Terapia com células-tronco para a doença de Alzheimer: uma visão geral dos modelos experimentais e da realidade, parte 2

2.1.3|hUCB-MSCS

As características benéficas das MSC-hUCB incluem coleta não invasiva, hipoimunogenicidade, tropismo superior, altos potenciais de diferenciação e atividade parácrina.37,38 Portanto, as MSC-hUCB têm emergido como uma fonte alternativa para terapia alogênica mediada por MSC.

Baixa imunogenicidade refere-se a uma substância que causa pouca ou nenhuma resposta imunológica no corpo humano. Substâncias com baixa imunogenicidade são frequentemente utilizadas na fabricação de produtos como dispositivos médicos e produtos farmacêuticos. No sistema imunológico humano, as células de memória são um tipo especial de células que podem preservar uma resposta imunológica rápida e eficaz a uma substância externa, para que possa responder a ela de forma mais rápida e eficaz quando a substância for encontrada novamente no futuro. Muitas pessoas acreditam que substâncias de baixa imunogenicidade podem ter efeitos adversos nas células de memória do corpo, mas, na verdade, não existe uma relação direta entre baixa imunogenicidade e memória.

Embora as substâncias pouco imunogênicas em si não afetem diretamente a memória, elas podem afetar a resposta imunológica a certos medicamentos. Por exemplo, dispositivos médicos ou medicamentos fabricados com substâncias pouco imunogênicas podem reduzir o desconforto e as respostas imunológicas dos pacientes durante o tratamento, melhorando assim a experiência e a eficácia do tratamento do paciente.

Substâncias pouco imunogênicas são amplamente utilizadas na ciência médica. A maioria dos plásticos biodegradáveis, dispositivos implantáveis ​​e muitos produtos farmacêuticos comumente usados ​​são feitos de substâncias pouco imunogênicas. Esses produtos podem não apenas se adaptar melhor ao corpo humano e reduzir a estimulação do sistema imunológico, mas também tratar doenças com eficácia e melhorar a qualidade de vida humana. Portanto, as substâncias pouco imunogênicas são uma das conquistas importantes da medicina moderna e das ciências da vida. Eles são amplamente utilizados nas áreas médica e de saúde e têm feito grandes contribuições para a saúde humana.

Em resumo, não existe uma relação direta entre baixa imunogenicidade e memória. Nos campos da medicina e das ciências da vida, têm sido amplamente utilizadas substâncias pouco imunogênicas, que podem tratar doenças com eficácia e melhorar a experiência e a eficácia do tratamento dos pacientes. Eles são uma das conquistas importantes da medicina moderna e das ciências da vida. Isso mostra que precisamos melhorar a memória. Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, porque Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim a saúde do sistema nervoso. Além disso, Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, o aprendizado e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, o aprendizado e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Os efeitos terapêuticos das hUCB-MSCs foram verificados em camundongos 5 × FAD e ratos Sprague-Dawley não transgênicos.37,39,40 Além disso, sua segurança e eficácia também foram avaliadas através de ensaios clínicos de fase I/IIa (NCT02054208) em pacientes com doença de Alzheimer. .37

O secretoma de hUCB-MSCs inclui moléculas multifuncionais, como o efeito inibitório da galectina-3na fosforilação aberrante da tau, o papel do ICAM-1 na remoção de placas A e o efeito do fator de crescimento/diferenciação 15 (GDF15) na neurogênese em modelos de DA.39,41,42 hUCB-MSCs podem reduzir significativamente a patologia da DA dependente de A, como demonstrado pelo sistema de cocultura de hUCB-MSCs e neurônios primários do hipocampo de camundongos.

A trombospondina parácrina -1 (TSP -1) de hUCB-MSCs pode resgatar neurônios da perda de densidade sináptica induzida pelo peptídeo A, melhorando assim a função cognitiva no modelo de camundongo semelhante à DA.37

2.1.4|ESCS

Células precursoras neuronais derivadas de ESC de camundongos transplantadas podem se transdiferenciar em fenótipo de células colinérgicas, melhorando o desempenho da memória espacial em ratos semelhantes à DA induzidos por ácido ibotênico. .44

Outro estudo relata que as CES humanas podem se transformar em subtipos neuronais GABAérgicos e colinérgicos, levando a melhorias na memória espacial e na capacidade de aprendizagem em modelos de camundongos.45 O transplante craniano de CES humanas pode resgatar o comprometimento cognitivo em ratos nus atímicos tratados com radiação.46

