Resistência temporal dos benefícios induzidos pelo exercício na memória dependente do hipocampo e na plasticidade sináptica em camundongos fêmeas, parte 3

3.4. O BDNF do hipocampo não está elevado após a recuperação do OLM

A sinalização do BDNF é um mecanismo crucial subjacente à melhoria da plasticidade sináptica do hipocampo e à aprendizagem por exercício (Cotman et al., 2007; Intlekofer et al., 2013; S. Vaynmanet al., 2004; SS Vaynman et al., 2006). Assim, examinamos a expressão hipocampal do mRNA do Bdnf durante a recuperação, 1 h após o teste comportamental. Decidimos avaliar os níveis de BDNF neste momento por duas razões principais.

O hipocampo é uma importante estrutura neural do cérebro que desempenha um papel crucial no processo de memória e aprendizagem. A plasticidade sináptica do hipocampo refere-se ao fenômeno de que as conexões entre os neurônios podem mudar dependendo da atividade entre os neurônios. Essa plasticidade é um fator crucial nos processos de memória e aprendizagem do cérebro.

Nos últimos anos, um número crescente de estudos demonstrou a estreita relação entre a plasticidade sináptica do hipocampo e a memória. Especificamente, quando novos conhecimentos são aprendidos, as conexões entre os neurônios mudam, formando novas conexões sinápticas. Essas novas conexões levam a mudanças nas redes neuronais que melhoram as habilidades de memória. A plasticidade sináptica do hipocampo, portanto, está subjacente ao armazenamento necessário de memórias de longo prazo.

Além disso, estudos demonstraram que existe uma relação entre a plasticidade sináptica do hipocampo e doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Essas doenças causam a perda de conexões entre os neurônios, afetando a memória e as habilidades de aprendizagem. Portanto, a compreensão da plasticidade sináptica do hipocampo tem implicações importantes para a prevenção e tratamento destas condições neurodegenerativas.

Em resumo, a plasticidade sináptica do hipocampo é um importante fenômeno neural intimamente relacionado à memória. Compreendê-lo é fundamental para promover o desenvolvimento da memória e das capacidades de aprendizagem, bem como para prevenir e tratar doenças neurodegenerativas. Deveríamos prestar mais atenção e estudar a plasticidade sináptica do hipocampo para promover o desenvolvimento da ciência do cérebro e do tratamento de doenças neurológicas. Percebe-se que precisamos melhorar nossa memória. Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da carne picada vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácidos, polissacarídeos, flavonóides, etc. Esses ingredientes podem promover a saúde do cérebro de várias maneiras.

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Primeiro, este período após a recuperação envolve a regulação positiva de vários genes precoces imediatos (IEGs) no hipocampo dorsal (Keiser et al., 2017). Em segundo lugar, dada a nova localização do objeto durante a sessão de teste, novo aprendizado também pode ocorrer. Assim, 1 h pós-aprendizagem representa parte da janela de consolidação envolvendo consolidação celular e estabilização de um traço de memória (McGaugh, 2000), durante a qual os IEGs cruciais para a consolidação são altamente regulados positivamente (por exemplo, Lonergan et al., 2010; Radulovic et al. , 1998).

Terceiro, a nova localização de objetos pode ser incorporada ao traço de memória anterior por meio de reconsolidação, em vez de novo aprendizado (Kwapis et al., 2020). O BDNF é necessário para a reconsolidação (Radiske et al., 2015), e os níveis de proteína BDNF são significativamente elevados em 3-4 horas após a recuperação (Radiske et al., 2015, Radiske et al., 2017). Assim, a regulação positiva do ARNm de Bdnf pode ocorrer num momento anterior. Coletivamente, raciocinamos que 1 hora após a recuperação capturará melhor as alterações na expressão do BDNF.

Em camundongos, o gene Bdnf consiste em um éxon codificador comum 3 '(éxon IX) e oito éxons não codificantes 5' (éxon I-VIII) (Aid et al., 2007). Cada éxon não codificado 5 'não traduzido é unido ao éxon comum 3' para gerar múltiplos transcritos de Bdnf (Aid et al., 2007), tornando o exon IX um marcador para transcritos totais de Bdnf. O exercício também regula positivamente os éxons I, IV e VI do Bdnf do naviopocampal (Baj et al., 2012; Intlekofer et al., 2013; Sleiman et al., 2016); portanto, avaliamos a expressão hipocampal desses exons Bdnf.

