ABSTRATO

A melanogênese é um processo para sintetizar a melanina, que é a principal responsável pela pigmentação da pele, olhos e cabelos humanos. Embora numerosas reações enzimáticas e químicas estejam envolvidas no processo de melanogênese, as enzimas como tirosinase e proteína relacionada à tirosinase-1 (TRP-1) e TRP-2 desempenharam um papel importante na melanina síntese. Especificamente, a tirosinase é uma enzima chave, que catalisa uma etapa limitante da síntese de melanina, e a regulação negativa da tirosinase é a abordagem mais proeminente para o desenvolvimento de inibidores da melanogênese. Portanto, numerosos inibidores que têm como alvo a tirosinase foram desenvolvidos nos últimos anos. A revisão enfoca a recente descoberta de inibidores de tirosinase que estão diretamente envolvidos na inibição da atividade catalítica da tirosinase e funcionalidade de todas as fontes, incluindo métodos sintéticos de laboratório, produtos naturais, triagem virtual e estudos de ancoragem molecular baseados em estrutura.

De acordo com estudos relevantes, a cistanche é uma erva comum conhecida como "a erva milagrosa que prolonga a vida". Seu principal componente é o cistanósido, que possui diversos efeitos como antioxidante, anti-inflamatório e promotor da função imunológica. O mecanismo entre cistanche e clareamento da pele reside no efeito antioxidante dos glicosídeos cistanche. A melanina na pele humana é produzida pela oxidação da tirosina catalisada pela tirosinase, e a reação de oxidação requer a participação do oxigênio, de modo que os radicais livres de oxigênio no corpo se tornam um fator importante que afeta a produção de melanina. Cistanche contém cistanósido, que é um antioxidante e pode reduzir a geração de radicais livres no corpo, inibindo assim a produção de melanina.

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PALAVRAS-CHAVE

tirosinase humana; inibidores; Mal de Parkinson; relações estrutura-atividade; agentes de clareamento da pele

Introdução

Estima-se que aproximadamente 15 por cento da população mundial invista em agentes clareadores de pele, sendo a Ásia dominada1. Analistas da indústria global (GIA) previram que o mercado universal de clareadores de pele chegará a US$ 23 bilhões até 2020, impulsionado por novos mercados na Ásia, particularmente Índia, Japão e China2. De acordo com o SIRONA biochem report1, aproximadamente US$ 13 bilhões foram gastos em produtos para cuidados com a pele e cosméticos na Ásia-Pacífico. Somente na Índia, estima-se que US$ 432 milhões foram gastos em 2010 em cremes clareadores e agentes de cuidados com a pele. Uma pesquisa recente mostrou que 80 por cento dos homens indianos usam cremes de beleza e o número de consumidores está crescendo 18 por cento anualmente1. O mecanismo molecular desses agentes de clareamento da pele é reduzir a melanina, que é a principal fonte de cor da pele.

A melanina é a principal responsável pela pigmentação da pele humana, dos olhos e da pele, que é produzida a partir dos melanócitos da epiderme em uma proporção aproximada de 1:36 com os queratinócitos basais3. Em resposta à radiação ultravioleta B (UVB), os melanócitos sintetizam a melanina através do processo chamado melanogênese. A melanina sintetizada nos melanossomas é transportada para os queratinócitos vizinhos na epiderme4. Em condições fisiológicas normais, a pigmentação tem um efeito benéfico na fotoproteção da pele humana contra lesões prejudiciais por UV e desempenha um importante papel evolutivo na camuflagem e no mimetismo animal5. No entanto, a produção excessiva de melanina causa problemas dermatológicos como sardas, lentigo solar (manchas da idade) e melasma6–9, além de câncer10 e melanodermia pós-inflamatória11. Além disso, a radiação ultravioleta contínua pode resultar em danos ao DNA, mutação genética, desenvolvimento de câncer e comprometimento do sistema imunológico ou fotoenvelhecimento12.

Regulação da melanogênese

A melanogênese é uma via complexa que envolve uma combinação de reações enzimáticas e catalisadas por produtos químicos. Os melanócitos produzem dois tipos de melanina: eumelanina (marrom-preto) e feomelanina (vermelho-amarelo) formada pela conjugação de cisteína ou glutationa (Figura 1) 13–15.