Embora o transplante de ESC tenha demonstrado a capacidade de melhorar a função cognitiva em modelos de roedores, seu significado clínico é limitado devido ao crescimento celular descontrolado pluripotente e à tumorigênese.47 Apesar de muitas pesquisas pré-clínicas, existem limitações éticas e imunogênicas inerentes ao uso de terapias alogênicas baseadas em ESC. 48

2.1.5|iPSCS

As iPSCs são produtos de fontes autólogas que utilizam tecnologia celular atualizada. As iPSCs humanas foram geradas a partir de fibroblastos primários isolados de pacientes com DA familiar ou de indivíduos saudáveis.49 Em iPSCs de DA esporádica, a APOE4 pode ser convertida em APOE3 para atenuar múltiplas patologias relacionadas à DA, como agregados A e tau hiperfosforilada.50,51

O transplante de iPSCs mostrou sobrevivência e eficácia a longo prazo em estudos pré-clínicos, incluindo o modelo de roedor com acidente vascular cerebral isquêmico e camundongos transgênicos APP.52,53 O efeito terapêutico de células somáticas derivadas de iPSC em pacientes com DA familiar está sendo avaliado através do ensaio clínico NCT00874783.

Os precursores derivados de HumaniPSC podem se diferenciar em neurônios colinérgicos maduros e formar redes sinápticas, melhorando a função neurológica e melhorando o comprometimento da memória.52,54 As iPSC-NSCs podem reduzir fatores pró-inflamatórios por meio de um efeito espectador associado à neurotrofina após sua implantação no hipocampo ipsilesional.53

No entanto, os benefícios das iPSCs autólogas são limitados pela neuropatologia fenotípica dos neurônios gerados em pacientes com DA, incluindo níveis anormais de A, aumento da p-tau, diminuição do comprimento das neurites e suscetibilidade ao desafio inflamatório.55–57

2.2|Métodos de entrega de células-tronco

2.2.1|Intravenoso

A administração intravenosa é um método relativamente conveniente para entrega de células-tronco, que pode ser implementado múltiplas vezes através da veia periférica. Contudo, as células estaminais transfundidas viajam na circulação sistémica e podem infiltrar-se em diferentes órgãos, com acumulação especialmente grande nos pulmões.

As células-tronco injetadas através da veia da cauda demoram para cruzar a barreira hematoencefálica e entrar no hipocampo para atividades funcionais. Portanto, a eficiência terapêutica do método intravenoso precisa ser melhorada.

2.2.2|Intrahipocampal

O parto intra-hipocampal evita a barreira hematoencefálica, mas requer um dispositivo de posicionamento 3-dimensional e um sistema de imagem. Além disso, a injeção estereotáxica é uma operação traumática que atinge a área funcional do hipocampo.

Portanto, é inapropriado realizar múltiplas injeções, o que limita sua aplicação clínica. Além disso, a pressão local pode ser aumentada após as células-tronco serem injetadas no hipocampo.

Esta mudança de pressão pode gerar um impacto físico, mas a sua influência potencial ainda não foi determinada. Em contraste, a entrega por veia periférica não apresenta esse tipo de problema.

2.2.3|Intracerebroventricular

O método intracerebroventricular é semelhante à administração intra-hipocampal e também requer um dispositivo de posicionamento 3-dimensional e um sistema de imagem. A pressão física no ventrículo cerebral é elevada após a injeção de células-tronco.

Consequentemente, a pressão física do tecido cerebral é proporcional ao volume de células-tronco transplantadas e depende do método de entrega. Às vezes, mesmo que o mesmo tipo de células (ou seja, BM-MSCs) seja usado, o volume de células-tronco precisa ser ajustado devido a diferentes procedimentos de entrega.11

2.2.4|Intranasal

A via intranasal é uma maneira não invasiva e conveniente de fornecer medicamentos, exossomos e células-tronco ao cérebro de maneira fácil e repetida.58,59 Esse método livre de lesões mostra viabilidade clínica e tem vantagens importantes sobre a injeção convencional ou o transplante intracraniano.60 A administração intranasal de células-tronco foram realizadas em camundongos transgênicos APP/PS1 e a melhora funcional foi verificada.59

Atualmente, a nanotecnologia tem sido combinada com a administração intranasal de células-tronco, que tem apresentado efeito sinérgico no tratamento de doenças neurológicas.60,61 A eficiência terapêutica da administração intranasal ainda não foi comprovada.

2.3|O mecanismo funcional das células-tronco

Estudos pré-clínicos demonstraram que existe uma complexa rede de sinais envolvida na melhoria da função cognitiva após a terapia com células-tronco. As vias de sinal representativas e os mecanismos potenciais estão resumidos a seguir.

