Inibidores do cotransportador de glicose de sódio-2: destaque para efeitos favoráveis ​​nos resultados clínicos além do diabetes Ⅱ

3. Diminuindo o peso corporal

Os primeiros estudos que testaram a efetividade e segurança das gliflozinas geralmente também relataram umaperda de peso corporal[38–41], mesmo que não todos [42]. Gliflozinas estimulamlipólise,oxidação lipídica, ecetogênese, o que ajuda a reduzir a gordura corporal [43]. A mudança na microbiota intestinal pode levar, em parte, à diminuição do peso corporal. Isto foi comprovado em ratos [44], mas não em humanos [45].Perda de glicosediminui ocaloriasdisponível para o corpo. Isto pode levar ahiperfagiapara compensar, conforme relatado na Referência [18]. No entanto, nem todos os experimentos estão de acordo com isso. Sawada et al. não relataram hiperfagia em comparação com ratos não tratados quando ratos foram alimentados com uma dieta rica em gordura. Em seu experimento, a explicação para os ganhos mais lentos de peso corporal foi o eixo neural fígado-cérebro-adiposo. A tofogliflozina diminuiu a massa gorda em camundongos intactos, mas esse efeito foi atenuado pela vagotomia hepática [46]. A inibição do SGLT2 pela canagliflozina promoveu a termogênese adiposa, a biogênese mitocondrial e a lipólise por meio da via -adrenoceptor-adenosina cíclica30 5 0 -monofosfato-proteína quinase A (47). Além disso, os inibidores do SGLT 2 induzem lipólise do tecido adiposo branco. Este efeito não é altamente desejável, pois pode desencadear cetoacidose diabética [48], mas pode prevenir o acúmulo de gordura impulsionado pela insulina. Como as diretrizes americanas e europeias recomendam o tratamento da obesidade em indivíduos com diabetes tipo 2 (DT2) [49], a redução do peso corporal pode ser outro caminho para melhores resultados nos pacientes tratados.

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4. Redução da pressão arterial

Os inibidores do SGLT2 diminuem a pressão arterial, como foi encontrado em estudos anteriores [40,41] e dados agrupados [50], e confirmado em metanálises recentes [51,52]. No entanto, a diminuição real é de apenas alguns mmHg em comparação com os cuidados habituais. A canagliflozina induziu natriurese, mas não a produção de urina, portanto não foi observada diurese osmótica [53]. No entanto, na insuficiência cardíaca aguda, foi encontrada diurese osmótica, mas a excreção fracionada de sódio não aumentou [54]. Descobriu-se que a dapagliflozina diminui o volume plasmático estimado em aproximadamente 10%, o que pode ajudar a diminuir a pressão arterial [55]. Os volumes extracelulares e plasmáticos também diminuíram após a empagliflozina [56]. O teor de sódio na pele diminuiu após 6 semanas de dapagliflozina [57]. Um menor volume plasmático e conteúdo corporal de sódio são provavelmente os principais mecanismos que diminuem a pressão arterial. Nos animais, a imersão noturna também pode ser restaurada pelas gliflozinas; em humanos, o padrão foi mantido [58]. Este efeito é aumentado em combinação com inibidores do SRAA. Um benefício também foi encontrado em combinação com betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio [59], mas não foi potencializado por diuréticos tiazídicos ou furosemida, provavelmente porque as gliflozinas desencadeiam um aumento substancial na renina plasmática e na aldosterona [29]. No entanto, nem todos os estudos encontraram uma correlação com outros anti-hipertensivos [60]. A diminuição da atividade simpática impulsionada pelo rim pode ser um dos principais mecanismos que levam à diminuição da incidência de insuficiência cardíaca, conforme resumido em uma revisão recente [61]. Na nossa opinião, oproteção renalnão pode ser explicado apenas pelo efeito da pressão arterial, uma vez que a fibrose glomerular e intersticial e os infiltrados inflamatórios foram atenuados pela empagliflozina, sem qualquer efeito sobre a pressão arterial na hipertensão dependente da angiotensina II em ratos [62]. Com base nas evidências disponíveis, as diretrizes clínicas recomendam o tratamento da hipertensão e a manutenção da pressão arterial normal em populações diabéticas e não diabéticas paraprevenir complicações cardiovasculares e renais[63–66]. A contribuição dos inibidores do SGLT2 para a redução da pressão arterial pode ser outro benefício que leva a melhores resultados.

