A eficácia e o mecanismo do método tonificante do rim e do baço na prevenção e tratamento da mielossupressão induzida pela quimioterapia adjuvante do câncer colorretal

Mielossupressãoinduzida pela quimioterapia é um problema que não pode ser ignoradoterapias contra o câncer. A Medicina Chinesa (MC) tem sido utilizada para prevenir e tratar a mielossupressão causada porquimioterapia adjuvanteem pacientes comcâncer colorretal(CRC)há anos. Ensaios clínicos foram concebidos para avaliar a eficácia da MC na mielossupressão induzida por quimioterapia (CIM) em pacientes com CCR. No entanto,evidência de alta qualidadeé necessário para a tomada de decisões na prática clínica e o mecanismo subjacente do MC permanece obscuro. Assim, uma revisão sistemática e uma meta-análise foram conduzidas para fornecer evidências de alta qualidade sobre a eficácia do MC na supressão da medula óssea causada porquimioterapia adjuvanteem pacientes com CCR. Em segundo lugar, a microbiota intestinal de pacientes com CCR diagnosticados com estágio II (alto risco)/III, que vão receber quimioterapia adjuvante, e qualificados como baço edeficiência renalfoi investigado. Por fim, tentamos explorar o mecanismo da Decocção Qitu Erzhi (QED), que tem sido utilizada para prevenção de CIM em pacientes com CCR pelo Professor Yufei Yang, com base na farmacologia de rede e experimental.

NOVA ERVA PARA TRATAMENTODEFICIÊNCIA RENAL

Parte 1 Eficácia da medicina chinesa oral para mielossupressão induzida por quimioterapia adjuvante em pacientes com CCR: uma revisão sistemática e meta-análise

Objetivo: Avaliar a eficácia do MC oral na prevenção e tratamento da mielossupressão induzida por quimioterapia adjuvante em pacientes com CCR.

Métodos: Foram pesquisadas 8 bases de dados eletrónicas desde a sua criação até 20 de janeiro de 2021. A triagem e extração de dados foram realizadas de forma independente por dois revisores. Dois investigadores avaliaram a qualidade metodológica de pesquisadores qualificados utilizando a ferramenta Risk of Bias (ROB). RevMan 5.3 foi aplicado para a meta-análise.

Resultados: Um total de 37 documentos foram incluídos no estudo, todos ensaios clínicos randomizados (ECR), envolvendo um total de 2705 sujeitos. Os resultados da meta-análise mostram que o CM oral reduziu significativamente a incidência de leucopenia(RR=00,67, IC95%[00,61,0,75], P<0.00001), hemoglobin         reduction         (RR=0.75,95%CI[0.63, 0.89], P<0.0009), thrombocytopenia                  (RR=0.71,95%CI[0.60,0.82], P<0.0001), neutropenia(RR=0.60,95%CI[0.46,0.79], P=0.0003), grade       3/4        leukopenia(RR= 

{{0}}.36,95%CI[0.21,0.64],P=0.04),nota 3 /4 redução de hemoglobina (RR=00,36,95% IC[00,13,00,95],P=00,04)e grau 3/4 neutropenia(RR=00,38,95%CI[0,16,0,89], P=00,03)induzida por quimioterapia adjuvante em pacientes com CCR. No entanto, o CM oral não pode reduzir a incidência de eritropenia , trombocitopenia grau 3/4 ou eritropenia grau 3/4. Além disso, o CM oral não parece útil para aumentar a contagem de glóbulos brancos (WBC), contagem de glóbulos vermelhos (RBC), plaquetas (PLT) ou hemoglobina (HGB).

Conclusões: CM oral pode ser eficaz na redução da incidência de leucopenia, anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia grau 3/4, redução de hemoglobina grau 3/4 e neutropenia grau 3/4 induzida por quimioterapia adjuvante em pacientes com CCR. Pode-se considerar a recomendação do MC oral para prevenção e tratamento da mielossupressão causada pela quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer colorretal.

Parte 2 Estudo sobre características da microbiota intestinal de pacientes com câncer de cólon em estágio II (alto risco)/II e que vão receber quimioterapia adjuvante e com diagnóstico de deficiência de Yang do baço e síndrome do rim com base na medicina chinesa

Objetivo: Investigar as características da microbiota intestinal em pacientes com câncer de cólon, que vão receber quimioterapia adjuvante e foram diagnosticados com síndrome de deficiência de Yang do baço e rim (grupo D) ou não (grupo N).

