3.4. taurina Atenua o Estresse Oxidativo emMúsculos TA de Camundongos Idosos

A sarcopenia relacionada à idade é frequentemente associada ao aumento da produção de ROS [5]. A taurina foi encontrada em concentrações particularmente altas em tecidos expostos a níveis elevados de oxidantes, sugerindo um papel na atenuação do estresse oxidativo [40,60,61]. Assim, avaliamos se o efeito da taurina na homeostase do músculo esquelético de camundongos idosos estava correlacionado com a modulação do estresse oxidativo. Para tanto, analisamos os níveis da proteína Gp91phox, subunidade catalítica do complexo enzimático nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase 2 (NOX2), responsável pela conversão do oxigênio molecular em superóxido (O2 −) [62,63 ]. Um aumento significativo no nível da proteína Gp91phox foi observado nos músculos dos camundongos velhos em comparação com o presente nos camundongos jovens (Figura 4A, B), destacando uma geração relacionada à idade de superóxido nos músculos mais velhos. Porém, nos camundongos velhos tratados com taurina, a expressão da proteína Gp91phox voltou a níveis comparáveis ​​aos do grupo jovem. Outra molécula envolvida na manutenção dos níveis celulares de NADPH com atividade pró e antioxidante é a glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), cujo nível alterado tem sido descrito como consequência da desregulação da sinalização de NO [64,65]. Observamos um aumento significativo da proteína G6PD nos músculos TA dos camundongos velhos em comparação com o grupo jovem, enquanto a presença de altos níveis de taurina reduziu a G6PD a níveis comparáveis ​​aos do grupo jovem (Figura 4A, C). Esses dados sugerem que a taurina pode neutralizar a desregulação dos circuitos relacionados ao redox e, consequentemente, diminuir a produção de ERO dependente de NOX2-.

O glicosídeo de cistanche também pode aumentar a atividade de SOD nos tecidos do coração e do fígado e reduzir significativamente o conteúdo de lipofuscina e MDA em cada tecido, eliminando efetivamente vários radicais reativos de oxigênio (OH-, H₂O₂, etc.) e protegendo contra danos ao DNA causados por radicais OH. Os glicosídeos feniletanóides Cistanche têm uma forte capacidade de eliminação de radicais livres, uma capacidade redutora maior que a vitamina C, melhoram a atividade de SOD na suspensão de esperma, reduzem o conteúdo de MDA e têm um certo efeito protetor na função da membrana espermática. Os polissacarídeos Cistanche podem aumentar a atividade de SOD e GSH-Px em eritrócitos e tecidos pulmonares de camundongos experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactose, bem como reduzir o conteúdo de MDA e colágeno no pulmão e no plasma e aumentar o conteúdo de elastina, têm um bom efeito de eliminação no DPPH, prolonga o tempo de hipóxia em camundongos senescentes, melhora a atividade de SOD no soro e retarda a degeneração fisiológica do pulmão em camundongos experimentalmente senescentes Com degeneração morfológica celular, experimentos mostraram que Cistanche tem boa capacidade antioxidante e tem potencial para ser um medicamento para prevenir e tratar doenças de envelhecimento da pele. Ao mesmo tempo, o echinacoside em Cistanche tem uma capacidade significativa de eliminar os radicais livres DPPH e tem a capacidade de eliminar espécies reativas de oxigênio e prevenir a degradação do colágeno induzida por radicais livres, e também tem um bom efeito de reparo nos danos causados ​​pelos radicais livres da timina.

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Para confirmar o papel da taurina como uma molécula antioxidante, usando análise de PCR em tempo real, analisamos ainda os níveis de expressão de vários genes antioxidantes, como SOD1, CAT e GPX1, conhecidos por sofrerem upregulation como consequência do aumento da produção de ROS durante o envelhecimento [66]. Conforme mostrado na Figura 4D-F, todos os níveis de expressão da molécula foram regulados positivamente nos músculos dos camundongos velhos em comparação com os do grupo jovem, mas quando os camundongos foram tratados com taurina, a expressão de SOD1, CAT e GPX1 foi reduzida, atingindo um nível comparável ao encontrado nos extratos musculares derivados de camundongos jovens. Além disso, usando a análise de Western blot, analisamos os níveis de SOD nos diferentes grupos experimentais (conforme indicado na Figura), mostrando que os níveis aumentados de SOD observados nos extratos musculares dos camundongos velhos foram significativamente reduzidos na presença de taurina , confirmando os resultados da análise RT-PCR (Figura 4G, H). Esses resultados demonstram um importante papel desempenhado pela taurina na atenuação do nível elevado de estresse oxidativo que caracteriza o músculo envelhecido. Consistentemente, a taurina reduziu o acúmulo de ROS detectado nos músculos TA de camundongos velhos (Material Suplementar) [67]. Para investigar se a abundância de ROS detectada pode induzir modificação oxidativa de proteínas, realizamos uma análise de imunofluorescência usando adutos 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE) como marcadores de dano ou alteração do músculo proteínas devido ao estresse oxidativo [68]. Nossos resultados, mostrados na Figura 4I, J, demonstraram que a expressão de 4-HNE foi maior nos músculos TA de camundongos velhos, onde o MHC lento também foi fortemente regulado negativamente; na presença de taurina, a expressão de 4-HNE foi significativamente diminuída com uma regulação ascendente de MHC lenta concomitante. Esses resultados estão de acordo com nossos dados anteriores (ver Figura 3C, D) e sugerem fortemente o importante papel da taurina na atenuação do acúmulo de ROS, preservando o fenótipo de fibra lenta durante o envelhecimento.