Diferentes regimes de exercícios não afetam diferencialmente a expressão hipocampal do exon XI de Bdnf (Fig. 4D; ANOVA unidirecional, F (3,25)=0 0,18, p=0 0,90), exon I ( Fig. 4A; ANOVA unidirecional, F(3,26)=0.90, p=0.45), exon IV (Fig. 4B; ANOVA unidirecional, F (3,26) )=0 0,03, p=0 0,99), orexon VI (Fig. 4C; ANOVA unidirecional, F (3,26)=0 0,57, p {{30} }.63).

4. Discussão

O presente estudo examinou os efeitos do exercício no aprendizado dependente do hipocampo e na plasticidade sináptica em camundongos fêmeas. Identificamos que um período de exercício voluntário de 14 permite o aprendizado e a formação de memória de longo prazo sob condições de aquisição subliminares da tarefa OLM dependente do hipocampo. Após o exercício inicial, um atraso sedentário de 7 dias resultou em diminuição do desempenho, que foi facilitado quando os animais receberam 2 dias de exercício reativador após o atraso sedentário.

Camundongos fêmeas exibiram atividade de corrida elevada durante a fase de estro em relação à fase de diestro, e nenhum efeito da fase de estro foi observado no desempenho do OLM. No nível sináptico, o exercício facilitou a LTP na região CA1 do hipocampo, que persistiu durante todo o atraso sedentário e após a sessão de exercício reativador.

A avaliação da expressão de Bdnf no hipocampo após testes comportamentais não revela diferenças entre os grupos. Juntos, nosso estudo estabelece evidências de que o exercício voluntário pode envolver e manter os benefícios de aprendizagem e neuroplasticidade induzidos pelo exercício em mulheres.

Nossos dados fornecem evidências de aprendizado aprimorado pelo exercício em camundongos fêmeas, descobertas que são consistentes com relatórios anteriores que demonstram a capacidade do exercício de melhorar o desempenho de fêmeas em curto prazo dependente do hipocampo (Kim et al., 2010; Marosi et al., 2012; Siette et al., 2013) e tarefas de memória de longo prazo (Aguiar et al., 2011; Harburger et al., 2007; Kim et al., 2010; Marlatt et al., 2012; Marosi et al., 2012 ; Van Praag, Christie, et al., 1999). A maioria dos estudos que examinam os efeitos do exercício na aprendizagem dependente do hipocampo em roedores fêmeas relatam uma duração mais longa do exercício, que pode variar de 6 semanas a 8 meses (ver Barha et al., 2017; Uysal et al., 2014).

Portanto, nossos dados sugerem que uma duração menor de exercício, como 2 semanas (14 dias), é suficiente para induzir benefícios duradouros no aprendizado e na memória nas mulheres. Isto é congruente com nosso estudo anterior em ratos machos (Butler et al., 2019), que também relata que 2 semanas de exercício voluntário é o limiar para a aprendizagem facilitada pelo exercício, enquanto 1 semana ou 2 dias de exercício por si só não induzem o aprimoramento cognitivo. Nosso estudo não examinou o efeito de 1 semana ou 2 dias de exercício na cognição em mulheres, portanto, permanece uma possibilidade de que uma duração de exercício ainda mais baixa possa iniciar benefícios cognitivos em mulheres. Além dos benefícios induzidos por uma sessão inicial de exercício voluntário de 14 dias, não foi observada melhora no desempenho da memória em animais que sofreram um atraso sedentário de 7 dias após o exercício.

No entanto, um exercício de reativação 2D após o atraso sedentário facilitou a aprendizagem, sugerindo que os benefícios cognitivos induzidos pelo exercício podem ser mantidos e persistir durante todo o período de atraso sedentário e podem ser reativados pela reexposição dos animais a uma menor duração do exercício. Butler et al., 2019 usando camundongos machos, que demonstram que uma sessão de exercício de reativação 2D pode facilitar o aprendizado após um atraso sedentário de 7D. Estudos futuros precisarão investigar se 2 dias de exercício sozinho, sem uma sessão inicial de exercício, podem trazer benefícios na cognição.

