Resumo do progresso no tratamento da glomerulonefrite em 2022
Feb 07, 2023
2022 acabou de passar e, neste ano, foram feitos progressos significativos no tratamento da nefropatia por imunoglobulina A (IgA) e da nefrite lúpica (LN). Especialmente no campo da doença de lesões mínimas (MCD), novos biomarcadores potenciais foram descobertos, o que pode ter um grande impacto no diagnóstico, tratamento e prognóstico de MCD e até mesmo outra glomerulonefrite imunomediada.
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Em fevereiro de 2023, a revista Nature Review of Nephrology publicou um resumo anual do conteúdo acima por estudiosos americanos, e há 5 hotspots de progresso dignos de atenção. Este artigo interpreta a revisão com base no lançamento de novos medicamentos relevantes na China e no progresso da pesquisa clínica para referência dos leitores.
Progresso 1: O uso de glicocorticóides deve ser reduzido em pacientes com nefropatia por IgA
Devido a questões instáveis de eficácia e segurança, a aplicação de glicocorticóides em pacientes com nefropatia por IgA tem sido controversa.
Em 2022, o estudo TESTING confirmou que, em comparação com glicocorticóides em dose completa, os pacientes com nefropatia por IgA devem receber glicocorticóides em dose reduzida. Um total de 503 pacientes diagnosticados com nefropatia por IgA foram incluídos no estudo. A média de proteína na urina de 24-hora foi de 2,46g/d, e a média estimada da taxa de filtração glomerular (eGFR) foi de 61,5ml/min/1,73㎡.
Vale a pena notar que 75 por cento dos pacientes neste estudo são originários da China. Os indivíduos foram divididos aleatoriamente no grupo metilprednisolona e no grupo placebo. A dose inicial do grupo metilprednisolona foi de 0.6~0.8mg/kg/d, a dose máxima foi de 48mg/d, e a redução mensal foi de 4mg/d, e antibióticos foram usados para prevenir a pneumonia. Após um acompanhamento médio de 4,2 anos, 28,8% dos pacientes no grupo metilprednisolona apresentaram eventos renais compostos (40% de declínio na eGFR, insuficiência renal ou morte por doença renal), em comparação com 43,1% no grupo placebo.
Em comparação com o grupo placebo, o risco de declínio da função renal no grupo metilprednisolona foi reduzido em 47 por cento (HR=0,53 [95 percent CI0.39-0,72], P<0.001), and the full-dose methylprednisolone treatment regimen could reduce the risk of renal function decline by 42%. % risk of decreased renal function (HR=0.58, 95% CI, 0.41-0.81), and reduced methylprednisolone (0.4mg/kg/d, maximum 32mg/d) treatment can reduce the risk by 73% (HR= 0.27; 95% CI, 0.11-0.65). Interestingly, there were significantly fewer serious adverse events in the reduced-dose methylprednisolone group compared with the full-dose methylprednisolone group (10.9% vs 2.8%).
O estudo TESTING deu uma grande contribuição para o tratamento padronizado de hormônios para nefropatia por IgA e forneceu evidências médicas sólidas baseadas em evidências para a revisão das diretrizes internacionais KDIGO para glomerulonefrite. Este estudo comprova mais uma vez que, alterando o esquema de terapia hormonal para nefropatia por IgA, é possível evitar reações adversas relacionadas a medicamentos sem reduzir a eficácia dos glicocorticóides, o que é útil para o prognóstico dos pacientes1.
Progresso 2: O tratamento com NEFECON da nefropatia por IgA reduz significativamente a proteinúria e retarda o declínio da eGFR
Uma série de estudos mostrou que a imunidade da mucosa intestinal é uma importante fonte de nefropatia por IgA. Em circunstâncias normais, a IgA1 deficiente em galactose (GD-IgA1) é produzida principalmente nas placas de Peyer no íleo terminal e pode ser secretada diretamente no trato intestinal, com apenas uma pequena quantidade entrando na circulação sistêmica. No entanto, para pacientes com nefropatia por IgA, uma grande quantidade de GD-IgA1 se perderá na circulação sistêmica, que é uma causa importante de nefropatia por IgA. NEFECON (Targeted-Release-Release Budesonide Capsules) é um medicamento ideal para terapia direcionada, que pode liberar budesonida com precisão no íleo terminal, reduzir a produção de GD-IgA1 e, em seguida, tratar a nefropatia por IgA no estágio inicial da patogênese1.
O estudo NeflgArd avaliou a eficácia e segurança do NEFECON em pacientes com nefropatia por IgA. Os pacientes incluídos eram pacientes com nefropatia por IgA confirmada por biópsia com eGFR maior ou igual a 35ml/min/1,73㎡, proteinúria maior ou igual a 1g/d ou razão proteína-creatinina na urina (UPCR) maior ou igual a {{ 7}}.8g/g, todos os pacientes receberam a dose máxima de terapia com inibidor de angiotensina renina (RASi). Após 9 meses, NEFECON 16 mg administrado uma vez ao dia reduziu significativamente os níveis de UPCR ou proteinúria dos pacientes em comparação com o placebo.