Métodos: Indivíduos do Hospital Xiyuan da Academia Chinesa de Ciências Médicas Chinesas, do Hospital de Medicina Chinesa da Província de Jiangsu e assim por diante foram recrutados e divididos em dois grupos de acordo com a diferenciação da síndrome CM. Amostras de fezes de pacientes qualificados foram coletadas e analisadas usando tecnologia de sequenciamento de alto rendimento 16s rDNA.

Resultados: 32 pacientes foram qualificados, sendo 11 e 21 do grupo D e grupo N, respectivamente. Não houve diferença estatística entre os dois grupos em termos de sexo, idade ou local primário do câncer. Não houve diferença estatística entre os dois grupos em termos de riqueza, diversidade ou equidade da comunidade. A proporção de Firmicutes para Bacteroidetes (FBR) no grupo D foi menor que a do grupo N, embora tanto Firmicutes quanto Bacteroidetes sejam as populações preponderantes dos dois grupos. Enterobacteriaceae aumentou no grupo D enquanto sutterellaceae aumentou no grupo N. Além disso, tanto Clostridia quanto Flavobacteriales aumentaram no grupo D com

Diferença estatística

Conclusões: Não houve diferença entre a deficiência de Yang da síndrome do baço e do rim e outras síndromes da MTC em pacientes com câncer de cólon e submetidos à quimioterapia adjuvante quanto à riqueza, diversidade ou uniformidade da comunidade. Sutterellaceae aumentaram no grupo N enquanto Enterobacteriaceae, clostridia e Flavobacteriales aumentaram no grupo D.

Parte 3 Estudo sobre o mecanismo molecular de QED no tratamento da mielossupressão induzida por quimioterapia com base na farmacologia de rede

Objetivo: Explorar o mecanismo molecular do QED no tratamento da CIM.

Métodos: (1) Os principais ingredientes do QED foram pesquisados ​​no Banco de Dados e Plataforma de Análise de Farmacologia dos Sistemas de Medicina Tradicional Chinesa (TCMSP) e na Enciclopédia de Medicina Tradicional Chinesa (ETCM). (2) Carregue os ingredientes potencialmente eficazes no Swiss Target Prediction para obter os alvos. (3) Os alvos relacionados à doença foram obtidos consultando o banco de dados TTD, o banco de dados Gene Card, o Drugbank Online e o banco de dados OMIM. (4) A análise de Wayne foi utilizada para obter a intersecção dos alvos relacionados à doença CIM e os alvos potenciais do QED. Uma rede de interação proteína-proteína (PPI) foi realizada em banco de dados de strings. (5) A análise da ontologia genética (GO) e a análise da via de enriquecimento do gene de Kyoto e da enciclopédia genômica (KEGG) das principais proteínas-alvo foram conduzidas através da plataforma de dados Metascape. Ambos os resultados da análise GO e KEGG foram apresentados.

Resultados: 15,6,10,10,11 e 49 ingredientes foram identificados como potenciais ingredientes ativos de Hedysarum Multijugum Maxim (Huang qi), Angelicae Sinensis Radix (Dang GUI), Ecliptae Herba (Mo han lian), Fructus Ligustri Lucidi ( Nv zhen zi), Cuscutae Semen (Tu si zi) e Fructus Psoraleae (Bu gu zhi), respectivamente.

575 alvos foram definidos como os principais alvos do QED.3205 alvos CIM relacionados à doença foram obtidos usando os 4 bancos de dados.347 alvos do QED poderiam ter efeitos terapêuticos no CIM. A análise do mapa de rede PPI descobriu que muitos alvos podem estar envolvidos neste processo, como PIK3CA, PIK3R1, MAPK1, SRC, MAPK3, AKT1, STAT3.GO e análise da via de enriquecimento KEGG mostraram que QED pode prevenir e/ou tratar CIM via senescência celular, via de sinalização PI3K-Akt e sinalização NF-kB

caminho.

Conclusões: QED pode influenciar a via de sinalização PI3K-Akt, senescência celular e/ou via de sinalização NF-kB para prevenir e/ou tratar CIM.

Parte 4 Estabelecimento e comparação do modelo de mielossupressão induzida por quimioterapia em ratos BALB/c por 5-Fu/5-Fu mais L-OHP

Objetivo: Estabelecer um modelo CIM em BALB/mice usando 5-Fu mais L-OHP e comparar o novo modelo com um modelo pré-existente que usava 5-Fu sozinho.