2.3.1|Neurogênese/Sinaptogênese

As células-tronco transplantadas contribuem para a neurogênese do hipocampo e a plasticidade sináptica (Figura 2). hUCB-MSCs podem ser injetadas estereotaticamente no hipocampo de camundongos transgênicos APP/PS1, o que estimula a neurogênese e a plasticidade sináptica através do GDF parácrino-15.39

As AD-MSCs melhoram a neurogênese endógena nas zonas subgranular e subventricular e reduzem o declínio cognitivo em camundongos APP/PS1.62 As BM-MSCs são transfundidas em camundongos APP/PS1 através da veia da cauda para promover a neurogênese do hipocampo.11,63

As células-tronco transplantadas podem regular positivamente a expressão da galectina-3, ativar a via de sinalização Wnt e facilitar a secreção de citocinas autócrinas e parácrinas, como BDNF e NGF, que estão associadas à melhoria da capacidade cognitiva.39,64 –66

2.3.2|Patologias amilóides e tau

A deposição de agregados A e a formação de emaranhados neurofibrilares estão relacionadas à morte neuronal e à perda sináptica. A administração de hUCB-MSCs atenua a hiperfosforilação da tau e melhora o comprometimento da memória em camundongos.

Além disso, a secreção de galectina essencial-3 participa da remoção dos emaranhados de aberranttau modulando as interações proteína-proteína.42 O transplante intra-hipocampal de hAM-MSCs diminui notavelmente os depósitos de A e melhora a função da memória em camundongos APP/PS1.67

As BMMSCs não apenas reduzem a produção de peptídeos A no córtex e no hipocampo, mas também promovem a degradação e o transporte de proteínas A. Além disso, as BM-MSCs podem atenuar o nível de fosforilação da proteína tau em camundongos APP/PS1.11

2.3.3|Inflamação e imunorregulação

O efeito terapêutico das BM-MSCs em camundongos transgênicos APP/PS1 envolve mecanismos imunorreguladores, incluindo recrutamento periférico de monócitos, polarização microglial M1/M2, citocinas pró/antiinflamatórias, plasticidade sináptica mediada por neurotrofina e assim por diante.68

BM-MSCs podem regular a atividade imunológica microambiental inibindo a ativação excessiva da microglia. A expressão de TNF- e IL pró-inflamatórios-1 é regulada negativamente, enquanto o nível de IL antiinflamatório-10 é regulado positivamente.

Além disso, as BM-MSCs reduzem drasticamente o número de astrócitos e microglia.69,70 As MSC derivadas do sangue menstrual humano podem reduzir o nível de várias citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 e TNF-, que estão associadas a uma microglia alterada. fenótipo em camundongos transgênicos APP/PS1.71 A inflamação/imunorregulação é um eixo chave associado à melhoria da função sináptica e do desempenho cognitivo.

2.3.4|Citocinas parácrinas e autócrinas

HUCB-MSCs injetadas podem secretar GDF parácrino-15 no hipocampo de camundongos transgênicos APP/PS1, o que promove a neurogênese e a formação de sinapses.39 Além disso, hUCB-MSCs produzem galectina-3 para reduzir a hiperfosforilação de tau, diminuindo assim emaranhados aberrantes de tau.42 BM-MSCs podem estimular a angiogênese do hipocampo através da expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).70

Além disso, as BM-MSCs regulam a expressão de Nrf2, reduzem o estresse oxidativo e diminuem a apoptose neuronal.72,73 A regulação positiva de fatores neurotróficos, como BDNF e NGF, aumenta o número de neurônios NeuN-positivos e aumenta o reparo neuronal.63,74,75

2.3.5|Aprimoramento da formação de sinapses

As BM-MSCs transplantadas têm efeitos na formação de sinapses e na neurogênese endógena. Os mecanismos potenciais envolvem (i) a geração de fatores neurotróficos, com o transplante de células-tronco melhorando o desempenho cognitivo, o que pode contribuir para a recuperação da conectividade sináptica através da liberação de neurotrofinas (ou seja, proteína associada ao crescimento-43 [GAP{{3 }}], BDNF)73,76; e (ii) a proliferação de células T reguladoras.

A imunorregulação do sistema nervoso central depende da interação entre a microglia e as células T. A proliferação de células Th2 reativas a A mediada por microglia está ligada à expressão das citocinas IL-4 e IL-10, que podem contrabalançar o nível tóxico de óxido nítrico (NO) induzido pela proteína A.77,78

As MSCs podem estimular a proliferação de células T reguladoras.79,80 As células T medeiam a plasticidade sináptica moldando a diafonia de células imunes distintas ou de redes imunológicas especializadas.

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