Microrganismos intestinais e perspectivas de doenças neurológicas, parte 2

Composição da microbiota intestinal na modulação das funções nervosas

Experimentos em animais livres de germes demonstraram que a colonização da microbiota intestinal é um requisito fundamental para o desenvolvimento do SNC e do SNE e que a colonização ineficiente da microbiota leva à expressão genética alterada e à síntese de neurotransmissores, bem como às funções sensório-motoras intestinais alteradas. 41–45].

A relação entre a flora intestinal e a memória tem sido uma área de investigação que tem recebido muita atenção nos últimos anos. Estudos descobriram que os microrganismos da flora intestinal estão mais intimamente ligados ao cérebro, afetando a nossa saúde física e mental.

Em primeiro lugar, a flora intestinal tem um impacto importante na saúde física. Os microrganismos no intestino podem digerir os alimentos e produzir nutrientes para ajudar a manter a saúde física. Quando a flora intestinal está desequilibrada, isso causará problemas como má absorção de nutrientes e distúrbios do sistema imunológico, que por sua vez afetarão a saúde do corpo.

No entanto, a flora intestinal não afeta apenas a saúde física, mas também está intimamente relacionada com a memória. Estudos demonstraram que microrganismos da flora intestinal podem entrar na circulação sanguínea e no cérebro a partir dos intestinos e afetar suas funções. O desequilíbrio da flora intestinal pode aumentar o risco da doença de Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas.

Ao mesmo tempo, a flora intestinal também afeta as emoções e o estado mental. As bactérias no intestino liberam substâncias químicas que afetam a liberação de neurotransmissores no cérebro, afetando assim o estado mental. É por isso que às vezes nos sentimos desconfortáveis ​​no estômago e ficamos irritados.

Portanto, manter a saúde da flora intestinal é muito importante para a saúde de todo o nosso corpo. Como manter a saúde intestinal? A primeira coisa é seguir uma dieta regular, manter uma estrutura alimentar saudável, comer mais alimentos ricos em fibras alimentares e comer menos alimentos processados ​​e com alto teor de gordura e açúcar. A segunda é focar no exercício e na redução do estresse, manter uma mentalidade feliz e uma atitude positiva perante a vida para reduzir o impacto negativo do intestino e da psicologia.

Finalmente, devemos perceber que a flora intestinal está intimamente relacionada com a nossa saúde. Preste atenção em manter a saúde intestinal e psicológica, cuide do seu corpo em vários aspectos como alimentação e exercícios, e tenha uma saúde melhor. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim a saúde do sistema nervoso. Além disso, Cistanche também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função da rede neural. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir a ocorrência de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Da mesma forma, os nutrientes presentes no trato GI iniciam cascatas de eventos neurais e hormonais, sinalizando ao cérebro sobre mudanças nutritivas contínuas. As fibras nervosas aferentes transportam informações do intestino para os centros subcorticais e corticais do cérebro, e as fibras efetoras transportam informações para os músculos lisos do intestino [46].

Os hormônios intestinais liberados pelas células intestinais geralmente transmitem informações ao cérebro, comunicando-se diretamente com o SNC através das fibras aferentes. Outros são liberados diretamente no sistema circulatório, sendo seus efeitos geralmente sentidos após entrarem no cérebro [47].

A estimulação do nervo vago do sistema parassimpático do SNA é essencial para que a microbiota intestinal influencie a função neurofisiológica [48].

Um experimento com camundongos vasectomizados não mostrou nenhum sinal de progressão nas propriedades comportamentais, mesmo após o tratamento com o probiótico Lactobacillus rhamnosus, indicando assim que a estimulação do nervo vago e a transmissão de sinais através do nervo vago são cruciais para provocar mudanças comportamentais [49].

A transmissão da mensagem do intestino para o tronco cerebral pelo nervo vago estimulado através dos núcleos e do gânglio nodal representa a conexão do relé de entrada-cérebro-eixo cerebral. As células enteroendócrinas secretam hormônios peptídicos, que tendem a ativar o nervo vago, transmitindo assim informações ao cérebro [50].

O posicionamento das células enteroendócrinas próximo ao lúmen, bem como da microbiota intestinal, facilita a interação com os micróbios intestinais através dos metabólitos produzidos, mantendo assim a secreção de hormônios peptídicos específicos.

Além disso, os metabólitos sintetizados pela microbiota são frequentemente absorvidos pelo sistema circulatório, enquanto os metabólitos com formas semelhantes às dos açúcares e vitaminas são transportados por meio de transportadores específicos (51).

Os metabólitos também podem passar pela membrana se o epitélio for rompido, permitindo que outros micróbios escapem da barreira, resultando assim em desequilíbrio microbiano ou disbiose seguida de inflamação.

