Pequenos, mas poderosos – exossomos, novos mensageiros intercelulares na neurodegeneração, parte 4

O que facilita a incorporação de -sinucleína nos exossomos? Descobriu-se que a alfa-sinucleína está associada a lisossomos [210] e endossomos extraídos de cérebros de camundongos [207], sugerindo que a -sinucleína pode ser recrutada para endossomos precoces ou tardios.

Nos últimos anos, os cientistas conduziram pesquisas aprofundadas sobre a relação entre a sinucleína neuronal no cérebro e a memória. Resultados experimentais mostram que a sinucleína neuronal desempenha um papel muito importante no cérebro, que afeta diretamente a capacidade de aprendizagem e memória das pessoas. Ao comparar os tecidos cerebrais de ratos de laboratório e ratos normais, os cientistas descobriram que o conteúdo de sinucleína neuronal nos tecidos cerebrais de ratos de laboratório é maior do que o de ratos normais. A memória dos ratos de laboratório também é melhor que a dos ratos normais. Este resultado mostra que a sinucleína neuronal está intimamente relacionada com a capacidade de aprendizagem e memória dos animais. Com o desenvolvimento da ciência e da tecnologia, mais e mais pessoas estão começando a prestar atenção à saúde do cérebro e a explorar o mistério da memória. As pessoas estão começando a procurar maneiras de melhorar a memória em vários aspectos, como dieta, sono, exercícios e atividades culturais. De acordo com análises de especialistas, apenas o exercício moderado, a ingestão de alimentos saudáveis, o tempo de descanso razoável e o fortalecimento das atividades culturais podem desempenhar um papel positivo no aumento do conteúdo de sinucleína neuronal, melhorando assim a memória do cérebro e a capacidade de aprendizagem. Em suma, a relação entre a sinucleína neuronal e a memória é muito estreita. Somente prestando mais atenção à saúde do cérebro e fazendo mais esforços poderemos melhorar a memória e lidar melhor com vários testes na vida e no trabalho. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche é uma medicina tradicional chinesa com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. O efeito do Cistanche vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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Os endossomos tardios podem se fundir com os lisossomos para degradação da -sinucleína ou resultar na formação de corpos multivesiculares para liberar a -sinucleína associada aos exossomos.

Evidências que sugerem que a via endossomal pode promover a incorporação de -sinucleína em exossomos vêm de estudos de ubiquitinação. Davies e colegas descobriram que a -sinucleína é ubiquitinada pela ligase E3 Nedd4 e a -sinucleína ubiquitinada é direcionada para endossomos (211). Este processo é regulado negativamente pela USP8 (212).

A SUMOilação parece ser outro mecanismo para a classificação de -sinucleína em exossomos. A modificação da proteína SUMO é um mecanismo ESCRT independente de aubiquitina que parece regular a liberação de -sinucleína por meio de exossomos (213).

A esfingomielinase neutra-2 hidrolisa as esfingomielinas em ceramida e fosfocolina. A inibição da esfingomielinase neutra -2 com canabinol (DDL -112) por cinco semanas reduziu os agregados de -sinucleína e a biogênese do exossomo e melhorou a função motora no modelo de camundongo com DP (214).

Uma questão fundamental para compreender a patogênese da doença de Parkinson é como os exossomos retransmitem os efeitos tóxicos da -sinucleína. Os exossomos podem auxiliar a patogênese da doença de Parkinson, promovendo a agregação de -sinucleína devido à sua composição lipídica e/ou proteica, facilitando assim a captação de -sinucleína pelas células.

Vários estudos apontaram que os exossomos contêm -sinucleína como oligômeros. Vários processos celulares e o enriquecimento de certas moléculas dentro das células causam a oligomerização da -sinucleína e muitas vezes em combinação com outras proteínas. Os lipídios gangliosídeos exossômicos GM1 ou GM3 aceleram a agregação de -sinuclea [215].

