Terapia com células-tronco mesenquimais em crianças com doença renal terminal: relato de dois casos Ⅱ

Discussão

As células-tronco mesenquimais demonstraram ser umcandidato ideal para terapias baseadas em células para opreservaçãoe regeneração de rins humanos, tão bem quanto o outrotecidos e órgãos danificados. Estas células foramisolado de vários tecidos diferentes, incluindomedula óssea, sangue periférico, tecido adiposo,placenta, líquido amniótico e sangue do cordão umbilical.Como células-tronco multipotentes, as primeiras MSCs isoladasda medula óssea foram capazes de se diferenciar emapenas tecido de origem mesodérmica. Surpreendentemente, os resultadosde centenas de estudos em animais e muitos humanosestudos relataram que as MSCs foram capazes de enxertar ediferenciar-se em células funcionais de tecidos que nãooriginam-se do mesoderma. A terapia MSC tem sidomostrou-se eficaz no infarto do miocárdio,doença e danos na córnea, bem como no pulmão, cérebro elesões da medula espinhal e na doença do enxerto versus hospedeiro.Células-tronco mesenquimais têm grande potencial na áreade cuidado regenerativo em animais, porque as células sãofacilmente isolados e desenvolvidos, têm imunossupressãocapacidade e nãoaumentar o risco de teratoma.6,7

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Relatórios pré-clínicos e ensaios clínicos de células-troncousado para otratamento de doença renalestão aumentandorapidamente. O principal mecanismo através do qual os MSCscontribuir para a regeneração dos tecidos parece ser oprodução local de fatores solúveis que atuam atravésvias endócrinas e parácrinas.6Geralmente éaceitou que a atividade reno-protetora das células-troncoem agudo edoença renal crônicamodelos é devidosecreção de citocinas e outras moléculas induzidas porcélulas-tronco inibindo inflamação e endógenoestimulação de processos de reparo, incluindo angiogênese.Um mecanismo de ação das células-tronco é atravésvesículas extracelulares (EV). Nas células hospedeiras dorim, o EV pode transferir informações genéticas quepromove processos regenerativos. Então o EV pode "armadilhar"o ligante no receptor de superfície da membrana EV. Parapor exemplo, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)é capturado por receptores VEGF na superfície EV quebloquear o VEGF do receptor da célula glomerular hospedeirae inibir os sinais patológicos do VEGF envolvidos noprocesso de dano renal.8

Na DRC, acumulando evidências experimentaisindica que o tratamento com MSC pode reduzirdisfunção por revascularização, bem comoreduzir inflamação, estresse oxidativo, apoptose,e fibrose. Fatores solúveis estão envolvidos em diferentesprocessos incluindo (1) sinalização do sistema imunológicocomo IL-6, IL-8, proteína quimioatraente de monócitos-1(MCP-1/CCL2) e TGF-b; (2) extracelularremodeladores de matriz, como inibidor tecidual demetaloproteinases-2 (TIMP-2), fibronectina, periostina,inibidores de colágeno e metaloproteinase; (3) crescimentofator e reguladores como o fator semelhante à insulina 1 (IGF-1), fator de crescimento de hepatócitos (HGF) e vascularfator de crescimento endotelial (VEGF). Este efeito ocorreindependentemente da origem dos MSCs (adMSC,ucMSC ou bmMSC) e modelo de lesão (isquemia-reperfusão, nefropatia por IgA e ureter unilateralobstrução).6

Um modelo animal de DRC mostrou que as MSCslocalizar-se nas células renais danificadas, agindo para limitarmigração e vazamento de podócitos, reparo glomerulardanos às células endoteliais e reduzir a formação delesões glomerulares fibróticas e escleróticas.6Além disso,foi observado que as MSCs humanas têm um efeito antiinflamatórioefeito, que é superior no cordão umbilicalcélulas-tronco mesenquimais (MSC) em comparação com outrascélulas estromais. Esses efeitos antiinflamatórios reduzeminfiltração de macrófagos e induzir polarização demacrófagos M1 pró-inflamatórios em antiinflamatóriosMacrófagos M2.9

A terapia baseada em células-tronco mesenquimais tem sidoamplamente estudado para o tratamento de doenças renaise demonstrou melhorar a função renal erecuperação de tecido renal danificado em estudos com animaise ensaios clínicos.8No entanto, a terapia baseada em MSC élimitado pela baixa resistência das células quando usado para tratardoença renal grave. Vários fatores, como anoikis,isquemia, inflamação e produção de reativosespécies de oxigênio (ROS) reduzem a eficácia dos sistemas baseados em MSCterapia.10Devido ao seu potencial terapêutico,MSCs da medula óssea ou de outros tecidos são consideradasser uma forma eficaz de tratar diversas doenças humanas.Embora várias descobertas tenham sugerido quea terapia é benéfica em um modelo pré-clínico de DRC,o desenho experimental do nosso estudo varia muitoem termos de modelo de DRC, tipo de célula e dose, via deadministração e parâmetros de resultados renais,dificultando a mensuração do real efeito terapêuticopotencial das MSC e método de aplicação aos pacientes.6

