O rim no envelhecimento normal uma comparação com a doença renal crônica
Mar 22, 2022
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Aleksandar Denic,1Richard J. Glassock,2e Andrew D. Regra1
A prevalência de DRC diagnosticado é alta entre indivíduos com mais de 65 anos. Uma vez que a RSG declina com o envelhecimento normal, este fenômeno deve-se, em parte, ao uso de um único limiar absoluto de eGFR,60 ml/min por 1,73 m2 que persiste por pelo menos 3 meses para definir a DRC independentemente da idade ou a presença concomitante de outros sinais derimLesão, incluindo albuminúria anormal. Indiscutivelmente, os critérios de eGFR para drckdiagnóstico devem ser adaptados à idade, a fim de explicar o declínio fisiológico normal relacionado à idade no eGFR e evitar o sobrediagnóstico da DRC em idosos (1). Muitos idosos com eGFR estável entre 45 e 59 ml/min por 1,73 m2 e nenhum albuminúria anormal que acompanha são erroneamente rotulados como tendo CKD (1). No entanto, a DRC "bona-fife", de etiologias variadas, também pode coexistir com as alterações fisiológicas no rim provocadas pelo envelhecimento normal. Aqui, tentamos descrever as alterações relacionadas ao envelhecimento nos rins que ocorrem em indivíduos saudáveis em comparação com aqueles com DRC.
Em resposta ao estresse e/ou dano, as células podem sofrer apoptose ou entrar em um estado de senescência, evidenciado por mudanças na morfologia e perfil transcricional, um fenótipo secreto e resistência à apoptose. Uma vez que a capacidade de regenerar novas células e tecidos tende a diminuir com o envelhecimento, restaurar um equilíbrio entre disfunção celular e reparação diminui progressivamente durante o envelhecimento normal. A superposição de vários fatores nocivos, como o estresse oxidativo (radicais de oxigênio e mediadores profibrogênicos) e a lesão mitocondrial sobre as alterações intrínsecas relacionadas à idade, como ocorre na doença, podem promover ainda mais a deterioração celular e dos órgãos (2). Outros processos prejudiciais específicos da doença, como inflamação e isquemia, podem aumentar ainda mais essas alterações. Assim, o envelhecimento fisiológico e a lesão relacionada à doença comumente coexistem, e suas inter-relações são complexas e não são facilmente estudadas. Portanto, uma exposição detalhada dorimalterações no envelhecimento fisiológico em pessoas aparentemente saudáveis são inestimáveis na dissecação das contribuições do envelhecimento em si para alterações observadas no atendimento à DRC.
Vários estudos têm investigado vários aspectos das alterações microe macroestruturais e alterações funcionais do ser humanorimem envelhecimento normal, fisiológico, mesmo entre as populações mais saudáveis. Doadores de rim vivos saudáveis perdem até metade dos nefrrons funcionais com os que nasceram (doação de nefron) quando estão na casa dos 70 anos. Este atrito de nefrões é acompanhado por um aumento da glomerulosclerose global, mas não glomerulosclerose segmental, e o aumento da fibrose intersticiais/atrofia tubular (IF/TA) é mínimo em comparação com a DRC (3). Essa perda de nefron acaba levando a uma redução no volume do córtex com o envelhecimento. O rim inteiro GFR acompanha de perto esse declínio no número de nefron, mantendo o único nefrronGFR inalterado pelo menos antes dos 70 anos (4). A hipertrofia do glomeruli funcional remanescente não é observada no envelhecimento saudável. Correspondentemente, albuminúria também não é uma característica do envelhecimento saudável, ao contrário do CKD.
Estudos em pacientes submetidos à nefrictomia para câncer renal fornecem evidências de um declínio em todorimGFR com envelhecimento acima de 70 anos mesmo com quantidades mínimas de IF/TA (5). Embora o IF/TA pareça ser menos proeminente quando devido à perda de nefrão do envelhecimento em vez de CKD, o padrão de IF/TA com envelhecimento também é informativo. Análise de grandes cunhas de não afetadasrimtecido de pacientes submetidos a nefrectomia radical para tumores revela que pacientes mais velhos têm um padrão mais disperso de IF/TA no mesmo %IF/TA pacientes mais jovens (6). Isso sugere: (1) Fociatrofia IF/TA em focos menores de IF/TA com contração do córtex, o que aumenta sua densidade; e (2) essa atrofia ajuda a explicar a extensão mínima de %IF/em indivíduos mais velhos, apesar da perda significativa de nefrões. Esses achados também são consistentes com a glomerulosclerose global relacionada à idade, onde a atrofia e o desaparecimento de glomeruli essclerosedo levam à subdetecção da perda de nefrão (3). O aumento da densidade IF/TA independente do %IF/TA também é prognóstico para CKD progressivo (6). Em conjunto, no mesmo %IFTA, um processo mais antigo com mais perda de nefron tem um prognóstico pior do que um processo mais "agudo" com focos maiores de IF/TA (6)
Durante a última década, houve um aumento do interesse em disfunção podocyte emrimenvelhecimento. Os podócitos são células totalmente diferenciadas, de longa duração, pós-mitóticas, com uma capacidade mínima de regeneração. Hodgin e colegas encontraram diminuição da densidade de podocito com a idade mais avançada, de 0,300 por 106 mm3 em jovensRinspara,100 por 106 mm3 em idadeRins(7). Além disso, os podocitos de idade mais avançada são estressados com maior taxa de desprendimento. É importante ressaltar que os rins estudados não se restringiram a indivíduos saudáveis e o impacto das comorbidades com o envelhecimento pode ter influenciado esse achado. Se a hiperfiltração glomerular for sobreposta aos efeitos normais do envelhecimento, então as taxas de desprendimento podocyte podem acelerar, levando a reduções mais significativas no GFR e aumentos na albuminúria.
