O progresso do diagnóstico e tratamento da glomeruloesclerose segmentar e focal, entenda em um artigo!

Visão geral do FSGS

A GESF é uma síndrome clínico-patológica, que consiste na lesão podocitária causada por etiologia única ou múltipla. Ao microscópio de luz, manifesta-se principalmente como esclerose focal (parte do glomérulo) segmentar (parte da alça capilar) envolvendo os glomérulos; sob o microscópio eletrônico, caracteriza-se por uma fusão de podócitos pélvicos e descamação de corpos celulares; nas manifestações clínicas, apresenta-se frequentemente Proteinúria maciça ou síndrome nefrótica pode ser acompanhada de hematúria microscópica e graus variados de insuficiência renal. Deve-se notar que as características epidemiológicas da GESF podem ocorrer em todas as faixas etárias.

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Os tipos patomorfológicos de GESF incluem tipo periportal, tipo apical, tipo celular e tipo colapsado. O prognóstico da GESF está relacionado ao tipo patológico, sendo o tipo apical o de melhor prognóstico e o colapsado o de pior prognóstico.

Diagnóstico de GESF: diretrizes e prática clínica

Em relação à proposta de classificação da GESF, o KDIGO 2021 unifica a confusa classificação da doença. As lesões de diferentes tipos de GESF foram observadas ao microscópio de luz: (1) GESF primária, GESF com desaparecimento difuso do processo do pé e síndrome nefrótica (geralmente de início súbito). (2) GESF secundária, consistindo em alterações adaptativas de hiperfiltração glomerular viral, induzida por drogas (néfrons normais ou reduzidos; perda segmentar do processo do pé, sem proteinúria na faixa nefrótica) da GESF. (3) A GESF hereditária tem as características de familiar, sindrômica e esporádica. (4) GESF de causa desconhecida (GESF-UC), que se refere ao apagamento segmentar do processo podal, proteinúria sem a síndrome nefrótica e sem evidência de causas secundárias e genéticas.

As características de vários FSGS. Também é mencionado nas diretrizes do KDIGO 2021 que é necessário combinar as características clínicas, a patologia e os genes do paciente para determinar de forma abrangente que tipo de GESF é. (1) GESF primária: todas as possíveis causas identificáveis ​​devem ser excluídas do diagnóstico. (2) GESF secundária: com ou sem desaparecimento difuso do processo podal. Qualquer doença glomerular caracterizada por uma distribuição focal pode ser secundária à GESF durante a fase de cicatrização, assemelhando-se a uma cicatriz esclerótica formada pela cicatrização de feridas. (3) GESF hereditária: a maioria delas é causada por mutações genéticas de podócitos ou proteínas relacionadas à membrana basal. Doença renal), alguns podem se manifestar como síndrome multissistêmica (olho, ouvido e rim) e geralmente são resistentes à terapia imunossupressora. (4) GESF-UC: Algumas GESF não se manifestam como síndrome nefrótica e não há desaparecimento difuso do processo podal ao microscópio eletrônico. Não há fator secundário conhecido ou evidência genética, que pode ser causada por fatores secundários atualmente desconhecidos ou mutações genéticas.

Clinicamente, as pistas que levam ao diagnóstico de GESF primária são início agudo, edema, proteinúria maciça, hipoalbuminemia, fusão maciça dos processos podais; as pistas que levam ao diagnóstico de GESF secundária são início lento e insidioso, albumina sérica normal e nenhum edema óbvio (pode haver proteinúria maciça), fusão leve do processo do pé, hipertrofia glomerular, GESF hilar. O acima exclui vírus, drogas e fatores genéticos.

Em relação à GESF hereditária, o teste genético para GESF em adultos deve ser considerado nas seguintes situações.

(1) Quando há uma história familiar clara e/ou características clínicas sugestivas de uma doença sindrômica.

(2) Auxilia no diagnóstico, especialmente quando as características clínicas de um determinado fenótipo de doença não são óbvias.

(3) Ajuda a reduzir a exposição a imunossupressores, especialmente quando os pacientes são resistentes ao tratamento.

(4) Determinar o risco de recorrência da doença após o transplante renal.

(5) Realizar avaliação de risco para potenciais doadores vivos para transplante de rim ou quando houver alta suspeita de mutações de APOL1.

(6) Auxiliar no diagnóstico pré-natal.

