Os fatores de crescimento: potenciais biomarcadores e alvos terapêuticos em doenças renais Ⅱ

Fatores de crescimento de fibroblastos

Fatores de crescimento de fibroblastos(FGFs) são proteínas pleiotrópicas envolvidas em uma ampla gama de funções biológicas e patológicas porregulando a diferenciação celular,proliferação, migração, esobrevivência. Foram identificados vinte e dois ligantes de FGF e cinco receptores de FGF (FGFRs), incluindo FGFR1-4 e FGFRL1. O FGF/FGFR desempenha um papel significativo nadesenvolvimento renalE nopatogênese das doenças renais[47]. Nos últimos anos, o FGF21 e o FGF23 endócrinos têmatraiu grande atenção no campo das doenças renais. Níveis elevados de FGF21 circulante foram relatados em dislipidemia, resistência à insulina, síndrome metabólica, DM2, doença hepática gordurosa não alcoólica, aterosclerose e doença arterial coronariana [48], todos eles são os principais fatores de risco para a progressão da DRC. É importante ressaltar que os níveis aumentados de FGF21 sérico são detectados em pacientes com DRC em estágio 2, e a concentração sérica de FGF21 aumenta gradualmente com a progressão da doença.DRCdo estágio inicial ao estágio final [47, 48]. Uma série de estudos concluiu que os níveis séricos de FGF21 estão negativamente associados à função renal [49]. Foi relatado que o FGF21 suprime diretamente o acúmulo renal de lipídios; e protege contra fibrose renal, inflamação e estresse oxidativo [48], sugerindo que o FGF21 é um potencial biomarcador ou agente terapêutico para DRC. O análogo do FGF21, LY2405319, foi desenvolvido e testado através de ensaio clínico de fase 1 para reduzir o peso corporal e a insulina em jejum e melhorar a dislipidemia em pacientes com DM2 e obesidade [50].

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O FGF23 é secretado pelo tecido ósseo e se liga a um complexo de -Klotho e FGFR1c, FGFR3c ou FGFR4 e regula a homeostase sistêmica do fosfato e o metabolismo da vitamina D. Carga dietética de fosfato, hipercalcemia, hormônio da paratireóide e 1,{6}}diidroxivita min D estimulam a produção de FGF23 a partir do tecido ósseo. Enquanto isso, o FGF23 induz a excreção urinária de fosfato e inibe a síntese de 1,{10}}dihidroxivitamina D no rim e reduz a biossíntese do hormônio da paratireóide na glândula paratireóide. Os estudos recentes do FGF23 ampliaram a compreensão da fisiopatologia dos distúrbios metabólicos minerais na DRC. Em pacientes e animais com DRC os níveis plasmáticos de FGF23 aumentam precocemente antes de outras alterações no metabolismo mineral indicando que o excesso de FGF23 é fundamental para manter o fosfato circulante normal na DRC e a principal causa da deficiência subsequente de 125-di-hidroxivitamina D e hiperparatireoidismo secundário. A diminuição da expressão de Klotho no tecido renal observada nos estágios iniciais da DRC tem sido considerada um possível fator primário a montante que impulsiona o excesso de FGF23 porque o FGF23 plasmático extremamente elevado é observado na deficiência primária de Klotho. No entanto, esta hipótese ainda é controversa, e a clivagem prejudicada do FGF23 é um mecanismo alternativo [51]. Além disso, os níveis elevados de FGF23 circulante podem ser usados ​​como biomarcadores para o diagnóstico e/ou prognóstico da DRC [47, 52, 53] e estão associados ao aumento da mortalidade, eventos cerebrovasculares, fibrilação atrial, hipertrofia ventricular esquerda e insuficiência cardíaca. na DRC [51]. Os altos níveis circulantes de FGF23 são prejudiciais à eritropoiese, ao sistema cardiovascular e ao sistema imunológico, o que pode levar à progressão adversa da DRC. A expressão renal de FGF23 também aumenta nas doenças renais, o que pode promover a resposta inflamatória e o processo de fibrose no rim [54]. Diferentes estratégias terapêuticas direcionadas ao FGF23 foram desenvolvidas, como o anticorpo FGF23. No entanto, o bloqueio do FGF23 pelo anticorpo exacerba a hiperfosfatemia e a calcificação vascular, o que pode causar um risco aumentado de mortalidade em pacientes com DRC [47]. Além disso, vários ensaios clínicos foram conduzidos para avaliar os efeitos de estratégias direcionadas ao fosfato dietético, como o aglutinante de fosfato, na redução do FGF23 na DRC [51]. Na LRA, o FGF23 está significativamente aumentado na circulação e na urina de pacientes e modelos animais induzidos por múltiplos insultos [3, 47]. Portanto, o FGF23 pode servir como um marcador prognóstico precoce para LRA incidente e um marcador prognóstico candidato para resultados adversos em pacientes com LRA estabelecida [47]. Se o FGF23 desempenha um papel funcional na mediação da LRA ainda precisa ser explorado.