Uma combinação de ceramidas e proteínas ligadas à neurodegeneração, incluindo -sinucleína e tau em exossomos, é capaz de induzir agregação de -sinucleína de tipo selvagem (216). A oxidação de dois aminoácidos adjacentes, metionina [Met(38)] e tirosina [Tyr(39)], resulta na agregação de -sinucleína e na agregação de sementes de -sinucleína.

Exossomos neuronais contendo -sinucleína após internalização podem causar agregação de proteínas intracelulares em astrócitos, resultando em sinucleinopatias (217). Os níveis de Golgicomplex localizado na proteína 3 de ligação a ARF (GGA3) contendo gama adaptina foram regulados negativamente na substância negra pós-morte de pacientes com DP em comparação com controles.

GGA3 induz oligomerização de -sinucleína em endossomos, resultando na secreção de oligômeros de -sinucleína (218). Em outro estudo, os pesquisadores relataram uma interação entre a -sinucleína e a proteína autofágica, LC3B, que resultou na formação de agregados oligoméricos insolúveis em detergente.

Os oligômeros de alfa-sinucleína são depositados na superfície dos endossomos tardios e são eventualmente secretados pelas células-tronco pluripotentes humanas através dos exossomos (219). Outra questão intrigante é como a -sinucleína tóxica é transferida entre as células. neurônio para neurônio e neurônio para microglia e vice-versa.

A primeira evidência da transmissão da patogênese da doença de Parkinson por -sinucleinina veio de dois grupos de pesquisa independentes. Em um estudo, neurônios da substância negra foram transplantados para o corpo estriado de um indivíduo com doença de Parkinson.

Quando examinados quatorze anos depois, os neurônios transplantados foram positivos para agregados de -sinucleína semelhantes aos neurônios dopaminérgicos hospedeiros na substância negra do sujeito (220). Simultaneamente, Li e colegas relataram resultados semelhantes usando dois seres humanos com doença de Parkinson [221]. Estes resultados demonstram que a transmissão célula a célula é um processo contínuo e insidioso.

Uma vez que os exossomos foram estabelecidos como uma entidade importante na comunicação intercelular, os exossomos embalados com -sinucleína foram identificados. A transmissão de neurônio para neurônio ocorre através da internalização de exossomos contendo -sinucleína na patologia da doença de Parkinson (208).

Neurônios dopaminérgicos embrionários normais transplantados para o corpo estriado do cérebro de ratos superexpressando a -sinucleína humana rapidamente endocitaram a -sinucleína e foram encontrados nos endossomos iniciais. Os resultados deste estudo deram um forte apoio aos dados obtidos em 2008, que mostraram a transmissão da doença in vivo [220–222]. A peroxidação lipídica está associada ao início tardio da doença de Parkinson.

A peroxidação lipídica resulta na formação de 4-hidroxinonenal. A exposição dos neurônios primários a este produto aumenta a agregação de -sinucleína endógena. Vesículas extracelulares liberadas por neurônios primários continham -sinucleína oligomérica citotóxica. A endocitose dessas vesículas extracelulares causou degeneração de neurônios saudáveis ​​in vitro.

A injeção de vesículas extracelulares neuronais contendo -sinucleína oligomérica citotóxica no corpo estriado de camundongos saudáveis ​​normais resultou na transmissão da patologia da -sinucleína não apenas no corpo estriado, mas também nas regiões cerebrais circundantes (223).

A implantação de exossomos de células-tronco mesenquimais da medula óssea resgatou as características patogênicas da doença de Parkinson, alterando o microambiente inflamatório na substância negra e reparando a lesão nos nervos dos neurônios dopaminérgicos. Esses exossomos foram enriquecidos com Wnt5a (224). Os esforços de resgate de exossomos a longo prazo não ficam claros no estudo.

A microglia é uma faca de dois gumes no SNC, pois pode ser neuroprotetora ou neurotóxica. A incubação da linha celular microglial BV2 com -sinucleína liberou um número aumentado de exossomos enriquecidos com moléculas de MHC classe II e TNF de membrana. A internalização desses exossomos pelos neurônios foi neurotóxica, sugerindo um papel da microglia na neurodegeneração induzida pela β-sinucleína (225).