4. Discussão

Em nossos estudos anteriores, demonstramos que a taurina exerce um efeito positivo na diferenciação miogênica e na homeostase em culturas celulares [33]. Aqui, investigamos seus efeitos em um modelo experimental in vivo. Para isso, usamos camundongos idosos nos quais a taurina foi injetada por via intraperitoneal todos os dias durante 5 semanas para avaliar o impacto da taurina na modulação de processos como regeneração, inflamação e estresse oxidativo, que sabidamente são desregulados durante o envelhecimento. Demonstramos que a taurina acelerou o processo regenerativo dos músculos TA danificados por CTX, preservando a arquitetura do tecido muscular esquelético. De fato, 7 dias após a indução do dano, na presença de altos níveis de taurina, observamos uma quantidade menor de infiltração inflamatória e fibrose, e as fibras regeneradoras pareciam maiores em comparação com as dos músculos controle tratados com veículo. Este efeito parece ser mediado pela estimulação dependente de taurina das vias anabólicas, conforme demonstrado pelos níveis aumentados de fosfomTOR, ao invés de um efeito na modulação dos processos catabólicos; de fato, embora a ativação de outras vias catabólicas não possa ser excluída, a ubiquitina ligase atrogina-1 não é significativamente modulada pela taurina. Em geral, a regeneração do músculo esquelético é garantida pela presença de células satélites, cujo número e atividade diminuem significativamente com o envelhecimento [69]. Tem sido demonstrado que a alteração da resposta imune com o envelhecimento, conhecida como imunossenescência, é uma das principais causas relacionadas à capacidade regenerativa prejudicada do músculo esquelético [70]. De fato, a imunossenescência promove o desenvolvimento de um estado inflamatório crônico de baixo grau, que pode alterar a proliferação e/ou atividade das células satélites, contribuindo para o comprometimento da capacidade reparadora [69]. Assim, verificamos se o efeito positivo da taurina na regeneração do músculo esquelético foi mediado pela modulação do estado inflamatório. Aqui, mostramos que o alto número de macrófagos presentes em músculos lesionados antigos diminuiu significativamente na presença de taurina. Este efeito parece ser mediado pela sinalização de NF-kB, uma vez que mostramos que seus níveis elevados em músculos lesionados por CTX diminuíram nos camundongos idosos tratados com taurina. Esses dados estão de acordo com o que demonstramos anteriormente em modelo experimental in vitro [33] e são consistentes com o papel da taurina como molécula anti-inflamatória exercendo seu efeito, pelo menos em parte, por meio da inibição do NF-kB ativação [71]. Em particular, foi demonstrado que a taurina pode proteger o dano tecidual da inflamação porque seu grupo amino pode neutralizar o ácido hipocloroso gerado pelas células inflamatórias, regulando negativamente a produção de citocinas e, finalmente, diminuindo a resposta imune [72,73]. O estado inflamatório crônico de baixo grau que caracteriza os músculos envelhecidos pode ter um impacto significativo na estimulação das vias catabólicas e disfunções mitocondriais, contribuindo para o aparecimento da sarcopenia [74]. Nesse contexto, o coativador transcricional PGC-1 parece desempenhar um papel crucial na deterioração do músculo esquelético durante o envelhecimento. De fato, foi relatado que PGC-1 desempenha um papel protetor na resposta inflamatória, reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias e exercendo um mecanismo regulador para a expressão de proteínas antioxidantes endógenas; além disso, pode melhorar a função muscular, a morfologia e a integridade das miofibras, sugerindo seu papel potencial no reparo e regeneração das fibras. Além disso, em cooperação com o fator de transcrição MEF2C, o PGC -1 demonstrou regular a diferenciação do tipo de fibra muscular esquelética, promovendo a troca de fibras glicolíticas por fibras oxidativas mais resistentes [56,57]. Aqui, mostramos que, na ausência de danos, nenhuma alteração nos níveis de PGC-1 e apenas uma ligeira diminuição nos níveis de MEF2C foram detectados em extratos de músculo TA de camundongos velhos em comparação com o que foi observado em animais jovens; no entanto, sua expressão aumentou significativamente na presença de taurina, atingindo níveis comparáveis ​​aos encontrados nos músculos TA do grupo jovem. Além disso, nossos resultados mostraram que a taurina aumenta os níveis de MHC total (MF20) e as isoformas de MHC lento e MHC rápido, sugerindo seu papel potencial no deslocamento metabólico de fibras musculares esqueléticas envelhecidas em direção ao fenótipo oxidativo, mais resistente [ 29]. Esses dados revelam que o efeito positivo da taurina na homeostase do músculo esquelético de camundongos idosos pode ser mediado pela estimulação da via PGC1- /MEF2C, favorecendo um possível deslocamento metabólico das miofibras em direção ao fenótipo oxidativo e preservando o aspecto mais fibras glicolíticas sensíveis.

