O papel do Esm-1 na doença renal diabética: mais do que apenas um biomarcador

Doença renal diabética(DKD) ounefropatia diabética, é umdoença debilitantevisto em 40% dos pacientes que têm diabetes (1). É uma epidemia global e é a causa mais comum de DRC e DRC de início recente.DKDé uma doença complexa e multifacetada, com diversas sobreposições estruturais, fisiológicas, hemodinâmicas e emFLcomponentes inflamatórios, os quais resultam em um declínio progressivo da TFG, um estado imunocomprometido e um risco aumentado dedoença cardiovascular. No entanto, apesar da importância desteprocesso de doença, até recentemente, o padrão de tratamento para retardar sua progressão limitava-se essencialmente ao controle da hiperglicemia, em conjunto com o tratamento da hipertensão usando inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores dos receptores de angiotensina maximamente tolerados. Embora esta estratégia seja eficaz, a prevalência global da DKD permaneceu relativamente constante ao longo das últimas três décadas (apesar do progresso no tratamento das complicações diabéticas em geral), e as probabilidades de acabar com DRC permanecem inaceitavelmente elevadas (2,3). Consequentemente, tem havido muito esforço na identificação dos mecanismos subjacentes que contribuem para a progressão da DKD, com o objectivo de desenvolver novas estratégias terapêuticas. Esses estudos levaram à adição de novos medicamentos, como os inibidores do cotransportador de sódio-glicose -2 e os antagonistas seletivos dos receptores mineralocorticóides não esteróides, ao nosso arsenal terapêutico. Outros agentes (e.g., bloqueadores de endotelina, agonistas de Nrf2, etc.) também foram investigados, mas com graus variados de sucesso. É claro, no entanto, que as nossas actuais abordagens terapêuticas não são universal ou completamente eficazes, nem isentas de efeitos adversos. Conseqüentemente, a busca pela descoberta de novos mecanismos e alvos terapêuticos continua. Nesta edição deRim360, Zhenge outros. (4) examinar se as espécies endoteliaisFifiA molécula c I (Esm-1), ou Endocan, é um desses alvos potenciais (Figura 1).

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Esm-1 é um proteoglicano solúvel de 50 kD secretado pelas células endoteliais vasculares de vários órgãos e está presente em níveis baixos no soro de indivíduos saudáveis. Os seus níveis são mais elevados nos rins, predominantemente nos glomérulos, levantando a possibilidade de que possa desempenhar um papel particularmente importante na modulação glomerular e, consequentemente, na função e lesão renal (5). Embora Esm-1 seja geralmente expresso em níveis baixos em condições basais, ele é regulado positivamente por numerosas citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1b e TNF-a, e por sua vez impulsiona o extravasamento de leucócitos através de interações com ICAM{ {6}} e VCAM-1 (6). Portanto, não é surpreendente que seus níveis estejam elevados em condições caracterizadas por inflamação, incluindo distúrbios renais e cardiovasculares, como hipertensão, DRC, doença policística.doença renal, etransplante de rimrejeição. Na verdade, Yilmaz et al. relataram que níveis mais elevados de Esm sérico-1 são encontrados em estágios avançados de DRC por todas as causas e estão associados a um risco aumentado de morte cardiovascular em pacientes com DRC. As concentrações de Esm-1 correlacionaram-se positivamente com o estágio da DRC e negativamente com a TFGe (7). Esta correlação também foi relatada em receptores detransplantes renaiscom vários graus de insuficiência do enxerto renal (8). Deve-se notar, entretanto, que embora esses estudos sugiram que o ESM-1 possa ser um marcador útil na DRC, eles oferecem poucos insights sobre sua contribuição para a patobiologia do processo da doença ou sobre os mecanismos pelos quais ele atua.

Embora a preponderância de estudos sugira um papel para o Esm-1, pelo menos como biomarcador da DRC, seu papel na DKD é muito menos claro. O Esm-1 está aumentado no plasma de pacientes com diabetes tipo 2, particularmente aqueles com glicemia mal controlada, é um fator de risco independente para disfunção endotelial e foi relatado que está correlacionado com albuminúria (9,10). Além disso, a adesão às diretrizes da American Diabetes Association reduziu os níveis de albuminúria e Esm-1 (10). Contudo, ao contrário de outrosdoenças renais e cardiovasculares, as associações entre Esm-1 e DKD têm sido mais contraditórias (9,11), talvez devido à multiplicidade de fatores inflamatórios e outros presentes no meio diabético.