Aos 9 meses, os níveis de proteinúria foram reduzidos em 34 por cento desde o início em pacientes no grupo NEFECON (n=97) versus 5 por cento no grupo placebo (n=102), com uma diferença de 31 por cento em UPCR redução entre os dois grupos (IC de 95 por cento, 16 por cento ~42 por cento; p=0.0001). Ao mesmo tempo, a taxa de declínio de eGFR dos pacientes no grupo NEFECON foi reduzida (eGFR diminuiu 0,17ml/min/1,73㎡ no grupo NEFECON e diminuiu 4,04 ml/min/1,73㎡ no grupo placebo). Notavelmente, os pacientes do grupo NEFECON tiveram um risco menor de eventos adversos e nenhum risco significativamente aumentado de infecção1.
Anteriormente, o NEFECON havia sido aprovado para comercialização pela Food and Drug Administration dos EUA, tornando-se o primeiro medicamento terapêutico no mundo a obter indicações para nefropatia por IgA1. Em 15 de julho de 2022, o NEFECON também foi listado na União Europeia (link: Nefecon foi aprovado pela EMA novamente, nefropatia por IgA O tratamento da doença renal pode ser esperado no futuro). Em 26 de dezembro do mesmo ano, o Centro de Avaliação de Medicamentos (CDE) da Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA) anunciou em seu site oficial que as cápsulas de budesonida de liberação retardada direcionadas foram incluídas na lista de variedades de revisão prioritária e o as indicações propostas eram drogas com risco de progressão. Pacientes adultos com nefropatia primária por IgA 2.
Progresso 3: O tratamento com anifrolumabe pode ser benéfico para NL
Mais de 80% dos pacientes com NL têm assinaturas de gene de interferon tipo I alto (Assinaturas de gene de interferon tipo I alto, IFNGS), o que é mais óbvio em NL ativo. O anifrolumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano que se liga à subunidade 1 do receptor de interferon tipo I e bloqueia a atividade de todos os interferons tipo I, incluindo IFN-, IFN- e IFN-ω. Em teoria, o anifrolumab pode efetivamente tratar o LN1 ativo.
O TULIP-LN foi um estudo de 2-ano, fase 2, randomizado e controlado por placebo. Os critérios de inclusão no estudo foram 18-70 anos, confirmados por biópsia renal como classe II ou IV LN, UPCR > 1mg/mg, eGFR maior ou igual a 35ml/min/1,73㎡, de acordo com os 11 critérios de classificação do American College of Rheumatology em 1997 Pelo menos 4.
Os pacientes inscritos foram aleatoriamente divididos em grupos de acordo com a proporção de 1:1:1: 1) Grupo esquema básico de anifrolumabe (300mg); 2) Grupo regime intensivo de anifrolumab (900mg nas primeiras 3 doses, seguido de 300mg/dose de tratamento); 3) placebo Todos os pacientes foram tratados com glicocorticóides e micofenolato de mofetil (MMF). O endpoint primário do estudo foi a alteração da proporção de proteína para creatinina (UPCR) de 24-hora em 52 semanas.
Na semana 52, não houve diferença significativa na UPCR de 24h dos pacientes no grupo de combinação de anifrolumabe (regime básico mais regime intensivo) em comparação com o grupo placebo (69 por cento vs. 70 por cento; P=0 0,905), no entanto, no grupo Anifrolumab recebendo entre os pacientes com regime intensivo, mais pacientes (45,5 por cento vs. 31,1 por cento) alcançaram remissão renal completa (definição: 24h UPCR menor ou igual a 0,7 mg/mg, eGFR maior que ou igual a 60ml/min/1,73㎡ ou a taxa de declínio em comparação com a linha de base<20%; in addition, Anifrolumab was not discontinued or other restricted drugs were used).
Em comparação com o grupo placebo, menos pacientes no grupo de regime básico de Anifrolumab alcançaram remissão renal completa (16,3 por cento vs 31,1 por cento). A análise farmacológica mostrou que a razão pela qual o regime de tratamento intensivo foi superior ao regime de tratamento básico estava relacionada à dose, e talvez a dose efetiva ideal de Anifrolumabe fosse consistente com o regime de tratamento intensivo. Em termos de eventos adversos, o risco de herpes zoster foi maior no grupo anifrolumabe em comparação com o grupo placebo, enquanto outros eventos adversos não diferiram significativamente1.
Embora o efeito do Anifrolumab no NL precise ser mais estudado, este estudo fornece grande ajuda para a seleção da dose de Anifrolumab e o desenho de estudos futuros1. Além disso, foi relatado em 21 que o CDE obteve permissão implícita por meio do aplicativo de ensaio clínico do Anifrolumab, que se destina a ser desenvolvido para lúpus eritematoso sistêmico ativo moderado a grave3.
Progresso 4: O melhor momento para interromper a imunoterapia de manutenção para alguns pacientes com NL talvez 2 anos
A NL é uma doença recidivante. Na prática clínica de longo prazo, mesmo que os pacientes com NL atinjam a remissão renal completa e seus sintomas desapareçam gradualmente, eles ainda receberão terapia com glicocorticóides por vários anos, ou seja, imunoterapia de manutenção (IST). No entanto, o momento ideal para a interrupção do IST ainda é controverso.