Fator de crescimento de hepatócitos

O fator de crescimento de hepatócitos (HGF) é originalmente isolado como um mitógeno que podeestimular a proliferação de hepatócitos[3]. Estudos subsequentes descobriram que o HGF pode se ligar ao receptor c-met expresso nas células epiteliais e atua em uma variedade de células de maneira autócrina ou parácrina (55). O papel do eixo HGF-c-met está intimamente relacionado ao desenvolvimento embrionário, angiogênese, reparo tecidual e câncer. No rim, o HGF é secretado principalmente por células epiteliais, células mesangiais, células endoteliais e macrófagos e receptores c-met localizados em fibroblastos e TECs [3, 12]. Em pacientes que tiveram LRA e necessitaram de terapias de substituição renal nas unidades de terapia intensiva (UTI), a diminuição dos níveis de lipocalina associada à gelatinase neutrofílica urinária (NGAL) e HGF urinário nos primeiros 14 dias está associada a um aumento na probabilidade de recuperação renal [ 56]. Estudos pré-clínicos demonstraram o papel renoprotetor do HGF em uma variedade de modelos animais de LRA e DRC, exercendo efeitos antiinflamatórios e regenerativos e prevenindo a apoptose de células tubulares, a transição epitelial-mesenquimal e a fibrose [12]. Além disso, o nocaute condicional do túbulo renal c-met agrava substancialmente a lesão renal no modelo de camundongo com LRA, indicando um papel protetor da sinalização c-met específica do túbulo [3]. Portanto, o HGF e o c-met tornam-se alvos ideais para o tratamento de doenças renais. ANG-3777, produzido pela Angion Biomedica Corporation, é uma pequena molécula com atividade semelhante ao HGF [57]. Num estudo de fase 2 em pacientes com transplante renal que apresentam sinais de atraso na função do enxerto, existe um sinal de eficácia para melhoria da função renal em indivíduos tratados com ANG-3777, com um bom perfil de segurança [58]. Portanto, um ensaio de fase 3 de ANG-3777 em receptores de transplante renal com função retardada do enxerto foi projetado [59]. Além disso, também está em andamento um estudo multicêntrico de fase 2 para avaliar a segurança e eficácia da ANG-3777 na prevenção de LRA após procedimentos cirúrgicos cardíacos envolvendo circulação extracorpórea (Fig. 2) [60].

Fatores de crescimento endotelial vascular

A família do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) inclui vários membros: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E (VEGF viral), VEGF-F (veneno de cobra VEGF), fator de crescimento placentário ( PGF) e fator de crescimento endotelial vascular derivado da glândula endócrina (EG VEGF). VEGF-A é um membro bem estudado da família VEGF, ligando-se ao receptor VEGF (VEGFR)-1 e VEG FR-2 e regulando a angiogênese. No glomérulo, o VEGF-A secretado por podócitos maduros liga-se aos VEGFRs na célula endotelial glomerular (GEnC) e estimula ainda mais a proliferação, migração e sobrevivência do GEnC. No rim humano, o VEGF-A também é expresso nos túbulos renais, e o VEGFR -1 e o VEGFR -2 são expressos no GEnC e nas células endoteliais peritubulares (61). Vale ressaltar que múltiplas isoformas de VEGF-A variando de 121 a 206 aminoácidos podem ser geradas através de splicing alternativo de exon, e o VEGF-A165 é o mais predominante. Mais tarde, uma nova família de isoformas de VEGF-A que surge de um local de splice 3' alternativo no éxon terminal 8 é denominada VEGF-Axxxb (62). Há fortes evidências sugerindo que tanto a expressão quanto o splicing do VEGF-A são reguladores críticos da função renal [61, 62].