Métodos: 100 camundongos BALB/c machos foram divididos aleatoriamente em 5 grupos:5-grupo Fu (dose alta)(MH)(n=20),5-Fu (dose baixa) (ML)grupo(n=20),5-Fu+L-OHP

(dose alta)(DH)grupo (n=20),5-Fu+L-OHP (dose baixa)(DL)grupo(n=20)e grupo controle(n =20)e a mielossupressão foi induzida usando {{10}}Fu 180 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg mais L -OHP 7,2 mg/kg,5-Fu 112,5 mg/kg mais L-OHP 5,4 mg/kg e solução de cloreto de sódio a 0,9% por injeção intraperitoneal, respectivamente. Condição geral, peso, leucócitos, hemácias, PLT e HGB no sangue periférico foram medidos. Células nucleadas da medula óssea (BMNCs) foram testadas em d6 e d13 após os camundongos terem sido sacrificados.

Resultados: (1) Mortalidade: Existem 4 e 6 camundongos que morreram no grupo MH e no grupo DH de d7 a d13, respectivamente. (2)Peso: em comparação com o grupo controle, o peso dos camundongos nos grupos modelo diminuiu primeiro, especialmente tanto no grupo DH quanto no grupo DL, e depois o peso aumentou. (3)Em comparação com o grupo de controle, tanto WBC quanto PLT nos quatro grupos modelo diminuíram em d6(P<0.01).WBC of mice in the M-H group recovered to a level close to the control group(P>0.05), while the WBC of mice in the ML group, D-H group, and D-L group surpassed both the baseline and control group on d13, though the difference was not statistically significant(P>0,05).PLT de camundongos nos quatro grupos modelo aumentou significativamente e foi maior do que os grupos de linha de base e de controle (P<0.01). The experiment witnessed a sustained downward trend of RBC and HGB in the four model groups during the whole process. (4)Compared to the control group, BMNCs of mice in the four model groups decreased significantly(P< 0.01)on d6. There was an escalating trend of BMNCs on d13 compared to d6, though lower than the BMNCs in the control group(P<0.01).BMNCs of mice in the D-L group were more than those in the M-L group and D-H group(P<0.01).10vwW.

Conclusões: (1) Todos os quatro regimes podem induzir camundongos BALB/c a desenvolver mielossupressão. (2) A mortalidade no grupo HM e no grupo DH foi superior a 30% e 50%, respectivamente, o que indicou dosagem excessiva nos dois grupos. (3) Não houve diferenças entre o grupo ML e o grupo DL em termos de mielossupressão, peso e mortalidade.

Parte 5: Um estudo experimental do efeito e mecanismo do QED no tratamento da mielossupressão induzida pela quimioterapia

Objetivo: Avaliar a eficácia do QED na mielossupressão induzida por 5-Fu e investigar o mecanismo.

Métodos: 120 camundongos BALB/c machos foram divididos aleatoriamente em 6 grupos, com 20 camundongos em cada grupo: grupo controle (grupo C), grupo modelo (grupo M), grupo G-CSF (Grupo G), dosagem alta do grupo QED (QED-H), dosagem média do grupo QED (QED-M) e dosagem baixa do grupo QED (QED-M). Diferentes dosagens de QED foram administradas ao grupo QED-H, grupo QED-M e grupo QED-L de d-6 a d13 por administração intragástrica. No d0, a mielossupressão foi induzida pela injeção de 5-Fu em todos os 6 grupos, exceto nos camundongos do grupo C. Os ratos do grupo G foram administrados com G-CSF por injeção intraperitoneal de d1 a d13. Em d-7, d0, e em dias alternados após a modelagem, os ratos foram pesados ​​e a amostra de sangue foi coletada usando o método do manguito de cauda para testar leucócitos, hemácias, HGB e PLT de camundongos. 10 camundongos em cada grupo foram sacrificados em d6 e d13, respectivamente.BMNCs, o ciclo celular de BMNCs e TNF-a/IL-  6/ROS/ INF-y/SCF no plasma foram testados. Além disso, os tecidos da medula óssea de 3 camundongos do grupo C, grupo M e grupo QED-M foram coletados para estudar a expressão de p38, E2F e c-myc usando métodos Western blot e qPCR.

