Inibidores do cotransportador de glicose de sódio-2: destaque para efeitos favoráveis ​​nos resultados clínicos além do diabetes

Resumo: Moléculas do transportador de glicose de sódio tipo 2 (SGLT2) são encontradas emtúbulos proximais do rime talvez no cérebro ou intestino, mas raramente em qualquer outro tecido. No entanto, os seus inibidores, destinados a melhorarcompensação de diabetes, têm muitos mais efeitos benéficos. Eles melhoram os resultados renais e cardiovasculares ediminuir a mortalidade. Esses benefícios não se limitam adiabéticosmas também foram encontrados emindivíduos não diabéticos. Ovias fisiopatológicassubjacentes ao sucesso do tratamento foram investigados em estudos clínicos e experimentais. Houveinúmeras críticas excelentes, mas estes estavam principalmente restritos a aspectos limitados do conhecimento. Esta revisão tem como objetivo resumir as evidências experimentais e clínicas conhecidas dos efeitos dos inibidores do SGLT2 sobreórgãos individuais(rim, coração, fígado, etc.), bem como as alterações sistêmicas que levam à melhora dos desfechos clínicos.

Palavras-chave:SGLT2; inibidores de SGLT2; diabetes;doença renal crônica; insuficiência cardíaca

QUANTO TEMPO DEMORA PARA O CISTANCHE FUNCIONAR PARA PACIENTES COM DOENÇAS RENAIS?

1. Introdução

Médicos formados no final do século passado foram utilizados para avaliar a compensação do diabetes pela presença ou ausência de glicosúria. Eles podem considerar que a melhoria da compensação através do aumento da excreção de glicose na urina é considerada muito controversa. No entanto,transportador de sódio-glicose tipo 2(SGLT2) não apenas causam glicosúria e melhoram a compensação diabética, mas também diminuem o risco de progressão da doença renal crônica (DRC) [1–3], diminuem o risco de eventos cardiovasculares [3–7] e ainda reduzem todas as causas mortalidade em pacientes tratados [2,4,6,8]. A informação mais intrigante é que eles também têm esses efeitos em indivíduos não diabéticos [4,9], mesmo que a mortalidade não diminua, como foi demonstrado em uma meta-análise recente [10]. Após anos de estudos negativos com outros tipos de medicamentos, este foi um resultado muito satisfatório.

Até certo ponto, isto se assemelha ao impacto dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA). No entanto, sabe-se que o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) ou suas partes são encontrados em todo o corpo [11]. Não é difícil compreender que os IECA terão efeitos diferentes dos da simples redução da pressão arterial. Por outro lado, o SGLT2 é expresso principalmente nas partes S1 e S2 do túbulo renal proximal. Quase não houve outros locais onde foram encontradas quantidades substanciais de receptores SGLT2 [12], além do cérebro [13], e talvez também da mucosa intestinal [14]. O SGLT2 é responsável pela reabsorção renal de 90% da glicose filtrada. O restante é transportado a jusante pelo transportador de glicose de sódio tipo 1 (SGLT1) [15]. No entanto, o bloqueio ou nocaute do SGLT2 apenas diminui a reabsorção de glicose em 30–50%, e não em 90%, como seria esperado. Isto é provavelmente causado pela regulação positiva do SGLT1. Camundongos com nocaute duplo de SGLT1 e SGLT2 excretaram três vezes mais glicose do que nocautes de SGLT 2 sozinhos [16]. Inibidores duplos de SGLT1 e SGLT2, canagliflozina e sotagliflozina, também inibiram o SGLT1 intestinal [17,18], mas este não é um efeito de classe.

Como pode a inibição de um único transportador numa pequena parte do néfron num pequeno órgão do rim ter um impacto tão grande no destino de todo o corpo? Houve inúmeras revisões recentes sobre este tema, que não podem ser citadas aqui na íntegra; no entanto, eles lidam principalmente com apenas parte dos efeitos.

Assim, esta revisão tem como objetivo resumir os efeitos para explicar a melhora em muitos desfechos renais, cardiovasculares e de mortalidade. No entanto, é importante ter em mente que nem tudo é conhecido atualmente e que a maioria dos efeitos está sujeita à interligação de feedback regulamentar positivo e negativo. Os inibidores do SGLT2 induzem alterações sistêmicas que podem afetar órgãos individuais, como rins e coração, secundariamente, e alterações específicas em um único órgão que contribuem para a melhora geral. As alterações sistêmicas incluem compensação do diabetes, diminuição do peso corporal, redução da pressão arterial e diminuição do tônus ​​simpático, bem como supressão da inflamação e da aterosclerose. Outras melhorias metabólicas importantes incluem uma menor concentração de ácido úrico, menor incidência de hipercalemia, normalização das concentrações de magnésio, etc. As alterações nos parâmetros sanguíneos após os inibidores de SGLT2 estão resumidas na Tabela 1. Foram encontradas melhorias na composição e função de órgãos individuais no rim. , coração, fígado e retina [19].