Demonstrou-se que tanto a depleção de VEGF-A específica para podócitos quanto a superexpressão de VEGF-A em camundongos resultam emDRC[63]. Inibidores de VEGF-A e inibidores de VEGFR-2 são comumente usados ​​na terapia antiangiogênica do câncer, mas esses agentes geralmente causam efeitos colaterais que levam a danos renais [64]. Descobriu-se que uma expressão renal diminuída de VEGF-A se correlaciona com a TFG de pacientes com DRC [65, 66]. Enquanto isso, níveis elevados de VEGF-A circulante e urinário são encontrados em pacientes com glomerulonefrite crescente (CrGN) e DKD [67, 68]. Por outro lado, os pacientes nos estágios iniciais da DKD com função renal relativamente normal expressam um nível mais elevado da isoforma VEGF-A165b em relação ao VEGF-A165. No entanto, durante os estágios posteriores da DKD, quando a TFG estimada diminuiu, o aumento da expressão de VEGF-A165b é diminuído [69]. A superexpressão específica de podócitos de VEGF-A165b no rim resgata a disfunção endotelial na doença renal, sugerindo que a modulação do splicing de VEGF A é uma via terapêutica potencial (61). Na verdade, muitos fatores de crescimento e receptores de fatores de crescimento também possuem variantes de splicing e têm sido implicados em doenças renais [62].

Outros VEGFs também estão envolvidos em doenças renais. Níveis séricos mais elevados de VEGF-C foram identificados como um potencial novo biomarcador do status do volume em pacientes com DRC [70], e níveis séricos mais elevados de VEGF-B e VEGF-D estão correlacionados com disfunção renal em pacientes com DKD [71, 72] . VEGF-C e VEGF-D também estão envolvidos na linfangiogênese na fibrose renal, e o bloqueio da sinalização de VEGF-C e VEGF-D diminui a linfangiogênese induzida por obstrução (73). Esses estudos oferecem uma potencial nova abordagem terapêutica para doenças renais, visando VEGF-B, VEGF-C e VEGF-D. Por exemplo, o PGF é um ligante do VEGFR-1, que é frequentemente usado como biomarcador de eventos cardiovasculares. PGF, GDF15 e FGF23 plasmáticos estão significativamente associados ao declínio estimado da TFG por ano na coorte de replicação do Estudo Longitudinal de Homens Adultos de Uppsala (UL SAM), e esses fatores de crescimento podem ser usados ​​para prever a incidência de DRC [74]. Mais recentemente, o PGF é identificado como um dos biomarcadores plasmáticos circulantes de melhor desempenho para a progressão da doença renal em um estudo de coorte prospectivo de 549 indivíduos com doenças renais confirmadas por biópsia usando um ensaio proteômico [75]. Outro estudo em 1.444 adultos submetidos a cirurgia cardíaca demonstra que níveis mais elevados de PGF no pós-operatório estão independentemente associados a menores chances de LRA, longa duração de LRA e mortalidade [76].

Sistema IGF

O sistema do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) inclui IGF-1 e IGF-2, receptores tipo I e tipo II (IGF-RI e IGF-RII), proteínas de ligação a IGF de alta afinidade (IGFBPs ), proteínas relacionadas a IGFBP de baixa afinidade (IGBP-rPs) e proteases de IGFBP. O IGF-1 medeia muitas ações do hormônio do crescimento. O sistema IGF é essencial para a manutenção da função renal normal, e a desregulação dos IGFs tem sido implicada em uma série de doenças renais [77, 78]. Contudo, a função do IGF nas doenças renais ainda é controversa. A atividade do IGF está aumentada na DKD precoce, enquanto a diminuição da atividade do IGF contribui para a morbidade relacionada à DRC, indicando que o sistema IGF deve ser bem equilibrado para resultados renais ideais [78]. Na DRC, evidências obtidas de modelos de roedores e humanos mostraram que o eixo hormônio do crescimento/IGF-1/IGFB Ps está envolvido na patogênese da DKD, e o IGF-1 desempenha um papel importante no desenvolvimento inicial de DKD [79, 80]. Na LRA, os níveis séricos reduzidos de IGF-1 estão correlacionados com o aumento da mortalidade e do estado nutricional dos pacientes com LRA. Portanto, o IGF sérico -1 é um candidato adequado como biomarcador precoce e sensível para mortalidade por LRA na UTI [3]. Embora o IGF-1 demonstre ter potencial terapêutico em modelos de IRA em roedores, este não é o caso na IRA humana [3]. Nos últimos anos, o papel das IGFBPs nas doenças renais tem recebido muita atenção [81]. Entre eles, o IGFBP-7 é altamente expresso emTúbulos renaise é usado principalmente como marcador preditivo e prognóstico precoce para LRA [81]. O composto urinário de inibidor tecidual de metaloproteinase-2 (TIMP- 2) e IGFBP-7 foi aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) como o primeiro biomarcador para avaliação de risco de IRA em pacientes de UTI em 2014 [81].