As diretrizes KDIGO 2021 esclareceram o processo de diagnóstico diferencial para GESF, conforme mostrado na Figura 1. O que precisa ser considerado é, no diagnóstico diferencial de GESF, por que a síndrome nefrótica em vez do desaparecimento difuso do processo do pé deve ser usada como uma base importante para distinguir GESF primária e secundária? Isso ocorre porque a característica típica da GESF primária é a proteinúria maciça repentina, e a maioria dos pacientes com GESF primária apresenta síndrome nefrótica. Embora haja evidências de que certas características patológicas (como o tipo de hilo) possam estar associadas à GESF secundária, o valor da classificação histopatológica atual para distinguir GESF primária ou secundária não é reconhecido. O desaparecimento difuso dos processos do pé é comum na GESF primária, mas não é uma lesão específica, e a GESF primária não pode ser diferenciada da GESF hereditária. A ausência de apagamento difuso não exclui completamente a GESF primária.

Tratamento da GESF: diretrizes e prática clínica

Tratamento inicial da GESF primária: esteróides. As diretrizes do KDIGO 2021 recomendam altas doses de corticosteroides orais como tratamento imunossupressor de primeira linha para GESF primária (1D).

A GESF tem uma certa taxa de remissão espontânea (20 por cento), mas o prognóstico renal de 10-anos de pacientes com proteinúria de nível de síndrome nefrótica (NS) é significativamente pior do que o de pacientes com proteinúria de nível não NS. A qualidade da evidência para altas doses de corticosteroides para GESF não foi alta, pois as fontes de evidência que formaram a base para esta recomendação foram estudos observacionais em adultos ou RCTs em crianças. Apesar dos riscos associados ao uso de glicocorticóides, a prednisona ainda é recomendada como tratamento de primeira linha para a GESF primária em adultos, dada a eficácia do tratamento e o risco de insuficiência renal na ausência de remissão da proteinúria. Os glicocorticóides podem ter um impacto maior em certas populações, incluindo aquelas que são obesas, diabéticas, osteoporóticas ou doentes mentais. Os efeitos adversos do tratamento prolongado com altas doses de corticosteroides precisam ser discutidos com esses pacientes, e uma terapia imunossupressora alternativa com inibidores de calcineurina (CNIs) deve ser considerada.

Tratamento de GESF resistente a glicocorticóides: CNIs. As diretrizes recomendam que, para GESF primária resistente a esteroides, ciclosporina ou tacrolimo sejam recomendados por pelo menos 6 meses (1C).

Ciclosporina: Existem 2 pequenos RCTs avaliando sua eficácia em pacientes adultos com GESF primária resistente a esteroides. A monoterapia com ciclosporina por 6 meses foi comparada com cuidados de suporte em um estudo incluindo adultos e crianças com SRNS (incluindo MCD e GESF primária). O segundo RCT incluiu apenas pacientes adultos com GESF primária SR e comparou o tratamento com ciclosporina com um placebo por 26 semanas. Todos os pacientes receberam tratamento com prednisona em baixas doses. A remissão foi alcançada em 60% e 70% da população do estudo tratada com ciclosporina nos 2 estudos, respectivamente.

Tacrolimus: Ainda não existem RCTs semelhantes. No entanto, estudos não RCT sugerem que o tacrolimus pode ser usado como uma alternativa à ciclosporina. Um estudo observou remissão completa e parcial após 6 meses de tacrolimus mais corticosteroides em baixa dose em adultos com GESF primária e resistência a esteroides e resistência ou dependência de ciclosporina, respectivamente. Representado por 40 por cento e 80 por cento, o tempo médio de remissão é de cerca de 3 meses. Uma diminuição aguda e reversível na taxa de filtração glomerular ocorre em aproximadamente 40% dos pacientes. Outro estudo prospectivo avaliou o uso de tacrolimus em adultos com GESF primária resistente a esteróides e encontrou uma taxa de resposta geral melhorada em 48 semanas (taxa de resposta completa: 38,6 por cento; taxa de resposta parcial: 13,6 por cento). O tempo médio de remissão foi de 15,2 semanas.

Não há comparações diretas de ciclosporina e tacrolimus em adultos com GESF primária resistente a esteroides.

Um estudo não RCT mostrou que o tacrolimus permaneceu benéfico em pacientes que tiveram uma resposta inadequada à ciclosporina.