A taurina foi encontrada em concentrações particularmente altas em tecidos expostos a níveis elevados de oxidantes [40,75,76], e isso nos levou a avaliar se o efeito positivo observado da taurina na homeostase do músculo esquelético envelhecido estava relacionado à modulação do estresse oxidativo . Um mediador crucial da produção de ROS no tecido muscular esquelético é a proteína Gp91phox, que representa a subunidade catalítica do complexo NOX2 e também é conhecida por ser superexpressa em condições distróficas [62,63,77-79]. Assim, analisamos a proteína Gp91phox em nossos modelos experimentais, revelando que seu nível, embora fortemente regulado positivamente em camundongos velhos em comparação com os jovens, é significativamente reduzido na presença de taurina. A produção de O2 − dependente de NOX2-está intimamente correlacionada com a disponibilidade de NADPH, embora esse substrato também faça parte do sistema antioxidante que contribui para a neutralização de ROS. Nesse contexto, uma das enzimas cruciais envolvidas na manutenção dos níveis celulares de NADPH é a G6PD, que possui atividade pró ou antioxidante no músculo esquelético [65]. Aqui, relatamos que o nível aumentado de G6PD observado em camundongos velhos é significativamente reduzido na presença de taurina, apoiando o papel da taurina como um potente modulador da produção de ROS dependente de NOX2-no músculo esquelético envelhecido. Como confirmação desta hipótese, mostramos que o acúmulo de ROS no músculo velho (ver Material Suplementar) foi fortemente diminuído pelo tratamento com altas doses de taurina. Este efeito foi acompanhado pela diminuição da formação de adutos de proteína 4-HNE, que são considerados marcadores de peroxidação lipídica e alteração da homeostase redox celular. Também mostramos que a resposta antioxidante endógena no músculo esquelético envelhecido é modulada na presença de taurina, conforme revelado pela análise de importantes efetores antioxidantes, como SOD1, GPX1 e CAT. De fato, os altos níveis dessas moléculas encontrados nos extratos de músculo TA de camundongos velhos foram reduzidos com a administração de taurina.

5. Conclusões

Coletivamente, nossos resultados mostram que, no músculo envelhecido, a administração de taurina neutraliza o impacto do envelhecimento na regeneração do músculo esquelético, atenua os baixos níveis de inflamação crônica e diminui os altos níveis de estresse oxidativo. Embora os mecanismos moleculares subjacentes a esses efeitos não tenham sido completamente elucidados, nossos dados demonstram que a administração de taurina melhora o microambiente que permite a manutenção da homeostase do músculo esquelético e neutraliza o processo de envelhecimento.

Materiais Suplementares:Micrografias representativas de seções transversais de TA mostrando os níveis de ROS avaliados usando CM-H2DCFDA e (B) quantificação da intensidade de fluorescência. A análise estatística foi realizada usando comparações múltiplas ANOVA de uma via, *** p < 0.001, n=3 camundongos por grupo.

Contribuições do autor:Conceituação, BMS; metodologia, AB, SS, EL e BMS; análise de dados, AB, EL e DF; validação, BMS, GD e GS; redação—preparação do rascunho original, BMS; revisão crítica do manuscrito, DF, GS, LT e GD; aquisição de financiamento, BMS Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Este trabalho foi financiado pelo Progetto di ricerca di interest di Ateneo-Linea D.3.2, Anno 2015, Università Cattolica del Sacro Cuore to BMS. A Università Cattolica del Sacro Cuore contribuiu com o financiamento deste projeto de pesquisa e sua publicação.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:O protocolo do estudo animal foi aprovado pelo Ministério da Saúde italiano (Ministero della Salute) (n. 150/2017-PR na data de 13 de dezembro de 2017).

Agradecimentos: Os autores agradecem a Maria Teresa Viscomi por fornecer o anticorpo 4-HNE e a Filippo Biamonte, Gabriella Proietti e Francesca Forte pelo suporte técnico.

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