IGFBP-rP2, também denominado fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF) ou CCN2, é amplamente expresso no rim. O CTGF é bem estudado porque é um mediador direto da fibrose- -induzida pelo TGF. Actualmente, não foi identificado nenhum receptor específico de CTGF. O CTGF pode exercer seus efeitos através da ligação de várias moléculas, incluindo fatores de crescimento, proteínas de matriz, como fibronectina e proteoglicanos, e moléculas de superfície celular, como integrinas, e alguns receptores [7]. No rim, o CTGF é regulado positivamente em pacientes com DKD, nefropatia crônica do aloenxerto, nefroesclerose hipertensiva e CrGN [7]. O nível plasmático e urinário de CTGF é elevado em uma variedade de DRC e atua como um preditor independente para doença renal em estágio terminal [82]. Apesar da FG-3019, um anticorpo anti-CTGF foi bem tolerado e levou a uma redução da microalbuminúria em dois ensaios de fase 1 na DKD (Fig. 2); os seguintes ensaios clínicos em indivíduos com GESF e DKD são interrompidos prematuramente [5].

Fatores de crescimento derivados de plaquetas

O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) está criticamente envolvido na progressão de doenças renais, especialmente aquelas caracterizadas por proliferação de células mesangiais e fibrose intersticial [4]. Atualmente, entre quatro isoformas de PDGF e duas subunidades do receptor de PDGF (PDGFR), cinco dímeros de PDGF diferentes (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD e PDGF-AB) e três dímeros de PDGFR (PDGFR-, PDGFR- e PDGFR-) são formados, respectivamente. No rim, o PDGF é produzido por diferentes tipos de células, incluindo podócitos e TECs. Os PDGFs ligam-se aos PDGFRs dimerizados expressos nas células mesenquimais do rim e promovem a proliferação e/ou recrutamento de fibroblastos, células mesangiais, pericitos e células musculares lisas [4, 7]. O aumento da expressão de componentes do sistema PDGF foi observado no rim de uma ampla variedade de doenças renais, como glomerulopatia proliferativa mesangial, nefropatia por IgA, CrGN, nefrite lúpica, nefropatia membranosa e glomerulopatia de transplante [4, 7, 83]. O PDGF-D circulante está elevado em pacientes com nefropatia por IgA, e a excreção urinária de PDGF-A e PDGF-AB/PDGF-B também está aumentada em pacientes com diabetes tipo 1 não complicado [7].

Muitos estudos pré-clínicos demonstraram que o antagonismo da sinalização PDGF/PDGFR pode melhorar doenças renais de diversas etiologias. No modelo de rato com artrite glomerular anti-Thy1, o tratamento com molécula quimérica PDGFR / Fc, antagonista de aptâmero de oligonucleotídeo contra PDGF-B ou anticorpo neutralizante de PDGF-D pode efetivamente reduzir a proliferação mesangial e prevenir o desenvolvimento subsequente de fibrose renal [4, 7 , 84]. A deficiência de PDGF-D resulta em uma redução na fibrose intersticial renal em modelos UUO e IRI unilaterais [4]. Tanto a deficiência de IgG anti-PDGF-C quanto a de PDGF-C reduzem efetivamente a fibrose renal no modelo UUO [7]. Além disso, os inibidores da PDGFR quinase, como o imatinibe e o AG1295, reduzem a fibrose renal em modelos de nefrite autoimune, DKD, hipertensão e nefropatia crônica do enxerto [4]. A deficiência de PDGFR melhora a morfologia glomerular e intersticial na DKD experimental (85). Estes estudos sugerem que o sistema PDGF pode representar alvos terapêuticos para doenças renais. Contudo, esta estratégia ainda carece da implementação de estudos clínicos.

Progranulina

Como fator de crescimento autócrino, a progranulina (PGRN) tem múltiplas funções fisiológicas e está amplamente envolvida na patogênese de muitos tipos de doenças, como distúrbios autoimunes, aterosclerose e câncer. O PGRN também é uma importante molécula antiinflamatória por ter como alvo principal a sinalização pró-inflamatória do TNF. Nossos estudos descobriram que o nível de PGRN é significativamente reduzido no rim em um modelo de rato com IRI renal [86]. A deficiência de PGRN em camundongos agrava significativamente a lesão renal, conforme evidenciado por creatinina sérica mais elevada, lesão morfológica mais grave e respostas inflamatórias [86]. É importante ressaltar que o PGRN humano recombinante tem potencial terapêutico para o tratamento da LRA [86]. Evidências acumuladas mostraram que os receptores do tipo domínio de oligomerização de nucleotídeos (NOD) (NLRs) estão altamente envolvidos na patogênese de doenças renais (87). Nossos estudos indicam ainda que o PGRN, pelo menos em parte, regula negativamente as respostas inflamatórias mediadas pelo NOD2, um membro dos NLRs [86]. Nos estudos a seguir, descobrimos que a expressão de PGRN no rim está diminuída em camundongos diabéticos e pacientes com DKD comprovada por biópsia [88]. A deficiência de PGRN resulta em lesão exacerbada de podócitos, enquanto a administração de PGRN humano recombinante melhora efetivamente as lesões renais em camundongos diabéticos (88). Mecanisticamente, o PGRN mantém a homeostase mitocondrial via biogênese e mitofagia mitocondrial mediada pela sinalização Sirt1-PGC-1 / FoxO1 e induz autofagia através da via CaMKK-AMPK, protegendo assim os podócitos em condições diabéticas (88, 89). A diminuição do PGRN renal também foi confirmada em camundongos com DRC (90). Curiosamente, o PGRN circulante está aumentado em modelos humanos e animais de LRA e DRC, indicando que o aumento do PGRN circulante pode ser um mecanismo compensatório para limitar a disfunção renal [90].