Além disso, Butler et al., 2019 também mostram que o reengajamento dos benefícios induzidos pelo exercício não é observado após 14 dias de atraso sedentário, propondo a hipótese de que o exercício inicia uma "janela de memória temporal" durante a qual uma sessão de exercício subliminar subsequente pode capitalizar a adaptação neuronal estabelecida. pelo exercício inicial para facilitar a aprendizagem. Em nosso estudo, não investigamos mais se 2 dias de reativação do exercício ainda podem facilitar novamente os benefícios do exercício após 14 dias de atraso sedentário após o exercício em mulheres.

Portanto, estudos futuros podem utilizar um período sedentário mais longo para examinar a extensão desta “janela de memória temporal” nas mulheres. Juntas, nossas descobertas indicam que 14 dias de exercício voluntário podem facilitar a formação de memória de longo prazo sob condições de aquisição subliminares da tarefa OLM dependente do hipocampo, e esses benefícios são mantidos durante o atraso sedentário de 7 dias e podem ser reativados por 2 dias de reativação do exercício.

Nossos dados também indicam atividade de corrida semelhante em todas as fases do ciclo estral, com um aumento significativo na distância total percorrida durante o estro em relação ao diestro. Nas fêmeas de roedores, o ciclo estral consiste em uma fase folicular (denominada metaestro e diestro), durante a qual o nível de estradiol aumenta gradualmente. Os níveis máximos de estradiol ocorrem quando os animais estão na fase pré-ovulatória (denominada proestro) e são seguidos por um aumento de progesterona quando os animais entram na fase de estro, durante a qual os animais são comportamentalmente receptivos (Becker et al., 2017; Becker & Koob, 2016; Nilsson et al., 2017; Becker & Koob, 2016; Nilsson et al., 2017; Becker & Koob, 2016; Nilsson et al. al., 2015).

Essa oscilação hormonal gera uma variabilidade diária na atividade física. Relatórios anteriores mostraram variabilidade na prática de exercícios ao longo do ciclo estral, com a maior atividade de corrida ocorrendo durante a fase de pró-estro, quando os níveis de estrogênio atingem o pico (Aguiar et al., 2018; Anantharaman-Barr & Decombaz, 1989; Manzanares et al., 2018). em ratas ovariectomizadas, a corrida diária nas rodas é significativamente reduzida e é restaurada com a reposição de estrogênio, sugerindo o papel do estrogênio na modulação do desempenho do exercício em mulheres (Berchtold et al., 2001). Portanto, nossos achados mostrando um movimento elevado da roda durante o estro são inconsistentes com esses relatos, dado que o nível de estradiol é baixo durante a fase do estro (Nilsson et al., 2015). Nossos dados, no entanto, estão de acordo com outros estudos que observaram aumento do movimento da roda durante a fase de estro (Dixon et al., 2003; Eckel et al., 2000). Um estudo anterior realizado por Steiner et al., (1981) indica pico da roda a corrida ocorreu durante a noite entre o proestro e o estro, sugerindo um momento específico em que os animais exibem atividade elevada, em vez de um efeito de uma fase de estro singular.

Portanto, resultados inconsistentes podem ser devidos à variabilidade nos momentos em que o estro é examinado entre os estudos. Neste estudo, a avaliação do estro foi realizada quando os animais estavam na fase clara (10h ± 1h). Dado que os camundongos são mais ativos à noite, e a transição entre os estágios do estro pode ocorrer rapidamente, nossos dados citológicos podem não capturar essa transição durante a fase escura e, portanto, não representar completamente a atividade de corrida ao longo das 24 horas. Assim, estudos futuros podem avaliar o estágio de estro dos animais próximo ou durante a fase escura, quando a atividade animal culmina para melhor representar o desempenho diário do exercício.