A questão é como a -sinucleína é internalizada pela microglia. As células microgliais expressam seletivamente o receptor Toll-like 2 (TLR2), que atua como um ligante da -sinucleína. A ligação da -sinucleína ao TLR2 ativa a microglia. Como a -sinucleína está presente na superfície dos exossomos, eles são internalizados pela microglia. A captação excessiva do exossomo pela microglia causa uma resposta inflamatória (226), inibição da autofagia e redução da atividade necrófaga.

A fagocitose reduzida de exossomos contendo -sinucleína foi observada em microglia de camundongo e monócitos humanos de doadores idosos. Esta observação sugere uma predisposição dependente da idade para a incidência de proteínas mal dobradas na doença de Parkinson [227], o que está de acordo com o início da doença de Parkinson que ocorre predominantemente após os 60 anos de idade.

Surpreendentemente, apenas estudos limitados abordaram o papel dos astrócitos na patogênese do Parkinson, embora se saiba que essas células desempenham papéis importantes no SNC. Conforme mencionado anteriormente nesta seção, os astrócitos internalizam exossomos neuronais contendo -sinucleína.

Neste caso, a -sinucleína induziu agregação de proteínas intracelulares de astrócitos (217), interferindo assim na função dos astrócitos. O envolvimento de astrócitos na doença de Parkinson veio de outro estudo envolvendo mutações na proteína quinase 2 rica em leucina (LRRK2). A proteína LRRK2 desempenha um papel no tráfego de vesículas, possivelmente através da fosforilação de substratos Rab GTPase (228).

Mutações no gene LRRK2 estão associadas à doença de Parkinson de início tardio. Em particular, a mutação G2019S resultou no aumento da atividade quinase de LRRK2 pela autofosforilação do resíduo Ser em 1292 [229]. A proteína Ser(P)-1292 LRRK2 foi detectada em exossomos da urina de pacientes com doença de Parkinson [229.230].

Astrócitos gerados a partir de células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de pacientes (iPSC) LRRK2 G2019S liberaram exossomos. Esses exossomos tinham formato anormal e foram enriquecidos com LRRK2 e fosfo-S129 -sinucleína. Neurônios dopaminérgicos internalizaram exossomos astrocíticos LRRK2 G2019S. Curiosamente, os exossomos internalizados acumularam-se em maior extensão nas neurites em comparação com o soma, sugerindo que os exossomos astrocíticos localizados nas neurites interferiram na função neuronal ou foram processados ​​para reciclagem através das neurites (231).

Os efeitos neurotóxicos da -sinucleína são causados ​​por um aumento no Ca2+I através da ativação de canais de Ca2+ operados por voltagem e um aumento significativo no sequestro mitocondrial de Ca2+ [232].Vários estudos examinaram microRNAs embalados em exossomos de líquido cefalorraquidiano e plasma de pacientes com doença de Parkinson, células cultivadas e modelos de ratos da doença de Parkinson [233–236].

Vários microRNAs foram diferencialmente associados aos exossomos das amostras doentes em comparação aos controles. Análises de vias de microRNAs diferencialmente presentes em exossomos sugeriram seu envolvimento nas seguintes vias: proteólise mediada por ubiquitina, potenciação de longo prazo, orientação de axônios, sinapse colinérgica, junção comunicante, sinapse dopaminérgica e sinapse glutamatérgica.

Um microRNA, miR23b-3p, foi notavelmente reduzido nos exossomos da doença de Parkinson. MicroRNA-23b-3p liga-se à 30-região não traduzida da -sinucleína. A redução do miR-23b-3p nos exossomos leva à regulação positiva do mRNA da -sinucleína (235), aumentando assim a expressão da proteína -sinucleína na doença de Parkinson.

A causa subjacente da doença de Parkinson não é apenas um aumento de -sinucleína, mas uma combinação de várias vias desreguladas que levam à etiologia da doença. A desregulação contínua destas vias talvez seja importante para a progressão da doença. Podemos redefinir a desregulação das vias afetadas?