Portanto, o sistema circulatório controla a transmissão de sinais para o cérebro junto com o transporte de metabólitos. A microbiota intestinal libera moléculas como lipopolissacarídeos (LPSs) e peptidoglicanos, que desencadeiam a resposta imunológica. Em casos específicos, as bactérias gram-negativas sintetizadoras de LPS são deslocadas do intestino para o sistema circulatório, ativando assim reações imunes periféricas.

Experimentos demonstram o desenvolvimento de defeitos comportamentais, como depressão, como resultado da ativação imunológica periférica [52].

Estudos com ratos livres de germes mostram uma correlação entre os micróbios intestinais e a resposta imune resultante, sugerindo assim a influência da microbiota nas funções neurais através da resposta imune [53].

Além disso, o microbioma intestinal pode interagir com o cérebro através da expressão e síntese de neurotransmissores como serotonina, GABA, melatonina, histamina e acetilcolina e fatores neurotróficos como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que por sua vez influencia a atividade do ENS [54, 55].

Um estudo sugeriu que a microbiota associada ao crescimento pode facilitar o desenvolvimento de neurônios iniciais por meio de um processo conhecido como neurogênese, bem como de oligodendrócitos, e que isso pode ser mediado pelos efeitos da neuroinflamação e do IGF circulante -1 [56].

Outro estudo utilizando modelos de camundongos adultos livres de germes mostrou que a falta de microbiota intestinal normal está associada ao aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) [57].

Papel do cérebro na modulação das funções intestinais

O cérebro desempenha um papel importante no controle das funções intestinais (ou seja, variações na motilidade, secreção ácida, resposta mucosalimune, garantindo a manutenção adequada da camada de muco e do biofilme) [58].

O cérebro também tende a influenciar a composição da microbiota, bem como a sua função através de alterações na permeabilidade intestinal. Um estudo sugeriu que o estresse agudo contribui para a alteração morfológica da barreira epitelial do cólon e para a expressão inferior do mRNA da proteína de junção estreita ZO-2 (59) e, portanto, pode permitir a difusão de microrganismos intestinais. O cérebro dirige as funções imunológicas através do SNA.

O SNC também pode influenciar a atividade dos mastócitos e a liberação de mediadores dos mastócitos pode levar à disfunção intestinal. Um estudo sugeriu que o estresse pode modular a atividade dos mastócitos e levar à liberação de histamina e triptase [60].

Produtos de mastócitos, como o fator liberador de corticotropina, tendem a aumentar a permeabilidade epitelial, facilitando assim o acesso bacteriano às células imunes na lâmina própria. O estresse leve em ratos adultos, como resultado da separação materna neonatal, está associado ao desenvolvimento de disfunção da barreira colônica induzida pela corticotropina. liberando receptores hormonais [61].

Experimentos laboratoriais em camundongos mostraram que a bulbectomia olfatória bilateral resulta na indução de depressão, resultando em maior expressão do hormônio liberador de corticotropina central, bem como nos níveis de serotonina [62].

Descobriu-se que essas alterações estão associadas a um perfil microbiano intestinal alterado. A secreção de norepinefrina durante o estresse leva à expressão da virulência de Pseudomonas aeruginosa, o que pode causar sepse intestinal [63] e, portanto, o estresse pode levar à expressão de fatores de virulência por microrganismos intestinais específicos no hospedeiro apropriado.

A norepinefrina também induz a proliferação de muitas cepas diferentes de micróbios entéricos e pode levar a um maior crescimento de Escherichia coli patogênica e não patogênica.

As evidências indicam que a microbiota intestinal desempenha um papel fundamental na comunicação bidirecional entre o intestino e o sistema nervoso. Sua interação com o SNC está associada à ansiedade, ao estresse e à função da memória. Além disso, o SNC também tende a afetar a composição microbiana através da perturbação do habitat da mucosa.

É assim que a comunidade microbiana intestinal influencia o cérebro humano e, geralmente, todo o corpo, uma vez que o cérebro define como o corpo humano deve funcionar. Portanto, uma perturbação significativa na microbiota intestinal pode levar ao comprometimento da função global do corpo e, portanto, causar ou contribuir para o aparecimento ou progressão de doenças específicas ou complicações de saúde.

Novamente, devido à comunicação direta com o cérebro, os impactos na função neurológica são mais prevalentes do que outras complicações manifestadas como resultado do comprometimento do SNC pela perturbação da comunidade do microbioma.

Associação de microrganismos intestinais com distúrbios neurológicos

Transtorno do espectro do autismo

O transtorno do espectro do autismo (TEA) é um transtorno neuropsiquiátrico caracterizado por comportamentos estereotipados, incapacidade cognitiva e déficits na comunicação ou nas interações sociais [64,65].