5. Efeitos Vasculares e Inflamação

Os resultados cardiovasculares, bem como os resultados renais mencionados acima, podem ser impulsionados por alterações vasculares, inflamatórias e subcelulares. Na verdade, a inflamação, a angiogênese, a aterosclerose e a rigidez arterial foram influenciadas por este medicamento.

A ativação da família NLR, inflamassoma 3 contendo domínio de pirina (NLRP3) e subsequente liberação de interleucina (IL) -1 induz aterosclerose e insuficiência cardíaca (67). Pacientes com DM2 e alto risco cardiovascular receberam empagliflozina ou sulfonilureia, inibidor de SGLT2, por 30 dias, com ativação do inflamassoma NLRP3 analisada em macrófagos. Embora a capacidade de redução da glicose do inibidor de SGLT2 seja comparável à sulfonilureia, ele mostrou uma maior redução na secreção de IL -1 em comparação com a sulfonilureia, acompanhada por aumento do -hidroxibutirato sérico e diminuição da insulina sérica [67].

A canagliflozina diminuiu a leptina, aumentou a adiponectina e diminuiu a IL pró-inflamatória-6. Algum aumento no fator de necrose tumoral (TNF) alfa também foi encontrado neste estudo; no entanto, a causa e o significado disso são desconhecidos [68].

A canagliflozina diminuiu a angiogênese em camundongos diabéticos [69]. No entanto, esta é uma faca de dois gumes. Pode diminuir o reparo após isquemia, como no estudo citado. O ensaio CANVAS também relatou uma maior incidência de amputações em humanos, mesmo que isso não tenha sido confirmado em outros estudos. Por outro lado, a inibição da angiogênese pode levar a uma progressão mais lenta da retinopatia diabética [70]. O segundo estudo utilizou o mesmo modelo de ratos diabéticos, mas um medicamento diferente, a tofogliflozina. Ambas as drogas diminuíram o fator de crescimento endotelial vascular. Um ensaio piloto em humanos também sugere efeitos benéficos na retinopatia [71].

Outro caminho comum que leva a melhores resultados pode ser a melhoria da função mitocondrial [72,73]. Melhor produção de energia e biogênese mitocondrial foram encontradas em estudos experimentais [74].

Nenhum ensaio de longo prazo com desenvolvimento de aterosclerose como resultado está disponível em humanos atualmente. Fatores de risco de aterosclerose, como metabolismo da glicose, concentrações de ácido úrico, normalização da pressão arterial e redução do peso corporal são todos influenciados pelas gliflozinas. As alterações do perfil lipídico também foram investigadas com mais detalhes, assim como parâmetros de rigidez vascular e função endotelial. Foi comprovado que a dapagliflozina diminui o desenvolvimento de aterosclerose e a disfunção endotelial em camundongos diabéticos com deficiência de apo-E [75]. Num modelo diferente, a empagliflozina acelerou a regressão da aterosclerose [76]. Conteúdo reduzido de triglicerídeos e aumento no colesterol HDL também foram encontrados em camundongos hipertrigliceridêmicos [77]. Uma meta-análise recente descobriu que os inibidores de SGLT2 aumentam os níveis de colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) e colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL). As gliflozinas também diminuíram as concentrações de triglicerídeos, o que é consistente com estudos em animais [28]. O aumento do colesterol LDL não é um efeito desejável. No entanto, um estudo com dapagliflozina encontrou um aumento no LDL-colesterol grande e menos aterogênico e supressão do LDL-colesterol aterogênico pequeno e denso [27], o que sugere um perfil mais favorável. Parâmetros vasculares também foram estudados em humanos. A rigidez arterial é um fator de risco estabelecido para risco cardiovascular. Numa análise post hoc de um estudo de fase III com empagliflozina, o índice de rigidez arterial ambulatorial exibiu uma tendência decrescente, e a pressão de pulso e o duplo produto (PA sistólica * frequência cardíaca) foram significativamente mais baixos [50]. Numa análise conjunta de cinco estudos randomizados com canagliflozina, a pressão de pulso e o produto duplo também diminuíram [78]. No entanto, o duplo produto não é um preditor muito útil de resultados cardiovasculares [79]. A medicação aguda com dapagliflozina diminuiu a vasodilatação independente e dependente do endotélio da artéria braquial e a velocidade da onda de pulso [80]. A dilatação mediada por fluxo também foi melhorada em outro estudo [81]. Melhor saúde vascular e menos inflamação podem ser outro benefício dos inibidores de SGLT2. No entanto, ainda faltam estudos humanos de longo prazo.