Pelo menos um estudo examinou essa possibilidade. Exossomos de células-tronco derivadas de tecido adiposo (ADSC) são enriquecidos com miR-188-3p. Este microRNA tem como alvo a proteína de repetição rica em leucina NAcht3 (NLRP3) e a proteína quinase 5 de divisão celular (CDK5), e ambos os alvos estão envolvidos na autofagia. A internalização de exossomos ADSC reduziu a autofagia em células MN9D (237).

Em resumo, tem havido um interesse substancial na investigação de exossomas no contexto da doença de Parkinson. A partir da discussão anterior, é evidente que os exossomos são importantes mediadores da transmissão da -sinucleína entre as células cerebrais. Além disso, a capacidade dos exossomos de transferir proteínas e miRNAs contribui para a patogênese.

Esclerose Lateral Amiotrófica: A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa fatal, de início tardio, com uma sobrevida média de apenas 2 a 5 anos - afeta os neurônios motores superiores que se projetam do córtex para o tronco cerebral e medula espinhal, bem como os neurônios inferiores. neurônios motores que se projetam da medula espinhal para os músculos.

Os pacientes desenvolvem paralisia muscular progressiva e a morte geralmente ocorre devido à insuficiência respiratória. A maioria dos casos é esporádica, mas alguns são familiares. ALS é caracterizada pelo enrolamento incorreto da Cu / Zn dismutase (SOD -1) (238) e da proteína 43 de ligação ao DNA TAR (TDP -43) (239).

SOD 1 é uma enzima citosólica mitocondrial envolvida na depuração de moléculas de superóxido, enquanto TDP-43 é uma proteína de ligação de RNA/DNA nuclear altamente conservada envolvida no processamento de RNA. Modificações pós-traducionais, como clivagem, hiperfosforilação e ubiquitinação de TDP-43 podem levar ao acúmulo citoplasmático e agregação de TDP-43. Tanto SOD-1 quanto TDP-43 são empacotados em exossomos [240.241].

Ao superexpressar SOD-1 de tipo selvagem e mutado em células semelhantes a neurônios motores NSC-34, Grad e colegas observaram que a proteína SOD-1 mal dobrada foi transferida de célula para célula através de exossomos, além de captação direta de agregados de proteína SOD -1 por micropinocitose (241). Estudos sugeriram que os astrócitos podem desempenhar um papel na patogênese da ELA.

Exossomos liberados por culturas primárias de astrócitos expressando SOD mutante -1 transferiram com eficiência a proteína SOD mutante -1 para neurônios espinhais, causando morte seletiva de neurônios motores (242).

Um estudo utilizando um modelo de camundongo transgênico SOD-1 demonstrou que a SOD mutante-1 foi enriquecida em exossomos derivados de neurônios e astrócitos, sugerindo que esses dois tipos de células podem contribuir para a disseminação da patologia na ELA (153). O TDP -43, outra proteína envolvida na patogênese da ELA, foi detectado em exossomos purificados do líquido cefalorraquidiano de pacientes com ELA (243), apoiando a ideia de que os exossomos contribuem para a propagação da doença. De fato, o líquido cefalorraquidiano enriquecido com exossomos contendo TDP-43- foi capaz de promover o acúmulo de TDP tóxico-43 em células U251 de glioma humano [244]. Além disso, os oligômeros TDP -43 presentes nos inexossomos foram transmitidos intercelularmente (245). Curiosamente, os níveis de TDP exossômico-43(proteína completa e fragmentos C-terminais) são regulados positivamente nos cérebros de pacientes com ELA.

Quando as células Neuro2a foram expostas a exossomos de cérebros de ELA, o TDP -43 foi redistribuído no citoplasma das células Neuro2a (246). Em comparação com outras doenças neurodegenerativas, a investigação sobre a patogénese desta doença fatal e devastadora é muito mais limitada.