Um diagrama conceitual de processos que impactam o envelhecimento ou que levam ao envelhecimento acelerado e à perda de nefron é mostrado na figura 1. Isquemia e senescência celular progressiva podem ser outro aspecto importante darimenvelhecimento. Os eventos primários subjacentes à hipótese relacionada à isquemia pararimo envelhecimento é que arterio e arteriolosclerose causam um colapso impulsionado pela isquemia da arquitetura glomerular e, em última instância, glomerulosclerose global. Como resultado da isquemia crônica, uma série de alterações moleculares se seguem, como a regulação da expressão p16, p19 e p21 em células tubulares (8). A expansão mesangial e o IF/TA em camundongos envelhecidos podem estar ligados à inflamação, à apoptose e ao estresse oxidativo (9). A evidência do estresse oxidativo como fator causal potencial foi apoiada por uma expressão sistematicamente reduzida de Sirt1, PGC-1a, ERR-1a, PPARa e klotho nos camundongos mais antigos (24 meses de idade). Tem sido sugerido que novas abordagens terapêuticas direcionadas a essas moléculas de sinalização poderiam aliviar processos que influenciam a taxa de envelhecimento nos rins. De importância, marcadores de senescência celular relacionados à isquemia acumulam desumanosRinsfornecido por artérias renais estenéticas (8). Agentes senolíticos (dasatinib e quercetin) mantêm promessa na reduçãorimatrofia, dano e diminuição da função, limpando células senescentes p21 positivas (8). Estudos futuros podem determinar um papel para agentes senolíticos no tratamento de alterações relacionadas à idade no rim (10).
Evidências moleculares sugerem querimenvelhecimento e algumas causas de DRC compartilham processos biológicos comuns. Perfil proteômico da composição da matriz extracelular em camundongos e rins humanos revelou uma assinatura proteômica comum para ambosrimenvelhecimento e doença (11). Os principais achados foram a redução de componentes da membrana do porão (como laminídeos, e collagens tipo IV eVIII) e aumento de quantidades de proteínas de matriz extracelular (colágeno I, III, VI e XV, e fibrinogens e nefrefronectina). O colágeno VI aumentou no início tanto no envelhecimento quanto nos modelos de doenças, possivelmente como uma tentativa de fortalecer o afinamento das membranas do porão subjacentes à progressão do IF/TA.
A ausência de albuminúria na eGFRdecline relacionada à idade normal sugere que esse declínio funcional não está fortemente e causalmente ligado à podocitopenia; no entanto, em processos de doenças que levam à hiperfiltração glomerular, a presença de albuminúria sugere uma ligação direta com a disbiose podocyte. Mais trabalhos são necessários para esclarecer esses caminhos distintos como mecanismos de declínio progressivo do número de nefron. Muitos desafios existem, mas muito utilitário clínico potencial também pode se acumular à medida que nos tornamos mais fáceis na distinção relacionada à idade das mudanças relacionadas à doença norim. Sobrepõem-se na biologia celular do envelhecimento normal e pelo menos algumas formas de DRC progressiva é evidente. O desenvolvimento de agentes terapêuticos senolíticos mantém a promessa de, esperançosamente, retardar os efeitos do envelhecimento em si e as formas aceleradas de envelhecimento que podem acompanhar algumas formas de DRC.