Este estudo de Zheng et al. avança nossa compreensão do papel do Esm-1 no DKD; fornece fortes evidências do seu papel fisiopatológico, introduz insights mecanicistas sobre suas ações e promove nossa compreensão do seu papel como biomarcador na DKD humana (4). O estudo é a extensão lógica do anterior (5), onde descobriram que a indução do diabetes causou aumentos no ESM glomerular-1 (mRNA e proteína). Uma observação importante foi que aumentou menos em camundongos DBA/2, que são mais suscetíveis ao desenvolvimento de DKD, do que em uma linhagem de camundongos mais resistentes à DKD (camundongos C57BL/6), levantando assim a possibilidade de que estivesse agindo como um modulador , em vez de apenas um marcador da atividade da doença (ou seja, seria esperada uma resposta melhorada nos animais suscetíveis à DKD se fosse apenas um marcador da atividade da doença). Este potencial para ser um modulador foi ainda apoiado por seus estudos nos quais demonstraram que o ESM-1 inibiu a transmigração de leucócitos e aumentou a infiltração de leucócitos em camundongos DBA/2 em comparação com camundongos resistentes a DKD. Essas descobertas levaram os autores a levantar a hipótese de que Esm-1 é um modulador da lesão renal na DKD, e que sua deficiência relativa nos camundongos DBA/2 contribuiu para sua maior suscetibilidade à DKD. Eles testaram essa hipótese determinando se o resgate dos níveis de Esm-1 em camundongos diabéticos DBA/2 (usando estratégias de superexpressão) melhorou o desenvolvimento de lesão renal. Eles então realizaram o experimento inverso no qual eliminaram o Esm-1 em camundongos resistentes à DKD e determinaram se isso os tornaria mais suscetíveis a lesões diabéticas

As principais descobertas deste estudo fornecem evidências irrefutáveis ​​de que o Esm-1 pode modular a lesão renal em camundongos diabéticos. A superexpressão protegeu os camundongos DBA / 2 contra o desenvolvimento de albuminúria e depleção do processo podocitário do pé, alterando essencialmente seu fenótipo de uma cepa de camundongo suscetível a DKD para uma cepa de camundongo resistente a DKD. Considerando que nocautear Esm-1 teve o efeito inverso; aumentou a suscetibilidade dos camundongos C57BL/6 ao DKD, basicamente transformando-os em uma cepa suscetível ao DKD. Estas alterações foram independentes de quaisquer alterações na glicemia ou no peso corporal e, portanto, pareciam estar mais diretamente ligadas aos mecanismos posteriores de lesão renal. Como a nefropatia diabética progressiva está associada ao acúmulo de leucócitos nos glomérulos (12), e o Esm-1 pode atenuar o extravasamento de leucócitos (13), os autores examinaram se a manipulação da expressão do ESM-1 alterava a contagem de leucócitos glomerulares. Os autores encontraram uma correlação inversa entre os níveis plasmáticos de Esm-1 e a infiltração de leucócitos glomerulares. Essas descobertas estão de acordo com um estudo anterior mostrando que níveis mais elevados de Esm-1 se correlacionaram com a diminuição dos leucócitos glomerulares CD451 (13). No entanto, a superexpressão de Esm -1 não diminuiu consistentemente os leucócitos glomerulares, nem os leucócitos glomerulares se correlacionaram com a albuminúria em seu modelo. Assim, o papel do Esm-1 na infiltração de leucócitos permanece obscuro. Em contraste, apesar do efeito inconsistente sobre os leucócitos, os estudos transcriptômicos sugerem que o Esm-1 está prevenindo a regulação positiva induzida pelo diabetes de várias vias dependentes de interferon, sugerindo assim que a modulação das vias inflamatórias ainda pode estar implicada no efeito protetor de Esm-1.