6. Outras consequências metabólicas e da composição sanguínea

Como mencionado anteriormente, as gliflozinas também têm efeitos significativos em parâmetros que não estão diretamente relacionados com o seu principal papel antidiabético [82,83]. Alguns deles podem aumentar os efeitos benéficos das gliflozinas. Outros podem mediar os eventos adversos associados a este medicamento. A glicosúria aumenta a excreção de ácido úrico [84]. Provavelmente, isso não é mediado pelo SGLT2 porque o SGLT2 não transporta frutose e a frutosúria tem o mesmo efeito uricosúrico em camundongos [85]. O transportador de conexão pode ser o transportador de glicose tipo 9 (GLUT9), que transporta hexoses e ácido úrico na direção oposta. Se houver glicose abundante no lúmen, a excreção de ácido úrico aumenta tanto no túbulo proximal quanto no ducto coletor, onde estão localizadas diferentes isoformas do GLUT 9 [86]. No entanto, num estudo recente em ratos, o transportador de urato URAT1, em vez do GLUT9, foi necessário para o efeito uricosúrico da canagliflozina [87]. Os níveis basais de ácido úrico foram associados a piores resultados numa subanálise do estudo EMPA-Reg e a empagliflozina melhorou estes resultados [88]. Em dados agrupados de quatro estudos com canagliflozina, foi encontrada uma redução de 13% na concentração de ácido úrico [25]. Uma recente meta-análise de rede [26] confirmou essas descobertas. A uricosúria é um efeito de classe; no entanto, os compostos individuais não foram considerados iguais neste estudo. Uma análise japonesa de três estudos com luseogliflozina encontrou diminuição e aumento do ácido úrico após 12 semanas, e esse efeito dependia da concentração basal de ácido úrico, hemoglobina glicosilada e filtração glomerular [89]. Assim, mais pesquisas elucidando essas diferenças são necessárias.

A deficiência de magnésio aumenta os riscos cardiovasculares e os diabéticos frequentemente apresentam hipomagnesemia [90]. O tratamento com gliflozina aumenta o magnésio plasmático [22]. Em dados agrupados de 10 estudos, foi encontrada uma correção da hipomagnesemia pela dapagliflozina [23].

A hipercalemia é frequente em pacientes com diminuição da filtração glomerular e diabetes. Os medicamentos que inibem o sistema renina-angiotensina-aldosterona aumentam substancialmente este risco. Por outro lado, a hipocalemia também representa um risco, principalmente em pacientes com insuficiência cardíaca. Um aumento do fluxo distal do néfron aumenta as perdas de potássio. A análise post-hoc do estudo CREDENCE mostrou uma menor incidência de hipercalemia ou início de ligantes de potássio [20]. De acordo com uma revisão de Fillipatos et al., um aumento muito pequeno na concentração de potássio foi relatado em alguns estudos, mas nenhuma alteração significativa foi encontrada [21].

Os inibidores do SGLT2 aumentam o hematócrito e esse efeito é ligeiramente dependente da dose [30]. Pode ser parcialmente atribuído a uma diminuição do volume plasmático, conforme mencionado anteriormente. No entanto, numa análise do estudo EMPA-REG, também foi observado um aumento transitório de reticulócitos, sugerindo um aumento da produção de eritrócitos [91]. O aumento da produção de eritrócitos também foi encontrado em outro estudo com empagliflozina: a transferrina estava elevada, enquanto a ferritina, o ferro total e a saturação da transferrina diminuíam. Houve alguma tendência ao aumento da eritropoetina [92].