Notavelmente, a taxa de recorrência após o tratamento com CNIs é alta. Embora os CNIs sejam eficazes na indução de remissão em pacientes resistentes a esteróides, as recaídas são muito frequentes após a descontinuação. A taxa de recorrência do tratamento com ciclosporina é de 60% a 80%; a taxa de recorrência do tacrolimus também é alta, e cerca de 76 por cento dos pacientes recaem após a interrupção do medicamento. Dados limitados defendem a terapia prolongada com CNI para reduzir o risco de recaída, especialmente no contexto de evidências insuficientes para terapia imunossupressora alternativa e um risco significativo de recaída. Pacientes em remissão completa e com evidência de toxicidade medicamentosa necessitaram de reduções de dose mais rápidas de CNIs.

No tratamento de GESF-UC e GESF secundária, imunossupressores não devem ser usados. Pacientes adultos com GESF devem receber os cuidados de suporte necessários, conforme recomendado para todos os pacientes com proteinúria, incluindo o uso de bloqueadores do SRA, controle ideal da pressão arterial e restrição de sal na dieta.

Pacientes com GESF secundária devem ser tratados sintomaticamente. Não há evidência de benefício do uso de glicocorticoides ou outras drogas imunossupressoras nessa população. Há evidências limitadas para o manejo de pacientes com proteinúria na faixa nefrótica sem NS e GESF-UC. A Força-Tarefa recomenda que esses pacientes recebam cuidados de suporte conforme descrito acima, monitorem o desenvolvimento de síndrome nefrótica e considerem repetir a biópsia renal se as características clínicas mudarem.

Avanços no diagnóstico e tratamento com base na patogênese da GESF

Para o progresso da GESF refratária, os medicamentos incluem anticorpo monoclonal humano CD20, anticorpo monoclonal TNF-, anticorpo monoclonal humano TGF- 1, preparações de galactose e abatacept. Outra droga é Sparsentan, que é um bloqueador duplo de endotelina mais receptores de angiotensina. Atualmente, está passando por pesquisas clínicas relacionadas. Estudos clínicos de fase II mostraram que esta droga pode reduzir significativamente a proteinúria em pacientes com GESF. Além disso, é bem tolerado, e o ensaio clínico de fase III relevante está em andamento, que é um estudo comparativo com irbesartan, e vale a pena aguardar os resultados do estudo.

Resumo e Perspectivas

Finalmente, o professor Zhang Chun resumiu 5 pontos:

(1) GESF é uma síndrome clínico-patológica, que pode ser dividida em 4 categorias: GESF primária, secundária, hereditária e GESF inexplicável. As opções de tratamento para diferentes tipos de GESF são completamente diferentes.

(2) O teste genético pode ser realizado quando as condições permitirem, o que ajuda a confirmar o diagnóstico, reduzindo a exposição a imunossupressores e julgando o prognóstico do transplante renal.

(3) A terapia com altas doses de glicocorticóides orais é recomendada para a GESF primária. Se houver contraindicações/intolerância/resistência hormonal, a terapia de reposição de CNI pode ser usada (a terapia imunossupressora não é recomendada para secundária e GESF-UC).

(4) O nível de evidência para outros medicamentos alternativos (ACTH e rituximabe) é baixo, e estudos RCT de alta qualidade ainda são aguardados.

(5) Vale a pena aguardar a eficácia de novos medicamentos (Sparsentan, Ofatumumab, Abatacept) atualmente em pesquisa clínica.

Em relação à futura direção da pesquisa de diagnóstico e tratamento da GESF, o professor Zhang Chun acrescentou 2 pontos:

(1) Identificar e validar biomarcadores de GESF primária, incluindo a identificação de agentes causadores circulantes que não foram identificados por décadas.

(2) Estudos RCT são necessários, incluindo a avaliação da eficácia e reações adversas de glicocorticóides no tratamento de adultos com GESF primária, incluindo uso diário e em dias alternados de glicocorticóides; determinar a continuação ideal da terapia com glicocorticóides em adultos com tempo de GESF primário e comparar as taxas de remissão, recaída e eventos adversos associados ao tratamento de curto prazo versus tratamento de longo prazo com altas doses iniciais de glicocorticóides; avaliar a eficácia de CNIs (com ou sem glicocorticóides) no tratamento de adultos com GESF primária resistente a esteroides A eficácia e segurança a longo prazo de outras drogas na GESF; o papel da plasmaférese no tratamento da GESF após transplante renal e na prevenção da recorrência da GESF.

O mecanismo da doença renal do tratamento de Cistanche

Cistanche tem sido usado há séculos como uma medicina tradicional chinesa para tratar uma ampla gama de doenças renais. Estudos demonstraram que pode ter efeitos benéficos na função renal, incluindo melhora do débito urinário e redução dos níveis de creatinina e uréia no sangue.