A flutuação no nível de estradiol modula a fisiologia do hipocampo nas mulheres. Ao longo do ciclo estral, a morfologia dendrítica e a densidade da coluna dos neurônios piramidais CA1 variam, com a densidade da coluna sendo mais alta durante o proestro (González-Burgos et al., 2005; Gould et al., 1990; Kato et al., 2013; Prange-Kiel et al., 2008; Woolley et al., 1990; Woolley & McEwen, 1992). Alterações na densidade sináptica do hipocampo dependem da síntese de estradiol no hipocampo (Prange-Kiel et al., 2009), que se correlaciona positivamente com os níveis plasmáticos de estradiol ao longo do ciclo estral (Kato et al., 2013). O proestro também está associado ao aumento da LTP nos neurônios CA1 em resposta a entradas colaterais de Schaffer (Biet al., 2001; Good et al., 1999; Warren et al., 1995), que pode ser mediado por alterações na insensibilidade ao glutamato e GABA (Hamson e outros, 2016).

Em conjunto, esses dados fornecem o papel do estradiol endógeno na modulação da atividade da rede hipocampal (Hamson et al., 2016), o que pode explicar diferentes desempenhos comportamentais ao longo do ciclo estral quando os níveis de estrogênio flutuam (Triviño-Paredes et al., 2016; Walf et al., 2016; Walf et al. , 2006; Warren e Juraska, 1997). Em nosso estudo, ao correlacionar os estágios do estro no dia da aquisição ou do teste com o desempenho do OLM dentro dos grupos de tratamento, não observamos um efeito significativo do desempenho do estro no OLM. Dado que o tamanho da nossa amostra é pequeno e o número de camundongos em uma determinada fase de estro foi aleatório, estudos futuros podem melhorar o poder estatístico aumentando o tamanho da amostra para permitir múltiplos animais em cada fase de estro no momento da aquisição e do teste.

A aprendizagem envolve eventos neuronais dinâmicos para facilitar a comunicação neuronal na sinapse através de um processo denominado potenciação de longo prazo (LTP). Portanto, a indução e manutenção da LTP no hipocampo é crucial para a aprendizagem e consolidação da memória (Elgersma & Silva, 1999; MA Lynch, 2004; Pastalkova et al., 2006). Estudos anteriores demonstram que a LTP aumentada do hipocampo está associada à melhoria da função cognitiva (por exemplo, Keizer et al., 2021; Kwapis et al., 2018; Tang et al., 1999). Em congruência com esses estudos, nossas descobertas mostram que 14 dias de exercício voluntário aumentaram a LTP no subcampo CA1 do hipocampo em relação ao controle sedentário, que corresponde às nossas descobertas comportamentais de formação aprimorada de memória de longo prazo em condições de aquisição subliminares com exercício.

O número de estudos que investigam a plasticidade sináptica mediada pelo exercício na região CA1 é escasso, especialmente em mulheres, e muitas vezes fornece resultados conflitantes. Em roedores machos, o exercício reverte a LTP prejudicada em CA1 causada por estresse (Dahlin et al., 2019), privação de sono (Zagaar et al., 2012, Zagaar et al., 2013) e em modelos de camundongos da doença de Alzheimer (Dao et al., 2012, Zagaar et al., 2013) ., 2013, Dao et al., 2015). Nas fêmeas, o exercício também atenua deficiências de LTP em ratos privados de sono (Saadati et al., 2014, 2015). No entanto, nestes estudos, o exercício em controlos saudáveis ​​não aumenta ainda mais a LTP CA1 em relação aos controlos sedentários, sugerindo que o exercício apenas exerce LTP facilitada na região CA1 sob condições aberrantes. Contrariamente a estes relatórios e em linha com as nossas descobertas, estudos recentes em roedores machos relatam aumento da LTP de CA1 em animais saudáveis ​​após o exercício em comparação com o controlo sedentário (D'Arcangelo et al., 2017; Ivy et al., 2020; Tsai et al., 2018 ). Considerando a discrepância entre esses estudos, a variabilidade no tipo, duração e intensidade dos paradigmas de exercício pode contribuir para resultados diferentes.