A evidência de alterações no metabolismo ósseo é um tanto conflitante. Alguns pequenos estudos não encontraram quaisquer alterações nos parâmetros de formação ou reabsorção óssea [39,93]. Por outro lado, em voluntários saudáveis, a canagliflozina aumentou o fosfato, o fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF-23) e o paratormônio (PTH) e diminuiu 1,25-OH vitamina D, em um estudo cruzado, e resultados muito semelhantes foram demonstrados após o tratamento com dapagliflozina [22,24]. Em uma análise post hoc do estudo IMPROVE, a dapagliflozina aumentou o fosfato sérico, o PTH e o FGF- 23 e tendeu a diminuir 1,{10}}OH vitamina D, sem qualquer correlação com as alterações na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e albuminúria [24].

Algumas alterações nos parâmetros laboratoriais têm sido associadas a melhores resultados e outras a aumento do risco de complicações, como mencionado acima. No entanto, como podem estar misturados em pacientes individuais, é difícil prever o resultado apenas com base nisso.

7. Proteção renal

Como o SGLT 2 é encontrado nos rins, o primeiro efeito orgânico positivo deve ser encontrado lá. Na verdade, os mecanismos hemodinâmicos, glomerulares e tubulointersticiais funcionam em conjunto e todos contribuem para o efeito benéfico, demonstrado como uma deterioração mais lenta na filtração glomerular [94] e melhor sobrevida renal em estudos clínicos, juntamente com diminuição da albuminúria [3, 95]. Os pacientes sem diabetes beneficiaram na mesma medida que os pacientes com função renal diminuída [96]. Este efeito não foi atenuado por uma filtração glomerular basal significativamente mais baixa e os benefícios para doentes com DRC grau 4 foram consistentes com outros doentes em DAPA-DRC [97]. Uma análise post hoc do resultado EMPA-REG encontrou uma diminuição consistente no resultado renal em todas as categorias de risco KDIGO [98].

Pacientes não diabéticos com insuficiência cardíaca também apresentaram menos resultados renais ao longo de 16 meses de tratamento [9].

A proteção glomerular é o principal caminho para melhores resultados. A redução da pressão arterial sistêmica e a diminuição da hiperfiltração já foram mencionadas. No entanto, aparece uma queda na taxa de filtração glomerular no início do tratamento, que provavelmente está ausente em indivíduos com taxa de filtração glomerular normal [99] e não é sustentada. No compromisso renal moderado, houve uma diminuição da filtração glomerular no início do tratamento, mas verificou-se que esta era reversível após a suspensão do medicamento após 24 semanas de tratamento [100]. No estudo DECLARE-TIMI, a diminuição foi maior após um ano, a mesma após 2 anos e menor que nos controles após 3 ou 4 anos [3], mostrando melhor preservação da função renal após tratamento com dapagliflozina. Achados semelhantes foram encontrados com canagliflozina no estudo CREDENCE. Este efeito foi mantido nos grupos com TFG mais baixa [101,102].

A diminuição da relação albumina/creatinina naqueles que começam com albuminúria é notável e, ao contrário da diminuição da filtração glomerular, é geralmente sustentada [96,103]. A pró-proteinúria/albuminúria é um marcador substituto e sua diminuição não pode substituir resultados difíceis. Contudo, no ensaio CREDENCE, a diminuição da albuminúria causada pela canagliflozina foi independentemente associada a um menor risco dedesfecho renal primário, eventos cardiovasculares maiores e hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular. A albuminúria residual após 26 semanas foi um fator de risco independente para eventos renais e cardiovasculares [101]. Nos não diabéticos, a redução da albuminúria é reduzida em comparação com os diabéticos, mas o efeito nos resultados é comparável [104].

A diminuição da absorção de sódio no túbulo proximal aumenta a entrega de sódio à mácula densa. O feedback tubuloglomerular aumenta então o tônus ​​vascular arteriolar aferente e diminui a filtração glomerular, abolindo a hiperfiltração que leva à albuminúria e dano glomerular, que também foi encontrada em pacientes com diabetes tipo 1 (DT1) (105). No entanto, em diabéticos tipo 2, foi encontrada vasodilatação pós-glomerular em vez de pré-glomerular [106].