O termo “espectro” indica variações no tipo e na gravidade dos sintomas; os pacientes na faixa leve provavelmente funcionarão de forma independente, enquanto aqueles com sintomas graves podem necessitar de suporte substancial em suas vidas diárias.

A doença surge antes dos 3 anos de idade, geralmente afeta uma em cada 68 crianças e é quatro vezes mais prevalente em homens do que em mulheres [66,67]. Além de ser heterogêneo, o distúrbio é caracterizado por uma fisiopatologia obscura, bem como por mecanismos etiológicos relacionados à microbiota intestinal prejudicada, como excitotoxicidade do glutamato, estresse oxidativo, estresse e neuroinflamação (68).

Fatores fisiológicos que tendem a destacar a influência da microbiota intestinal no autismo podem incluir reações autoimunes, reações alimentares, doenças gastrointestinais superiores, fezes anormais, enterocolite autista, síndrome do intestino permeável, inflamação excessiva, níveis aberrantes de glutationa e níveis irregulares de metais ou minerais [69].

Em crianças com autismo, a permeabilidade intestinal pode levar a um vazamento, resultando na absorção de moléculas neurotóxicas através de uma membrana intestinal danificada pela inflamação, levando a distúrbios neurológicos [70,71].

Após o desenvolvimento de um intestino permeável, que permite que as moléculas entrem na corrente sanguínea, a ativação imunológica, danos nos tecidos e danos no tecido cerebral podem surgir ao longo do tempo.

Os peptídeos opioides produzidos por certas dietas também podem influenciar padrões comportamentais semelhantes aos do autismo, como diminuição da socialização, diminuição da resposta à dor, linguagem anormal e comportamentos autoabusivos ou repetitivos através da interferência na função dos neurotransmissores.

No entanto, uma ligação direta ainda não foi identificada. Estudos observaram ainda que crianças com TEA preferem amidos, lanches e alimentos processados, rejeitando frutas, vegetais e proteínas [72,73].

Embora um desequilíbrio na microbiota intestinal possa levar à disbiose intestinal, várias bactérias patogénicas podem levar a distúrbios neurológicos, na presença de um sistema imunitário enfraquecido.

As toxinas produzidas pelas bactérias podem acumular-se na corrente sanguínea, causando confusão, delírio e até coma. As leveduras também são conhecidas por contribuir para doenças neurológicas, uma vez que são conhecidas por produzirem os produtos químicos contribuintes e também foram encontradas em níveis aumentados em pacientes com TEA [74].

A etiologia de ligação entre a microbiota intestinal e o autismo foi confirmada após o transplante da microbiota intestinal de doadores autistas em camundongos livres de germes levar à indução de comportamentos autistas em um modelo de roedor [75].

Uma hipótese de Williams et al. sugere que crianças com TEA não possuem Bacteroidetes, que são importantes impulsionadores da digestão de polissacarídeos e, portanto, pacientes com TEA não apenas apresentam capacidade anômala de degradação de carboidratos, mas também apresentam disbiose da mucosa [76].

Depois disso, uma análise metagenômica mostrou que os pacientes com TEA tinham diminuição de Bacteroidetes, aumento na proporção de Firmicutes para Bacteroidetes e aumento de Betaproteobactérias (77).

Além disso, um estudo de pirosequenciamento da microflora fecal revelou grandes diferenças nos filos Actinobacteria e Proteobacterium em comparação com controles saudáveis ​​[76]. Este estudo de pirosequenciamento, juntamente com três outros estudos, também revelou um número aumentado de espécies de Desulfovibrio e Bacteroides vulgatus nas fezes de pacientes com TEA [78–80].

As espécies de Desulfovibrio também estão associadas ao aumento da produção de ácido propiônico, o que pode contribuir para a patogênese do TEA [81]. Além disso, níveis mais baixos de Akkermansia, bactéria que degrada a mucina em crianças com TEA, indicaram uma barreira mucosa GI mais fina em comparação com os controles. Isto pode levar à permeabilidade intestinal prejudicada em crianças com TEA [82,83].

Outro estudo mostrou que o número e o tipo de espécies de Clostridium e Ruminococcus diferiram significativamente em crianças normais em comparação com crianças com TEA quando cultivadas usando técnicas básicas de cultura anaeróbica para contar e isolar microrganismos seguidas por PCR visando 16SrDNA nos isolados [78].

Seguindo isso, um estudo de Song et al. demonstraram que os grupos I e XI de Clostridium cluster e Clostridium bolteae foram significativamente maiores em crianças com autismo quando a PCR quantitativa em tempo real foi usada (84).

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