Tabela 1. Efeitos metabólicos das gliflozinas, além da diminuição da glicemia e da hemoglobina glicosilada. Colesterol LDL: colesterol de lipoproteína de baixa densidade; Colesterol HDL: colesterol de lipoproteína de alta densidade.

2. Compensação de diabetes

Os inibidores do SGLT2 são principalmente medicamentos antidiabéticos. Eles foram devidamente testados quanto à eficácia e segurança antes de serem aprovados pelas respectivas autoridades reguladoras. Assim, os estudos que confirmam o efeito redutor da glicose e a compensação do diabetes não serão citados neste parágrafo; eles serão citados quando efeitos adicionais forem documentados.

Uma melhor compensação para o diabetes, sem dúvida, melhora os resultados para os diabéticos [31]. As gliflozinas diminuem a hemoglobina glicosilada (GHbA1c) em aproximadamente um ponto percentual quando usadas como monoterapia ou como complemento de outros medicamentos. Isso é comparável aos inibidores da dipeptidil peptidase 4, mas inferior às sulfonilureias ou aos agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). Esta diminuição não pode explicar completamente a melhoria precoce nos resultados cardíacos, renais e de sobrevivência (dentro de 1 a 2 anos de acompanhamento), que não são proporcionais ao grau de compensação [32]. Os inibidores do SGLT2 não apenas diminuem a quantidade de glicose no sistema, mas também melhoram a sensibilidade à insulina [33]. As gliflozinas melhoram a sobrevivência e regeneração das células beta [34]; no entanto, esse efeito também foi descrito após outros medicamentos [35]. Novamente, isso não explica o efeito de curto prazo. No entanto, a longo prazo, alivia o fardo das complicações diabéticas.

O efeito benéfico pode ser parcialmente atenuado pelo aumento da produção endógena de glicose [36,37]. As gliflozinas também mudam a utilização de substratos de carboidratos para lipídios [37], o que pode melhorar a nutrição das células. Em conclusão, os inibidores do SGLT2 melhoram a compensação do diabetes, diminuindo a disponibilidade de glicose e melhorando a sensibilidade à insulina e a utilização de energia.

3. Diminuindo o peso corporal

Os primeiros estudos que testaram a eficácia e segurança das gliflozinas geralmente também relataram uma perda de peso corporal [38–41], mesmo que não todos [42]. As gliflozinas estimulam a lipólise, a oxidação lipídica e a cetogênese, o que ajuda a reduzir a gordura corporal [43]. A diminuição do peso corporal pode ser parcialmente causada pela mudança na microbiota intestinal. Isto foi comprovado em ratos [44], mas não em humanos [45].

A perda de glicose diminui as calorias disponíveis para o corpo. Isso pode levar à hiperfagia para compensar, conforme relatado na Referência [18]. No entanto, nem todos os experimentos estão de acordo com isso. Sawada et al. não relataram hiperfagia em comparação com ratos não tratados quando ratos foram alimentados com uma dieta rica em gordura. Em seu experimento, a explicação para os ganhos mais lentos de peso corporal foi o eixo neural fígado-cérebro-adiposo. A tofogliflozina diminuiu a massa gorda em camundongos intactos, mas esse efeito foi atenuado pela vagotomia hepática [46]. A inibição do SGLT2 pela canagliflozina promoveu a termogênese adiposa, a biogênese mitocondrial e a lipólise por meio da via -adrenoceptor-adenosina cíclica30 5 0 -monofosfato-proteína quinase A (47). Além disso, os inibidores do SGLT 2 induzem lipólise do tecido adiposo branco. Este efeito não é altamente desejável, pois pode desencadear cetoacidose diabética [48], mas pode prevenir o acúmulo de gordura impulsionado pela insulina.

Como as diretrizes americanas e europeias recomendam o tratamento da obesidade em indivíduos com diabetes tipo 2 (DT2) [49], a redução do peso corporal pode ser outro caminho para melhores resultados nos pacientes tratados.