra ligação foi amplamente descrita entre o glutamato e as doenças neurodegenerativas: a excitotoxicidade do glutamato. O excesso de glutamato nas sinapses é tóxico e tem sido associado à DA, ELA e DH. Transportadores disfuncionais de glutamato contribuem para essa excitotoxicidade (118).
O HECT E3 NEDD4-2pode mediar a ubiquitinação de transportadores de glutamato em modelos in vitro e in vivo de PD [119]. Em astrócitos tratados com MPP+ (1-metil-4-fenilpiridínio), os níveis de GLT-1 dos transportadores de glutamato ubiquitinado (Ub) são aumentados enquanto os níveis de GLT não-Ub-1 são reduzidos.
Isso é revertido pelo knockdown de NEDD mediado por siRNA4-2. Resultados semelhantes foram obtidos no modelo de camundongo MPTP de DP (1-metil-4-fenil-1,2,2,6-tetrahidropiridina).Knockdown of NEDD4-2 neste modelo de camundongo resultou em uma melhora nos distúrbios do movimento (120).
6. Conclusões e Perspectivas Futuras
A via da ubiquitina é um fator importante na regulação da homeostase proteica e na atividade de muitas proteínas. A desregulação desta via, composta por muitas enzimas e particularmente ligases E3, leva a defeitos no desenvolvimento e função neuronal, causando doenças do neurodesenvolvimento ou neurodegenerativas (Figura 3).
Neste trabalho, fornecemos a primeira revisão das funções e regulação de uma subfamília particular de ligases E3 altamente expressas no cérebro, a subfamília NEDD4 de ubiquitinligases E3 HECT. É o subgrupo mais bem caracterizado das 28 enzimas do tipo HECT (121).
Os nove membros desta subfamília NEDD4 foram altamente conservados durante a evolução em mamíferos, mas também em não mamíferos, como Caenorhabditis elegans ou Drosophila. Proteínas que compartilham as mesmas estruturas e domínios das proteínas NEDD4 foram encontradas nas leveduras Saccharomyces cerevisiae e Schizosaccharomyces pombe (17).
Sabe-se que as enzimas E3 da subfamília NEDD4 são altamente expressas no SNC.
Estudos recentes indicam que eles têm papéis diversos e importantes no desenvolvimento e na função dos neurônios. Eles também participam dos processos celulares envolvidos na regulação da sobrevivência celular e da morte celular programada (Figura 3).
Estudos genéticos demonstraram que alguns dos genes que codificam estas enzimas sofrem mutações, em particular doenças do neurodesenvolvimento e neurodegenerativas. É muito provável que estudos genéticos adicionais, utilizando sequenciação de próxima geração em grandes coortes de pacientes, mostrem o envolvimento desta família E3 noutras patologias do SNC. Sabe-se que as doenças neurodegenerativas são doenças relacionadas com a idade.
A idade pode levar a modificações na concentração e atividade de enzimas da via da ubiquitina. A atividade de alterações pode ser causada por modificações pós-traducionais (PTM), como a desamidação.
Na verdade, acredita-se que a desamidação seja um relógio molecular para a renovação de proteínas e pode levar à desnaturação ou agregação de proteínas (122). O efeito da desamidação das ubiquitinaligases da família NEDD4 deve ser, assim como a fosforilação, seriamente estudado.
A modificação da sua concentração ou atividade pode afetar os processos celulares e resultar em neurodegeneração. Os mecanismos regulatórios do NEDD4 são bastante diversificados, como visto anteriormente. Isto abre oportunidades interessantes para desenvolver terapêuticas que permitam a modulação (bloqueio, diminuição ou aumento) de suas ações.
Poderíamos ter como alvo os domínios proteicos de regulação da atividade enzimática, como o domínio enzimático HECT, e o domínio de interação com ligantes. Algumas moléculas já foram desenvolvidas para atuar nas proteínas NEDD4, como o medicamento anticancerígeno Bortezomibe, que interage com diversas proteínas da subfamília NEDD4 [123].
A clomipramina, um medicamento usado para tratar a depressão, bloqueia especificamente a atividade catalítica HECT do NEDD4 ITCH [124]. A subfamília NEDD4 tornou-se de grande interesse para aqueles interessados em processos fisiológicos e fisiopatológicos no SNC.
Dada a diversidade e importância das funções desempenhadas pelas proteínas desta subfamília nos neurônios e a possibilidade de desenvolver terapêuticas direcionadas especificamente a elas, são necessárias mais pesquisas sobre essas ligases específicas.
Contribuições dos Autores: Conceituação, SH, PV e CRA; metodologia, SH, PV e CRA; validação, SH, PV e CRA; redação-elaboração do rascunho original, SH, PV, SM, CV-D., DL, FL,PC, HB e CRA; redação-revisão e edição, SH, PV, MJ, SM, CV-D., DL, FL, PC, HBand CRA; supervisão, PV e CRA; administração de projetos, PV e CRA; aquisição de financiamento, PV e CRA Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento: Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido: Não aplicável.
Declaração de disponibilidade de dados: Não aplicável.
Agradecimentos: Esta pesquisa foi apoiada pelo Inserm da Universidade de Tours e pela fundação ARSLA, França. SH reconhece o apoio financeiro da Região Centro Val deLoire (Fellowship).
Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.
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