Divulgações
A. Denic relata emprego na Clínica Mayo. R.J. Glassock relata contratos de consultoria com o American Journal of Nephrology, Anteris Bio, Aurinia, BioCryst, Biociência, Calliditas, Chemo-Centryx, Equillium, Forsee Pharma, Horizon, Ionis, Karger Publications, NIH, Novartis, Omeros, Otsuka Pharma, RenaSight (Natera), River3Renal, Sentient, Therini Bio, Traverse (Retrophin), UpToDate (Wolters-Kluwer), Vertex, Vivace e Walden; participação acionária na Reata, Inc; recebendo honoraria da Aurinia, EcoR1, Karger Publications e Wolters-Kluwer (UpToDate); servindo como conselheiro científico ou membro do American Journal of Nephrology, BioCryst, Calliditas, JASN, Novartis, Otsuka, Rena-Sight, Traverse, UniversityRimOrganização de Pesquisa e UpToDate; alto-falantes bureau para Aurinia; e outros interesses/relacionamentos com comunidades do Fórum Aberto ASN. A.D. Rule relata emprego na Clínica Mayo; servindo como Editor Associado da JASN e Editor de Seção de Processos clínicos da Mayo; servindo como conselheiro científico ou membro do NIDDK – CKD Biomarker Consortium External Expert Panel; e outros interesses/relacionamentos com o UpToDate.
Financiamento
Este estudo foi apoiado pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA Instituto Nacional de Saúde do Diabetes e Digestivo eRimDoenças concedem R01- DK90358.
Confirmações
O conteúdo deste artigo reflete a experiência pessoal e as opiniões do autor e não deve ser considerado aconselhamento ou recomendação médica. O conteúdo não reflete as opiniões ou opiniões da Sociedade Americana de Nefrologia (ASN) ou CJASN. A responsabilidade pelas informações e opiniões aqui expressas reside inteiramente no autor(s).
Referências
1. Delanaye P, Jager KJ, Bkenkamp A, Christensson A, Dubourg L, Eriksen BO, Gaillard F, Gambaro G, van der Giet M, Glass-ock RJ, Indridason OS, van Londen M, Mariat C, Melsom T, Moranne O, Nordin G, Palsson R, Pottel H, Rule AD, Schaeff-ner E, Taal MW, White C, Grubb A, van de Brandn JAJG: CKD
2. Uma chamada para uma definição adaptada à idade. J Am Soc Nephrol 30:
3. 1785– 1805, 2019
4. Yang H, Fogo AB: Senescência celular no envelhecimentorim. J Am Soc Nephrol 21: 1436- 1439, 2010
5. Denic A, Lieske JC, Chakkera HA, Poggio ED, Alexander MP, Singh P, Kremers WK, Lerman LO, Regra AD: A perda substancial de nefrões em humanos saudáveisRinscom o envelhecimento. J Am Soc Nephrol 28: 313-320, 2017
6. Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, Poggio E, Glassock RJ, Regra AD: Taxa de filtração glomeruli-lar de nefrão único em adultos saudáveis. N Engl J Med 376: 2349- 2357, 2017
7. Li P, Gupta S, Mothi SS, Rennke HG, Leaf DE, Waikar SS, McMahon GM: Histopatológico correlaciona derimfunção: Insights de espécimes de nefrectomia. Am J Kidney Dis 77: 336-345, 2021
8. Ricaurte Archila L, Denic A, Mullan AF, Narasimhan R, Bogo-jevic M, Thompson RH, Leibovich BC, Sangaralingham SJ, Smith ML, Alexander MP, Rule AD: Uma maior densidade de foci de fibrose intersticial e atrofia tubular prevê CKD progressivo após nerectomia radical para tumor. J Am Soc Nephrol 32: 2623-2633, 2021
9. Hodgin JB, Bitzer M, Wickman L, Afshinnia F, Wang SQ, O'Connor C, Yang Y, Meadowbrooke C, Chowdhury M, Kiku-chi M, Wiggins JE, Wiggins RC: Envelhecimento glomerular e glomerulosclerose global focal: Uma perspectiva fotométrica. J Am Soc Nephrol 26: 3162-3178, 2015
10. Kim SR, Puranik AS, Jiang K, Chen X, Zhu XY, Taylor I, Kho-dada di-Jamayran A, Lerman A, Hickson LJ, Childs BG, Textor SC, Tchkonia T, Niewold TB, Kirkland JL, Lerman LO: A senescência celular progressiva media disfunção renal na nefropatia isquêmica. J Am Soc Nephrol 32: 1987-2004, 2021
11. Lim JH, Kim EN, Kim MY, Chung S, Shin SJ, Kim HW, Yang CW, Kim YS, Chang YS, Park CW, Choi BS: Mudanças moleculares associadas à idaderimem camundongos idosos. Oxid Med Cell Longev 2012: 171383, 2012
12. Franzin R, Stasi A, Ranieri E, Netti GS, Cantaluppi V, Gesualdo L, Stallone G, Castellano G: Direcionamento do envelhecimento renal prematuro: desde mecanismos moleculares de senescência celular até ensaios senolíticos. Front Pharmacol 12: 630419, 2021
13. Randles M, Lausecker F, Kong Q, Suleiman H, Reid G, Kolatsi-Joannou M, Tian P, Falcone S, Davenport B, Potter P, Van Agtmael T, Norman J, Long D, Humphries M, Miner J, Lennon R: Identificação de uma assinatura de matriz alterada emrimenvelhecimento e doença. J Am Soc Nephrol 32: 1713- 1732, 2021