Resultados: (1):①Em d6, em comparação com o grupo C, os leucócitos do grupo M foram diminuídos (p<0.01), WBC of both QED-H and QED-M group were higher than M group(P<0.01 or  P<0.05); on  d13, WBC  of  M  group  was  lower  than  C  group(P<0.01), WBC  of QED-M group was increased compared with the M group(P<0.05).②Both RBC and HGB of mice in the M group decreased compared with the C group both on d6 and d13 (P<0.05  or  P<0.01); there  was  no  difference  between  the  M  group  and  the  QED groups  in  terms  of RBC  or  HGB.③PLT  declined  in  the  M  group(P<0.01)on  d6

enquanto aumentou ond13 em comparação com o grupo C. Não houve significância estatística 11

Prefácio

As últimas estatísticas sobre câncer da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) mostram que, em 2020, houve 1,9 milhão de novos casos de câncer colorretal e 930,{4}} mortes por câncer colorretal em todo o mundo; houve 560,000 novos casos de câncer colorretal na China e cerca de 290,000 mortes por câncer colorretal. A incidência e a mortalidade do cancro colorrectal continuam a aumentar em todo o mundo e no meu país.

40%-50% dos pacientes com câncer colorretal são diagnosticados nos estágios inicial e intermediário, momento em que a cirurgia radical é a chave do tratamento. Para pacientes com estágio patológico pós-operatório II (alto risco)/estágio III, ou pacientes após cirurgia radical para estágio IV, a quimioterapia adjuvante pode melhorar ainda mais a sobrevida livre de doença (SLD) e/ou sobrevida global (SG) do paciente. No entanto, a supressão da medula óssea causada pela quimioterapia adjuvante muitas vezes leva à redução dos medicamentos quimioterápicos, ao atraso na quimioterapia ou mesmo ao término. Os fatores de crescimento hematopoiético (HGFs), amplamente utilizados na prática clínica, podem ser usados ​​para prevenir e tratar a supressão da medula óssea causada pela quimioterapia, mas alguns pacientes apresentam respostas fracas aos HGFs. Ao mesmo tempo, o uso de HGFs pode trazer novos problemas clínicos.

No meu país, a prevenção e o tratamento da supressão da medula óssea causada pela quimioterapia pela medicina tradicional chinesa são aceites por muitos médicos clínicos e pacientes.

No entanto, a maioria dos estudos clínicos relacionados existentes são estudos de pequenas amostras. A eficácia da medicina tradicional chinesa na prevenção e tratamento da supressão da medula óssea causada pela quimioterapia precisa ser avaliada objetivamente e o seu mecanismo de ação precisa ser mais estudado.

O professor Yang Yufei, o tutor, resumiu seus muitos anos de experiência clínica e, com base no princípio orientador de "beneficiar aqueles que estão danificados" no Clássico de Medicina Interna do Imperador Amarelo, formulou a Receita Qitu Erzhi para prevenir e tratar a supressão da medula óssea. causada pela quimioterapia adjuvante para câncer colorretal, fortalecendo o baço e os rins. A aplicação clínica tem eficácia significativa. No entanto, o mecanismo de ação da Receita Qitu Erzhi ainda não está claro.

Este estudo (1) utilizou revisão sistemática e metanálise para avaliar a eficácia da medicina tradicional chinesa na prevenção e tratamento da supressão da medula óssea causada pela quimioterapia adjuvante para câncer colorretal, a fim de fornecer medicina baseada em evidências para a prática clínica; (2) explorou preliminarmente as características de distribuição da flora intestinal em pacientes com deficiência de yang do baço e do rim após cirurgia radical para câncer de cólon em estágio II (alto risco)/estágio III; (3) explorou o mecanismo de eficácia da prescrição de Qitu Erzhi na prevenção e tratamento da supressão da medula óssea causada pela quimioterapia com base na farmacologia de rede; (4) exploraram o método de administração e a dose ideal de 5-Fu combinado com modelo animal de supressão de medula óssea induzida por oxaliplatina; (5) explorou e verificou o mecanismo de eficácia da prescrição de Qitu Erzhi na prevenção e tratamento da supressão da medula óssea induzida por 5-Fu por meio de experimentos com animais.

Este estudo foi realizado com base no projeto-chave do Programa Nacional de P&D Chave do Ministério de Ciência e Tecnologia da República Popular da China "Pesquisa de Modernização da Medicina Tradicional Chinesa" "Estudo sobre o efeito sinérgico e mecanismo de prescrição sequencial de baço revigorante e tonificação do rim na quimioterapia adjuvante do câncer de cólon (2017YFC1700604)" e da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China "Estudo sobre o mecanismo de terapia sequencial de tonificação do baço e tonificação do rim na melhoria do trato digestivo induzido por quimioterapia e toxicidade da medula óssea com base em células-tronco regeneração regulada por Wnt/-catenina (8197142427)".