Grande parte da pesquisa foi realizada in vitro. Com o refinamento das técnicas de isolamento de exossomos do tecido cerebral, espera-se que tenhamos uma imagem mais clara do papel desempenhado pelos exossomos na propagação da ELA. Da discussão anterior sobre doenças neurodegenerativas, fica claro que os exossomos fornecem um veículo para a transmissão de proteínas mal dobradas (ou proteínas tóxicas), desempenhando assim um papel na propagação de doenças.

Certamente, a transmissão de proteínas tóxicas através dos exossomos não é o único modo de transmissão. No entanto, um aspecto importante a considerar é que os exossomas podem fornecer um ambiente adequado para as proteínas se agregarem e permanecerem numa forma agregada.

Neste momento, não entendemos se os exossomos estão no cerne da patologia das doenças neurodegenerativas ou se são liberados como consequência do processo da doença. Uma melhor compreensão de como as proteínas tóxicas são empacotadas em exossomos e como são transferidas para células virgens fornecerá informações importantes sobre a patogênese de doenças devastadoras que envolvem proteínas mal dobradas.

Esta informação proporcionará oportunidades para melhores estratégias terapêuticas e, esperançosamente, tratamentos personalizados. Exossomos e barreira hematoencefálica: A barreira hematoencefálica é uma barreira física entre o cérebro e a circulação periférica, controlando um influxo e efluxo estrito de moléculas para manter a homeostase.

O acúmulo de evidências sugere que os exossomos têm a notável capacidade de cruzar a barreira hematoencefálica em ambas as direções. Os exossomos transportam cargas de proteínas de membrana e citosólicas e material genético, como mRNAs, RNAs não codificantes, incluindo miRNAs que, de outra forma, geralmente não atravessam a membrana plasmática.

Foi demonstrado que os exossomos liberados das células cancerígenas destroem a barreira hematoencefálica por meio da ação do microRNA-181c, levando à localização incorreta da actina e, talvez, resultando na quebra da integridade da barreira hematoencefálica. Esse vazamento da barreira hematoencefálica também é observado em casos de neurodegeneração, muitas vezes como resultado de neuroinflamação.

Além disso, mRNAs específicos do glioblastoma foram detectados em exossomos na circulação periférica (247). Evidências experimentais sugerem que os exossomos podem cruzar a barreira hematoencefálica da periferia e localizar-se no cérebro. Análises de exossomos marcados com fluorescência ou luciferase demonstraram que eles podem se acumular no cérebro a partir da periferia [248,249].

Os exossomos carregados com siRNA foram capazes de entregar sua carga aos neurônios, microglia e oligodendrócitos no cérebro quando administrados por via intravenosa (208). Os exossomos derivados de células hematopoiéticas podem ser transferidos para células Purkinje no cérebro e, de maneira importante, foram capazes de modular a expressão gênica nessas células. Esta observação sugere que a transferência de exossomos através da barreira hematoencefálica pode ter implicações funcionais.

A capacidade dos exossomos de atravessar a barreira hematoencefálica apresenta um grande potencial para os exossomos como sistema de administração de medicamentos. Igualmente importante é que a absorção da carga exossômica pelas células receptoras pode ter impactos funcionais profundos no SNC.

Assim, compreender como os exossomos atravessam a barreira hematoencefálica bidirecionalmente pode ter grande potencial terapêutico e utilidade diagnóstica. Observações finais: Como o campo dos exossomos está testemunhando um crescimento exponencial, talvez seja um eufemismo dizer que há uma necessidade de maior uniformidade no isolamento e caracterização dos exossomos. métodos. O refinamento do isolamento do exossomo em um ambiente in vivo permitirá a descoberta de novas funções biológicas dos exossomos.

Muitos estudos de exossomos foram realizados utilizando células cultivadas in vitro. Estudos futuros envolvendo pesquisas clínicas e animais serão a chave para desbloquear o potencial da biologia do exossomo. Particularmente, uma melhor compreensão do papel desempenhado pelos exossomos na patogênese da neurodegeneração abrirá caminho para novos caminhos terapêuticos.