As células tubulares também são protegidas pela inibição do SGLT2. Gilbert, em sua carta ao editor [107], sugeriu o mecanismo subjacente a isso: a reabsorção de sódio e glicose no túbulo proximal consome energia e oxigênio. Se esse transporte for bloqueado, a diminuição da carga de trabalho e da demanda de oxigênio diminui o dano tubulointersticial. Entretanto, em um estudo em humanos, nenhuma diferença foi encontrada na oxigenação cortical ou medular. A reabsorção proximal de sódio diminuiu, mas foi restaurada após 1 mês devido ao aumento da renina e da aldosterona [29].

No experimento, foi encontrada proteção podocitária pela restauração da autofagia após medicação com empagliflozina [108]. A autofagia é um processo de reciclagem celular que envolve autodegradação e reconstrução de organelas e proteínas danificadas. Este processo é vital para podócitos [109]. A dapagliflozina diminuiu a expansão mesangial, a fibrose tubulointersticial, o colágeno renal e o acúmulo de fibronectina. Também modula a resposta das células tubulares à hipóxia no diabetes induzido por estreptozotocina em ratos (110).

A inibição do SGLT2 diminui a acilação da N-acetilglucosamina ligada ao O da megalina, levando à internalização acelerada. Isso melhorou a sobrecarga proteica das células tubulares proximais, anormalidade morfológica mitocondrial, estresse oxidativo renal e fibrose tubulointersticial (111). Nos túbulos, a inibição do SGLT2 reduziu a apoptose e a deposição de gotículas lipídicas nas células tubulares (112).

Existem efeitos teciduais e celulares adicionais nos rins. Li et al. demonstraram a diminuição da disponibilidade da desacetilase mitocondrial sirtuína 3 nas células do túbulo proximal de camundongos diabéticos (113). Isso leva ao metabolismo aberrante da glicose e ao aumento da transição endotelial-memenquimal nos vasos adjacentes, o que aumenta a quantidade de fibrose intersticial. A empagliflozina, mas não a insulina, foi capaz de restaurar essas alterações e, ao mesmo tempo, melhorar o dano glomerular.

Em resumo, o tratamento com SGLT2 melhora os parâmetros funcionais e estruturais dos rins por múltiplos mecanismos, o que foi confirmado tanto em experimentos quanto em humanos. As alterações funcionais, principalmente a diminuição da hiperfiltração e da sobrecarga proteica tubular, ocorrem rapidamente e podem ser a causa subjacente dos resultados a curto prazo. Espera-se que as melhorias estruturais mostrem efeitos a longo prazo sobre os seres humanos no futuro.

8. Proteção Cardíaca e Cardiovascular

O tratamento com gliflozina reduziu o risco de insuficiência cardíaca em doentes diabéticos, conforme demonstrado em mais ensaios clínicos e confirmado em metanálise [114]. Os doentes com insuficiência cardíaca estabelecida com fração de ejeção reduzida também beneficiaram do tratamento, como foi demonstrado em numerosos estudos: EMPA-HEART em diabéticos [115], Define-HF na população diabética e não diabética [116] ou DAPA-HF [4.117]. As descobertas foram consistentes em um grande estudo sobre pacientes reais em registros [6]. Os resultados do DAPA-HF mostram que os resultados favoráveis ​​são mantidos nas faixas etárias mais avançadas [118]. A empagliflozina não só diminuiu o risco de agravamento, mas foi associada à melhoria da aptidão cardiorrespiratória [119]. Houve uma diminuição significativa na massa ventricular esquerda indexada à área de superfície corporal no estudo EMPA-HEART [115]. No entanto, o ensaio REFORM, que recrutou pacientes com diabetes e insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr), não conseguiu observar qualquer remodelação significativa do ventrículo esquerdo. No entanto, o estudo teve apenas 56 pacientes e a maioria deles tinha classe I-II da New York Heart Association (NYHA), portanto este foi provavelmente um estudo com pouco poder. Pelo contrário, o estudo ATRU-4 recrutou pacientes não diabéticos com ICFEr classe II-III da NYHA. Após 6 meses de acompanhamento, eles conseguiram demonstrar remodelação cardíaca significativa. Houve diminuição dos volumes sistólico e diastólico final, diminuição da matriz intracelular e da quantidade de tecido adiposo epicárdico e diminuição da rigidez arterial [120]. Também foram demonstrados benefícios clínicos notáveis, bem como melhoria da qualidade de vida [121]. Num estudo com 244 pacientes com 12 semanas de dapagliflozina, houve uma redução no débito cardíaco do volume sistólico e na rigidez vascular, juntamente com a pressão arterial média. As alterações sistêmicas não se correlacionaram com as alterações hemodinâmicas renais. [122]

