Conclusões
Catalisando a etapa limitante da síntese de melanina, a tirosinase tornou-se um dos alvos mais importantes para o desenvolvimento de agentes hipopigmentados. A tirosinase é o alvo mais estudado para inibir a melanogênese. Portanto, os inibidores que têm como alvo a tirosinase podem inibir especificamente a melanogênese em células sem outros efeitos colaterais. Como resultado, nos últimos anos, vários inibidores foram desenvolvidos e uma visão geral dos inibidores discutidos nesta revisão é mostrada na Figura 4. Diferentes classes de inibidores, incluindo chalconas, resveratrol e flavanonas, foram discutidas nesta revisão. Muito interessante, os inibidores com estrutura de carbonila b-fenil-a e b-insaturada foram recentemente classificados neste relatório e mostraram atividades inibitórias notáveis da tirosinase. Especialmente, benzilideno-2-tiohidantoínas e 5-benzileno (tio)barbitúricos mostraram maior potência inibitória (Figura 7). Mais esforços de química medicinal e relações estrutura-atividade nesses andaimes trariam novos inibidores no futuro. Outro novo andaime bis(4-hidroxibenzil)sulfeto 36 mostrou excelente potência inibitória contra a tirosinase com um valor de IC50 de 0,5 lM e valor de Ki de 58 nM. O composto 36 tratado com 50 lM reduziu o teor de melanina em 20 por cento no sistema de melanócitos humanos sem citotoxicidade significativa. Além disso, o ensaio in vivo do peixe-zebra revelou que 36 efetivamente reduz a formação de melanina sem efeitos adversos. Além disso, o estudo de toxicidade oral aguda confirmou que o composto 36 estava livre de citotoxicidade perceptível em camundongos. Assim, o composto 36 é um potencial candidato para o desenvolvimento de um agente farmacológico seguro e eficaz para o clareamento da pele.
De acordo com estudos relevantes,cistancheé uma erva comum conhecida como "a erva milagrosa que prolonga a vida". Seu componente principal écistanósido, que tem vários efeitos, comoantioxidante, anti-inflamatório, epromoção da função imunológica. O mecanismo entre cistanche epele branqueamentoreside no efeito antioxidante do cistancheglicosídeos. A melanina na pele humana é produzida pela oxidação da tirosina catalisada portirosinase, e a reação de oxidação requer a participação de oxigênio, então os radicais livres de oxigênio no corpo se tornam um fator importanteafetandomelaninaProdução. Cistanche contém cistanósido, que é um antioxidante e pode reduzir a geração de radicais livres no corpo, assiminibindo a produção de melanina.
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david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
O reaproveitamento de drogas existentes tornou-se uma das abordagens importantes no programa de descoberta de drogas para o desenvolvimento de potentes inibidores da melanogênese. Os dados associados a um medicamento existente reduzirão o tempo e o custo associados ao direito intelectual para o desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos. Esta abordagem tem várias vantagens; incluindo disponibilidade, custo mais baixo e segurança/tolerabilidade. A feniltioureia é conhecida há muito tempo como um inibidor da tirosinase. Os pesquisadores recuperaram as drogas derivadas da tioureia em uso clínico e investigaram seus efeitos nas atividades da tirosinase. A etionamida (26a) e seus análogos (26c-26e), incluindo a protionamida (26b), foram identificados como inibidores da tirosinase (Figura 9). A etionamida é um medicamento antituberculose aprovado de segunda linha usado para o tratamento da tuberculose multirresistente. Muitas drogas antitireoidianas foram identificadas como potentes inibidores da tirosinase; especialmente, metimazol 27a, carbimazol 27b, tiouracil 27c, metiltiouracil 27d e propiltiouracil 27e inibiram a tirosinase de cogumelo (Figura 9).
Em geral, a tirosinase de cogumelo é o modelo in vitro mais frequentemente usado para triagem de agentes hipopigmentados no desenvolvimento de substâncias clareadoras da pele, enquanto lisados melanocíticos humanos e de camundongos foram usados em menor escala. Isso ocorre porque a tirosinase do cogumelo Agaricus bisporus está disponível em abundância e pode ser facilmente purificada. No entanto, em vários aspectos, a tirosinase dos cogumelos é muito diferente da tirosinase humana. Uma forma secretada de tirosinase de cogumelo é uma enzima tetrâmera presente no citosol das células, enquanto a tirosinase humana é uma forma monomérica e inativa glicosilada ligada à membrana. Além disso, foi relatado que a tirosinase humana mostrou uma afinidade 6- vezes maior para a atividade de oxidação de L-DOPA do que a tirosinase de cogumelo, o valor Km da tirosinase humana e de cogumelo para L-DOPA foi 0,31 mM e 1,88 mM, respectivamente. Além disso, a identidade da sequência de aminoácidos entre a tirosinase humana e a de cogumelo é de 23%. Estas discrepâncias estruturais foram bem correlacionadas nas atividades inibidoras da tirosinase avaliadas por AbTYR e hTYR. Verificou-se que muitos inibidores da melanogênese não exibem efeitos inibitórios sobre a atividade da tirosinase de cogumelo (ver uma comparação de tujaplicinas, seção inibidores de tirosinase humanos).
Em conclusão, esperamos que esta revisão seja útil para os químicos medicinais que trabalham na melanogênese, especialmente nas proteínas tirosinase, para identificar novos inibidores com propriedades semelhantes às drogas.
declaração de divulgação
Os autores informam que não há conflitos de interesse. Os autores são os únicos responsáveis pelo conteúdo e redação deste artigo.
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Para mais informações: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