Isto é especialmente significativo à medida que aumenta o envelhecimento da população e, com ele, uma crescente incidência de doenças neurodegenerativas. O conteúdo biológico dos exossomos pode ser aproveitado para descoberta de biomarcadores auxiliando em estudos de diagnóstico e acompanhamento prognóstico. Isto é de particular importância porque os exossomos estão presentes na maioria dos fluidos biológicos e a carga biológica é estável e protegida dentro dos limites das membranas dos exossomos.

Perspectiva futura dos exossomos na neurodegeneração: A deterioração lenta e progressiva da qualidade de vida de pacientes que sofrem de doenças neurodegenerativas tem um efeito devastador não apenas nos pacientes, mas também nos familiares e profissionais médicos. Pesquisadores de todo o mundo estão empenhados em esforços para identificar biomarcadores que detectem inequivocamente os sinais precoces destas doenças incapacitantes. A disfunção olfativa resultando em perda (anosmia) ou redução (hiposmia) do olfato é considerada um sinal precoce de doenças neurodegenerativas [250–252].

Infelizmente, o comprometimento do olfato não é exclusivo das doenças neurodegenerativas por si só, pois a exposição a drogas de abuso, como álcool, infecções virais como COVID-19, trauma ou simples sinusite ou polipose nasi também interfere nas habilidades olfativas [253–255].

Identificação de mutações específicas de genes; níveis de proteína modificados pós-tradução e/ou mal dobrados no LCR; e as imagens PET fizeram contribuições significativas para a nossa compreensão da progressão da doença. Mais recentemente, os exossomos têm se mostrado muito promissores em nos ajudar a entender a patogênese da propagação de doenças e na identificação de proteína(s) única(s) associada(s) ao exossomo, RNA(s) não codificante(s), lipídio(s) ou metabólito(s) como um biomarcador( s) para uma doença neurodegenerativa específica.

A descoberta de biomarcadores para doenças neurodegenerativas é particularmente crítica porque estas doenças progridem silenciosamente, por vezes durante décadas, antes das manifestações clínicas óbvias. Morte neuronal substancial já ocorreu nos estágios finais da doença, quando o diagnóstico é feito. Assim, os tratamentos atuais são apenas paliativos quando a doença é diagnosticada nos estágios finais da doença.

A identificação de alterações que ocorrem antes do aparecimento de sinais visíveis de doença é, portanto, crucial para a nossa capacidade de identificar biomarcadores de doença. A identificação de biomarcadores no campo das doenças neurodegenerativas é atualmente dificultada pela falta de análise sistemática dos exossomos desde o início da doença.

Como os fluidos biológicos são enriquecidos com exossomos, a análise regular de exossomos de membros de famílias com mutações conhecidas para doenças neurodegenerativas e modelos de doenças pode ser uma oportunidade para identificar biomarcadores. No entanto, tais estudos exigem o compromisso de agências financiadoras, familiares e pesquisadores, uma vez que são estudos de longo prazo e têm um preço substancial.

Contribuições dos autores: Ambos os autores contribuíram igualmente para a redação deste artigo de revisão. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Esta pesquisa recebeu financiamento intramural do Departamento de Anatomia e Fisiologia da Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade Estadual do Kansas.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido: Não aplicável.

Declaração de disponibilidade de dados: Não aplicável.

Agradecimentos: Pedimos desculpas aos nossos colegas cujos trabalhos não pudemos incluir nesta revisão devido a limitações de espaço. Os autores agradecem a Lekchnov, Konoshenko e KrämerAlbers por nos permitirem reutilizar figuras de seus respectivos manuscritos, bem como por nos fornecer imagens originais de alta qualidade das figuras. Os autores agradecem a John Wiley & Sons, Inc., à Hindawi Publishers e à Rockefeller University Press por nos permitirem reutilizar imagens de manuscritos originalmente publicados em uma de suas revistas. Também somos gratos à RockefellerUniversity Press por dispensar a taxa de reutilização de três imagens de um manuscrito.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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