Num conjunto final de experiências, os autores tentam extrapolar as descobertas dos roedores para os humanos. Mas a sua análise transversal não conseguiu mostrar uma relação entre os níveis circulantes de Esm-1 e DKD. Isto parece estar em contraste com os estudos em roedores e estudos anteriores em humanos, que descobriram que o Esm-1 enriquecido glomerularmente é relativamente deficiente em pacientes com DKD em comparação com voluntários saudáveis ​​(5,14). Essa discrepância pode ter sido devida a fatores de confusão, diferentes contribuições de Esm-1 geradas por diversos órgãos para níveis sistêmicos de ESM-1 e à curta duração do acompanhamento. A inconsistência encontrada neste e em outros estudos levanta a preocupação de que a simples medição dos níveis sistêmicos de Esm-1 pode não ser suficiente para explicar os efeitos localizados de Esm-1 nomicroambiente glomerular, e limitaria sua utilidade como simples biomarcador. No entanto, alterações longitudinais na sua expressão no plasma ou na urina podem ajudar a avaliar o risco de progressão ou mesmo servir como marcador de progressão ou resposta à terapia (como sugerido anteriormente) (10). Na verdade, os autores fornecem evidências preliminares para isso na sua coorte prospectiva, que foi acompanhada de forma longitudinal. Eles descobriram que níveis mais baixos de Esm-1 em pacientes com normoalbuminúria previram progressão para micro ou macroalbuminúria. Essas possibilidades requerem um estudo mais aprofundado

Em conclusão, estes estudos sugerem que Esm-1 pode ser adicionado à lista de mecanismos adaptativos pelos quais orim reageem resposta a diversos estímulos prejudiciais. Parece agir de maneira análoga ao sistema heme oxigenase, no qual é induzido em resposta ao estresse ou lesão celular e então inicia cascatas de sinalização que são de natureza protetora. Consequentemente, se a sua expressão for aumentada, a lesão tecidual é diminuída, mas se a sua expressão for atenuada, então a lesão tecidual é exacerbada. Da mesma forma, uma expressão basal mais elevada pode conferir resistência extra ao desenvolvimento da doença, enquanto uma expressão basal mais baixa pode resultar num aumento da susceptibilidade à mesma. Este estudo demonstrou elegantemente este efeito e iniciou uma interrogação dos mecanismos envolvidos. Uma compreensão completa dos padrões de expressão, tanto em nível local quanto sistêmico, e dos mecanismos pelos quais o Esm-1 exerce seus efeitos na fisiopatologia do microambiente glomerular durante a DKD é necessária para o desenvolvimento de potenciais alvos terapêuticos. Este estudo é um passo importante nessa direção.

Divulgações L. Juncos relata ter acordos de consultoria com AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical e Vifor Pharmaceuticals; relatos de recebimento de honorários da Fresenius Critical Care; e relatórios com função consultiva ou de liderança nos Conselhos Editoriais da Frontiers in Pharmacology, JASN, eRim360. Todos os autores restantes não têm nada a divulgar.

Referências

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Doença renal diabética:Desafios, progressos e possibilidades.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Mudanças nas complicações relacionadas ao diabetesnos Estados Unidos, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799

3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: A nova biologia dos mecanismos da doença renal diabéticae implicações terapêuticas.Endocr Rev.41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010

4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Específico para células endoteliaismolécula-1 inibe a albuminúria em ratos diabéticos.Rim3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022

5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Tran glomerular murinoscriptoma liga células endoteliais específicasdeficiência -1 de molécula com suscetibilidade à nefropatia diabética.PLoS Um12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250

6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, MandrafFifinão G, Campo S,Campo GM: Endocan, um romance emFLFLmarcador amatório, é regulado positivamenteem condrócitos humanos estimulados com IL-1 beta.MolBioquímica Celular476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4 

7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Níveis de endocano plasmático associados aemFLFLinflamação, anormalidades vasculares, eventos cardiovasculares,e sobrevivência na doença renal crônica.Rim Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227

8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan correlacionado com oestágio da doença renal crônica e deterioração da função renalreceptores de transplantes.Processo de transplante46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057

9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Avaliação deNíveis de endocan e endoglin na doença renal crônicadevido ao diabetes mellitus.Arch Med Sci.15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488

10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: Um jogador-chave na área cardiovasculardoença.Cardiovasc Frontal Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699

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