Por exemplo, muitos destes estudos utilizam exercícios forçados (Dao et al., 2013,2015; D'Arcangelo et al., 2017; Saadati et al., 2015; Tsai et al., 2018; Zagaar et al., 2012, Zagaar et al., 2013) com protocolos variados, enquanto apenas alguns estudos empregam corrida voluntária em rodas (Ivy et al., 2020; Saadati et al., 2014) com diferentes durações de exercício. metodologias e, portanto, pode modular diferencialmente a neurogênese do hipocampo, fatores neurotróficos, marcadores de plasticidade sináptica e comportamento (Barha et al., 2017; Leasure & Jones, 2008), torna-se necessário que futuras pesquisas sobre exercícios sejam mais homogêneas nos protocolos de exercícios usados ​​para permitir para resultados comparáveis.

Além deste ponto, as diferenças na idade e na tensão dos animais experimentais também podem sugerir diferentes quantidades de exercício necessárias para obter certos benefícios do exercício, contribuindo ainda mais para a regulação dinâmica dos benefícios mediados pelo exercício. Ao todo, nosso estudo é o primeiro a mostrar que 2 semanas de exercício voluntário podem de fato facilitar a LTP na região CA1 do hipocampo em camundongos fêmeas.

Além da capacidade do exercício de aumentar a plasticidade sináptica no subcampo CA1 do hipocampo, também demonstramos a persistência de um aumento da LTP após a cessação do exercício, estabelecendo a primeira evidência da resistência temporal dos benefícios induzidos pelo exercício na neuroplasticidade em mulheres. A descoberta de melhora duradoura da LTP é surpreendente, dada a diminuição do desempenho do OLM após o atraso sedentário. Dado que nosso protocolo de estimulação consiste em 5 explosões teta e demonstrou induzir potenciação estável em camundongos sedentários (Acharya et al., 2019; Keizer et al., 2021; Kwapis et al., 2018; Vogel-Ciernia et al., 2013 ; White et al., 2016), uma estimulação subliminar pode consistir em 3 explosões teta (López et al., 2016), que podem imitar mais de perto a atividade do hipocampo durante as condições de aquisição sublimiar, pode ser capaz de capturar a ausência de exercício. benefícios induzidos nos níveis sinápticos durante o atraso sedentário.

Vale a pena notar que a LTP foi registrada a partir dos tecidos do hipocampo coletados 1 hora após a aquisição do OLM subliminar, durante a qual os produtos relacionados à plasticidade sináptica são regulados positivamente (Carulli et al., 2011; Irvine et al., 2006; Wang & Peng, 2016), que pode compensar a redução e/ou perda de fatores necessários para o aumento da LTP que ocorreu durante o atraso sedentário. Portanto, gravações de LTP de camundongos que não passaram pela aquisição subliminar de OLM podem produzir resultados mais alinhados com nossos dados comportamentais. No entanto, a persistência do aumento da LTP em camundongos fêmeas durante o atraso sedentário em relação ao controle sugere a manutenção dos benefícios nas funções sinápticas do exercício inicial.

O exercício induz a expressão hipocampal do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) para facilitar a neuroplasticidade e a aprendizagem (Cotman et al., 2007; Cotman & Engesser-Cesar,2002; Loprinzi & Frith, 2018; S. Vaynman et al., 2004) . A sinalização BDNF promove alteração estrutural-sináptica que, por sua vez, modula a transmissão sináptica e a LTP (Kramár et al., 2004; Lu & Chow, 1999; Soulé et al., 2006). A expressão do BDNF é crucial para a formação da memória a longo prazo (Bekinschtein et al., 2008; Lubin, 2011), e a indução do BDNF é necessária para o aprimoramento cognitivo pelo exercício (Gomez-Pinilla et al., 2008; Intlekofer et al., 2013). Juntos, o BDNF é um mecanismo potencial subjacente à manutenção dos benefícios induzidos pelo exercício nas mulheres. Para nossa surpresa, a expressão de mRNA de Bdnf do tecido do hipocampo coletado 1 h após o teste de OLM não foi significativamente diferente entre condições de exercício e controle sedentário, tornando nossos achados inconsistentes com outros relatos que mostram indução significativa de mRNA de Bdnf do hipocampo após exercício voluntário em mulheres (Berchtold et al. , 2001; Gallego et al., 2015; Uysal et al., 2014).