No nosso primeiro caso, os parâmetros de função renal dea produção de urina e o nível de uréia no sangue não responderamà terapia MSC. Em contraste, um estudo anterior mostrouuma resposta clínica satisfatória em 40 pacientes adultoscom LES ativo que recebeu duas doses de ucMSCs emdias 0 e 7.11Treze pacientes (32,5%) tiveramresposta clínica e onze pacientes (27,5%) tiveramresposta parcial.O Lúpus Eritematoso SistêmicoÍndice de atividade de doenças(SLEDAI) pontuação,ilhas britânicasGrupo de avaliação de lúpus(BILAG) e renalfunção apresentou melhora significativa, com picomelhora no sexto mês de terapia com MSC. Oefeito reduzido lentamente depois disso, indicando a necessidaderepetir a terapia com MSC após um determinado período de tempo.11 No nosso primeiro caso, o estágio avançado da doença quandoreceber terapia celular pode ter sido a razão pela qual nãofoi observada restauração renal.

Ocorreu melhoria cardiovascular, nomeadamentena HP como uma complicação de longo prazo da DRC, como mostradopela diminuição da oxigenoterapia e aumento da capacidade derealizar atividades diárias. Uma revisão sistemática de pré-clínicosestudos em animais, incluindo 29 artigos, relataram a eficáciada terapia com células-tronco para artéria pulmonarhipertensão.12Um relatório clínico incluindo 2 adultoscasos de HP recebendo terapia com células-tronco também mostrarammelhora clínica. Redução da oxigenoterapiae aumento do índice de atividade em um paciente foram observadosapós terapia com células-tronco, enquanto outro paciente tevemelhora da condição clínica ou de HP.13

Em nosso segundo caso, a melhora renal foiobservado na forma de aumento da produção de urina,bem como redução do nível de uréia no sangue e frequência de HDpor semana. No entanto, a função cardiovascular mostrounenhuma resposta. Não encontramos um estudo clínico de MSCterapia em pacientes com rins contraídos. No entanto, umestudo clínico em um paciente de 13-ano de idade com recorrênciaglomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) apóstransplante renal que responderam mal aoterapia convencional, foi submetido à terapia com MSC de ummedula espinhal alogênica. Antes do tratamento com células-tronco,o paciente necessitou de plasmaférese semanal para atingir umproporção alvo de proteína-creatinina na urina. Depois de três hastestratamentos de terapia celular sem efeitos colaterais, o pacienteapresentava função renal estável e proteinúria alvo eraalcançado sem plasmaférese. Além disso, algunsas citocinas inflamatórias diminuíram e permaneceram baixasdepois de um ano.14 

Os efeitos terapêuticos das MSC em pacientes com DRCem diálise regular não pode ser avaliada a partir da TFG.Definimos melhora renal pela uréia interdialíticataxa de geração antes e depois da terapia com MSC no mesmopaciente. Mecanismos detalhados de como o MSC melhoroudesempenho cardiovascular, reduzindo o oxigênioa demanda não é conhecida. Também não podemos explicar omecanismo dessas células no aumento do ganho de peso.Estudos anteriores ainda não forneceram dados conclusivosevidência de um papel significativo para citocinas ou solúveisproteínas no reparo de órgãos como mecanismo de MSC.8

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A partir desses casos observamos que a periferiaTerapia MSC na população pediátrica com DRCpode ter um efeito potencialmente benéfico no aumentofunção renal, reduzindo o nível de uréia no sangue efrequência HD semanal no Caso 2, e porreduzindocomplicações cardíacas da ESKDno Caso 1. Nossos casostambém demonstram a segurança e tolerabilidade de medicamentos baseados em MSCterapia na dose de 1 milhão de células/kg de peso corporal paracrianças com DRC. Depois de observar estes encorajadorescasos, temos enorme esperança no uso da terapia com MSCem crianças com DRC que têm terapia limitadaopções devido ao seu estado geral. Melhoriaem qualquer sistema orgânico nesta doença complicada éprecioso o suficiente para continuar com futuras terapiasdesenvolvimento, especialmente porque esta opção tem uma boa segurançaperfil. No entanto, um estudo clínico maior, especialmente nopopulação pediátrica, é necessária para confirmar a terapiaefeito do MSC emPacientes com DRC. Além disso, outrosfatores devem ser levados em consideração na clínicaaplicação da terapia com células-tronco, como o tratamento apropriadoseleção de tipos de células, o número de células necessárias e ovia de administração.

Referências

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