Fator de crescimento derivado de mieloide

O fator de crescimento derivado de mieloide (MYDGF) foi originalmente identificado como uma proteína parácrina secretada por monócitos e macrófagos derivados da medula óssea (91). Estudos demonstraram que o MYDGF desempenha um papel protetor no sistema cardiovascular. MYDGF medeia o reparo cardíaco após infarto do miocárdio [91, 92], promove a proliferação de cardiomiócitos e melhora a regeneração cardíaca em camundongos após lesão cardíaca [93], inibe o dano endotelial e a aterosclerose em camundongos knock-out para apolipoproteína E [94] e protege contra sobrecarga de pressão insuficiência cardíaca induzida [95]. Estudos recentes descobriram que o MYDGF também está envolvido na patogênese das doenças renais. Os níveis plasmáticos de MYDGF são reduzidos em camundongos e pacientes diabéticos (96). O MYDGF não apenas melhora o metabolismo da glicose / lipídios em camundongos diabéticos, mas também alivia a lesão podocitária DKD (96, 97). Através da geração de camundongos quiméricos de medula óssea, foi abordado o papel do MYDGF derivado da medula óssea na manutenção do metabolismo da glicose e da função renal em condições diabéticas (97). Recentemente, nosso estudo descobriu que o MYDGF também é expresso em células do parênquima renal e é significativamente reduzido em podócitos de camundongos com GESF e DKD (98). Os níveis de MYDGF nos glomérulos estão negativamente correlacionados com a proporção urinária de albumina e creatinina em camundongos com doenças glomerulares (98). Funcionalmente, o MYDGF protege os podócitos contra a catástrofe mitótica, reduzindo o acúmulo de podócitos na fase S (98). Mais importante ainda, uma redução significativa de MYDGF é encontrada nos glomérulos de pacientes com doença glomerular, e o nível de MYDGF está correlacionado com TFG, creatinina sérica e perda de podócitos, indicando que MYDGF pode ser um alvo terapêutico atraente para doença glomerular [98] .

Conclusões

Durante décadas, o valor dos fatores de crescimento como biomarcadores e alvos terapêuticos de doenças renais tem atraído muita atenção. Muitos fatores de crescimento têm demonstrado seu potencial como biomarcadores para o diagnóstico clínico de doenças renais (Tabela 1). No entanto, investigações subsequentes com grandes coortes e longos acompanhamentos são necessárias para definir com maior precisão o valor de aplicação de um determinado fator de crescimento em estágios específicos de determinadas doenças renais. Por outro lado, uma avaliação mais aprofundada de combinações mais amplas de biomarcadores contendo factores de crescimento apropriados contribuirá para o diagnóstico preciso de doenças renais. No aspecto dos alvos terapêuticos para doenças renais (Tabela 2), a abordagem direcionada aos fatores de crescimento ainda não se traduziu em uma estratégia terapêutica eficaz e segura em humanos, o que pode ser devido à heterogeneidade das doenças renais e à pluripotência dos fatores de crescimento. No futuro, as terapias das doenças renais tendem a ser individualizadas, o que requer a utilização de diferentes combinações de agentes para diferentes cenários clínicos. Portanto, muitas tentativas devem ser feitas para otimizar os agentes terapêuticos para alcançar efeitos altamente específicos, duráveis ​​e benéficos e evitar os seus efeitos colaterais. Paralelamente, a terapia baseada em células e a terapêutica com ácidos nucleicos são abordagens atraentes para facilitar a tradução clínica da terapia de doenças renais direcionada ao fator de crescimento, o que pode fornecer uma nova estratégia para o tratamento de doenças renais.

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