Nossas descobertas de LTP melhorada pelo exercício, apesar da ausência de regulação positiva do Bdnf no hipocampo, estão alinhadas com as de Titterness et al., (2011), que fornece evidências de que o exercício pode aumentar a DG LTP em ratos machos e reduzir o limiar de indução para DG LTP em mulheres em a ausência de regulação positiva do BDNF. A avaliação temporal do mRNA de Bdnf após exercício voluntário em ratos machos revela uma regulação positiva seletiva dos exons de Bdnf apenas após 1d e 28d de exercício, mas não 14d de exercício (Adlard et al., 2004), o que é congruente com nossa observação da falta de mudança no Expressão de mRNA de Bdnf do hipocampo após 14dof de exercício em camundongos fêmeas. No nível de proteína, o BDNF do hipocampo em ratos machos é relatado como elevado com 7 dias de exercício e retorna à linha de base após 14 dias de exercício (Adlardet al., 2005). Com exercícios de longo prazo, são observados níveis aumentados de BDNF maduro com 8 meses de exercício voluntário (Marlatt et al., 2012), mas não 5 meses de exercício (Venezia et al., 2016).

Embora não tenhamos examinado os níveis de proteína BDNF do hipocampo em nosso estudo, nossos dados, juntamente com os estudos acima mencionados, sugerem que a regulação positiva persistente do BDNF pode não ser necessária para manter os benefícios do exercício, apoiando ainda mais os mecanismos dinâmicos subjacentes aos benefícios induzidos pelo exercício. É importante notar também que o tecido do hipocampo foi coletado para quantificação do Bdnf durante a recuperação da memória, 1 depois do teste OLM. A ausência de regulação positiva do BDNF entre grupos pode ser devida ao Bdnf induzido pela aprendizagem (Hall et al., 2000). Este ponto no tempo também representa 2 dias após a conclusão do cronograma de exercícios, portanto, níveis elevados de Bdnf podem ter retornado aos valores basais após os animais pararem de se exercitar. Estudos futuros podem avaliar o curso da expressão do BDNF no hipocampo feminino após o exercício para aprofundar a nossa compreensão de como os benefícios induzidos pelo exercício são mantidos ao longo do tempo.

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a examinar a dinâmica temporal do exercício na neuroplasticidade e na cognição em camundongos fêmeas. Esses dados contribuem para a hipótese de uma “janela de memória molecular” de benefícios induzidos pelo exercício estabelecida por um limiar de exercício, durante a qual os benefícios na neuroplasticidade e na cognição são mantidos e prontos para reativação por futuros estímulos de exercício. Nossos dados também propõem que os benefícios induzidos pelo exercício e os mecanismos subjacentes podem ser diferentes entre sub-regiões distintas do hipocampo. Dado o crescente corpo de evidências que destacam o envolvimento da regulação epigenética na plasticidade e cognição sinápticas mediadas pelo exercício (Fernandes et al., 2017; Intlekofer et al., 2013; Keizer & Wood, 2019), os benefícios induzidos pelo exercício podem ser estimulados e mantidos por mecanismos epigenéticos. Portanto, é necessário trabalho adicional para compreender como o exercício modula e mantém os benefícios cognitivos em ambos os sexos. Isto inclui examinar a extensão da “janela de memória molecular” do exercício nas mulheres e os mecanismos subjacentes em ambos os sexos para desenvolver regimes de exercícios que beneficiem de forma ideal a saúde do cérebro.

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Reconhecimentos:

Este trabalho foi apoiado por financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde (R01 DA047981/NIDA NIHHHS/Estados Unidos, R01 DA047981/NIDA NIH HHS/Estados Unidos, R01 NS083801/NINDS NIH HHS/Estados Unidos, R01 AG051807/NIA NIH HHS/Estados Unidos , R01 DA047441/NIDA NIH HHS/Estados Unidos, R21AG067613/NIA NIH HHS/Estados Unidos, F32 AG071209/NIA NIH HHS/Estados Unidos, NSF GRFP

Gostaríamos de agradecer a todos os membros do laboratório Wood pelas discussões científicas e assistência técnica. Além disso, gostaríamos de agradecer aos membros do laboratório Cotman pelas discussões científicas.

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