O estudo WIN-Lupus é um estudo clínico multicêntrico projetado para avaliar o momento ideal para interromper o IST em pacientes com NL hiperplásica. Os critérios de inclusão incluem ① idade maior ou igual a 18 anos; ② ter recebido terapia imunossupressora de manutenção por 2 a 3 anos; ③ usando sulfato de hidroxicloroquina; ④ tempo de remissão estável maior ou igual a 12 meses.
Um total de 96 pacientes com NL foram incluídos no estudo, que foram divididos aleatoriamente em grupo de retirada da droga (continuar a receber terapia imunossupressora por mais de 3 meses) e grupo de imunoterapia contínua (continuar a receber terapia imunossupressora por mais de 2 anos) grupo de acordo com 1:1. A taxa de recorrência de NL proliferativa foi de 10,4 por cento no grupo de imunoterapia de continuação e 25 por cento no grupo de descontinuação (diferença de 14,8 por cento, IC de 95 por cento [-1,9; 31,5]), a taxa de recorrência não atingiu inferioridade, e o tempo de recorrência nos dois grupos não foi diferente. Em termos de sintomas de LES, não houve diferença significativa entre os dois grupos de pacientes (P=00,034), ou seja, o desfecho de não inferioridade não foi alcançado no grupo de retirada do medicamento.
Além disso, a continuação do grupo de imunoterapia e o grupo de retirada foram significativamente maiores em morte (continuação do grupo de tratamento imunossupressor: n=0; grupo de retirada: n=0), eventos adversos graves relacionados ao rim (n=14; n=17), infecção (n=19; n=14) não houve diferença significativa; não houve diferença significativa entre os dois grupos em termos de dosagem de glicocorticóide e nível de creatinina. Digno de nota, exacerbações graves de LES (renais/extrarrenais) ocorreram com menos frequência no grupo imunossupressor em comparação com o grupo de imunoterapia contínua (5/40 vs 14/44; P=00,035).
No entanto, o pequeno número de participantes neste estudo e o curto tempo de seguimento tornam difícil tirar conclusões relevantes sobre o tempo ideal de retirada do IST. Os pesquisadores apontaram que no grupo de abstinência de 24-meses, muitos pacientes não tiveram recaída de NL, e talvez a próxima etapa da pesquisa deva ser identificar pacientes com NL com baixo risco de recorrência e implementar uma retirada individualizada e segura do medicamento plano1.
Progresso 5: ANeA pode ser uma descoberta revolucionária para o diagnóstico e tratamento de MCD
A base patológica da MCD é a destruição da barreira de filtração glomerular e a perda da estrutura da membrana perfurada. Alguns estudiosos descobriram que em modelos de MCD de roedores, os autoanticorpos anti-nefrina (ANeA) são positivos, e a melhor eficácia da terapia direcionada às células B pode estar relacionada à ANeA.
Em um estudo de 62 crianças e adultos com MCD confirmado por biópsia, 29 por cento testaram positivo para ANeA. No grupo de controle com anticorpo anti-receptor de fosfolipase A2 (PLA2R) positivo, apenas 2 por cento dos pacientes testaram positivo para ANeA. Além disso, a presença de ANeA circulante foi positivamente correlacionada com coloração puntiforme de IgG com colocalização de renina em podócitos.
Em crianças com DLM dependente de esteroides que progrediram para doença renal terminal, a proteinúria maciça persiste após o transplante renal e está associada a altos níveis de ANeA pré-transplante. Mais interessante, os níveis de ANeA diminuem gradualmente ou desaparecem quando os sintomas de MCD desaparecem.
Esta descoberta terá um enorme impacto no diagnóstico e tratamento de MCD. Assim como a descoberta de anticorpos anti-PLA2R em pacientes com nefropatia membranosa em 2009, esse anticorpo recém-descoberto pode ser um anticorpo específico para alguns pacientes com MCD, que pode classificar os pacientes com MCD. No tratamento de MCD, ANeA pode refletir a eficácia do tratamento. Obviamente, essas ideias exigirão mais pesquisas no futuro antes que possam ser usadas na prática clínica. Em suma, ANeA pode ser um biomarcador exclusivo para MCD e sua utilidade precisa ser mais explorada1.
Durante o ano passado, a nefropatia por IgA e as terapias imunomoduladoras para NL continuaram sendo um foco de pesquisa no campo da glomerulonefrite. Para medicamentos relacionados à nefropatia por IgA, o NEFECON foi aprovado por muitos países; embora o estudo LN não tenha atingido seu objetivo primário, os achados relevantes fornecem informações para futuras estratégias de tratamento e desenho de pesquisa. Finalmente, a descoberta do anticorpo ANeA mudará a compreensão das pessoas sobre a patogênese do MCD, melhorando assim o diagnóstico e tratamento do MCD e beneficiando os pacientes.
para mais informações:ali.ma@wecistanche.com