Estudos únicos não relataram nenhuma alteração no propeptídeo natriurético tipo B N-terminal (NT proBNP) em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida [116]. No entanto, os desfechos clínicos melhoraram na insuficiência cardíaca aguda [123]. A análise dos participantes do programa CANVAS, após 1 ano e 6 anos, mostrou uma redução consistente no NT-BNP em pacientes com canagliflozina versus aqueles sem canagliflozina [124]. O estudo EMPEROR-REDUCED também encontrou reduções nos resultados adversos cardíacos e renais em indivíduos não diabéticos [9]. A função diastólica, em vez da sistólica, foi melhorada num pequeno estudo com empagliflozina [125]. No entanto, outro estudo com o mesmo medicamento também encontrou melhorias na função sistólica e reduções na massa ventricular esquerda em pacientes com ICFEr após 6 meses de tratamento [126]. A empagliflozina reduz o volume extracelular no coração, melhorando assim o volume do tecido ativo [127]. Doze semanas de terapia com dapagliflozina também diminuíram o volume de líquido pulmonar [128]. No entanto, a reserva de fluxo miocárdico não melhorou após 13 semanas de empagliflozina [129].

Os mecanismos subjacentes a estes efeitos não foram completamente explorados. A diminuição das necessidades de energia e a melhoria do metabolismo mitocondrial e da utilização de corpos cetônicos são provavelmente as explicações mais plausíveis para isso [130,131]. A dapagliflozina também demonstrou ser protetora na lesão de isquemia-reperfusão em experimentos com animais [132]. A luseogliflozina diminui a gordura pericárdica e a massa muscular [133]. Em conclusão, os inibidores do SGLT2 melhoram as características funcionais e estruturais do coração e as necessidades e utilização de energia. Além das mudanças estruturais, todas as outras podem ser benéficas a curto prazo e podem explicar os benefícios cardiovasculares a curto prazo.

9. Esteatose hepática

Melhorias na concentração de enzimas hepáticas são frequentemente encontradas em estudos. De acordo com meta-análises recentes, as gliflozinas diminuem as concentrações de alanina aminotransferase (ALT) e gama-glutamil transferase (GGT) e diminuem o conteúdo de gordura no fígado [134]. Numa metanálise diferente, os resultados foram semelhantes, mas a aspartato aminotransferase (AST) também foi significativamente mais baixa [135]. Este efeito provavelmente não depende apenas da perda de peso [135]. Um pequeno estudo na Índia encontrou diminuição da gordura hepática na ressonância magnética após 20 semanas de empagliflozina [136], e um efeito semelhante foi encontrado na população europeia [137]. No entanto, não existem estudos clínicos que incluam histologia hepática; portanto, as alterações na estrutura do fígado não são documentadas diretamente.

Há mais algumas evidências de dados experimentais. Descobriu-se que a empagliflozina diminui a esteatose hepática de forma semelhante à metformina e altera o transcriptoma hepático em um modelo de rato com DM2 (138). A esteato-hepatite não alcoólica (NASH) também foi melhorada, mas comparativamente com a metformina em experiências com roedores [139]. Um modelo pré-diabético não obeso de ratos hipertrigliceridêmicos hereditários e tratamento com empagliflozina foi utilizado em outro experimento. O fator de crescimento de fibroblastos 21 das hepatocinas (FGF21) e a fetuína-A diminuíram nos controles e nos ratos hipertrigliceridêmicos após o tratamento. O glicogénio hepático também diminuiu significativamente [140]. Como a doença hepática gordurosa não alcoólica (da qual a NASH é o estágio mais grave) é um fator de risco para resultados cardiovasculares [141], a melhora da função e da estrutura hepática pode levar a melhores resultados após a inibição do SGLT2.

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