O processo de melanogênese é iniciado com a oxidação de L-tirosina a dopaquinona (DQ) pela enzima chave, a tirosinase (TYR). A quinona resultante servirá de substrato para a síntese de eumelanina e feomelanina16,17. A formação de DQ é uma etapa limitante na síntese de melanina porque o restante da sequência de reação pode prosseguir espontaneamente em um valor de pH fisiológico de 17. Após a formação de DQ, ele sofre ciclização intramolecular para produzir indolina e leucodopacromo (ciclo-dopa) . A troca redox entre leucodopacromo e DQ dá origem a dopacromo e L-3,4-diidroxifenilalanina (L-DOPA), que também é um substrato para TYR e oxidado a DQ novamente pela enzima. O dopacromo decompõe-se gradualmente em diidroxiindol (DHI) e diidroxiindol-2-ácido carboxílico (DHICA). O último processo é catalisado pelo TRP-2, agora conhecido como dopacromo tautomerase (DCT). Por fim, esses diidroxi-indoles (DHI e DHICA) são oxidados a eumelanina. Acredita-se que TRP-1 catalise a oxidação de DHICA em eumelanina. Paralelamente, DQ é convertido em 5-S-cisteinildopa ou glutotionildopa na presença de cisteína ou glutationa. A oxidação subsequente dá intermediários de benzotiazina e finalmente produz feomelanina. Embora três enzimas, TYR, TRP-1 e TRP-2 estejam envolvidas na via da melanogênese, a tirosinase é exclusivamente necessária para a melanogênese.

Tirosinase e seu papel fundamental na síntese de melanina

A tirosinase (monofenol ou o-difenol, oxigênio oxidorredutase, EC 1.14.18.1, sin. polifenol oxidase), uma glicoproteína multifuncional ligada à membrana -3 contendo cobre está localizada na membrana do melanossoma18. A tirosinase é produzida apenas pelas células dos melanócitos. Após a sua produção e consequente processamento no retículo endoplasmático e Golgi, é trafegado para os melanossomas, onde é sintetizado o pigmento melanina. Do ponto de vista estrutural, dois íons de cobre são circundados por três resíduos de histidina que são responsáveis ​​pela atividade catalítica da tirosinase (Figura 2) 19. O sítio ativo tem três estados; formas oxi, met e desoxi na formação da pigmentação. Mais especificamente, no sítio ativo, dois íons de cobre interagem com o dioxigênio para formar um intermediário químico altamente reativo que participa diretamente da hidroxilação de monofenóis a difenóis (atividade de micofenolato) e na oxidação de o-difenóis a o-quinonas (atividade de difenóis )20,21. A tirosinase também catalisa o processo de produção de neuromelanina no qual a oxidação da dopamina produz dopaquinonas. No entanto, a produção excessiva de dopaquinonas resulta em dano neuronal e morte celular. Isso sugere que a tirosinase pode desempenhar um papel significativo na formação de neuromelanina no cérebro humano e é responsável pela neurodegeneração associada à doença de Parkinson e à doença de Huntington22–26. A tirosinase também tem sido associada ao escurecimento de vegetais e frutas durante o processo de pós-colheita e manuseio, levando à rápida degradação27–29. A aplicação da tirosinase foi estendida ainda no processo de muda dos insetos30. Assim, a regulação da síntese de melanina pela inibição da enzima tirosinase é uma grande motivação para os pesquisadores no contexto da prevenção da hiperpigmentação.

Inibidores de tirosinase

Uma vez que a tirosinase é uma enzima crucial na síntese da melanina através da melanogênese, ela se torna o alvo mais proeminente e bem-sucedido para os inibidores da melanogênese que inibem diretamente a atividade catalítica da tirosinase. A maioria dos cosméticos ou agentes clareadores da pele disponíveis comercialmente são inibidores da tirosinase. O fato de os inibidores terem como alvo a tirosinase pode inibir especificamente a melanogênese nas células sem efeitos colaterais, já que a tirosinase é produzida exclusivamente apenas pelos melanócitos. Muitos inibidores de tirosinase, como hidroquinona (HQ)31–34, arbutina, ácido kójico35–37, ácido azelaico38,39, ácido L-ascórbico40–42, ácido elágico43–45, ácido tranexâmico46–48 foram usados ​​como agentes de clareamento da pele, com algumas desvantagens (Figura 3).

A HQ é potencialmente mutagênica para células de mamíferos e está ligada a várias reações adversas, incluindo dermatite de contato, irritação, eritema transitório, queimação, sensação de formigamento, leucoderma, manchas castanhas nas unhas, hipocrômica e ocronose49–52. A arbutina, uma pró-droga da hidroquinona, é um produto natural e reduz ou inibe a síntese de melanina pela inibição da tirosinase. No entanto, as formas naturais de arbutina são quimicamente instáveis ​​e podem liberar hidroquinona que é catabolizada em metabólitos de benzeno com potencial toxicidade para a medula óssea53. O uso do ácido kójico em cosméticos tem sido limitado devido à sua carcinogenicidade e instabilidade durante o armazenamento54. O ácido L-ascórbico é sensível ao calor e degrada facilmente 55. O ácido elágico é insolúvel e, portanto, pouco biodisponível56, e para o ácido tranexâmico, a via melanogênica permanece indeterminada 47. Portanto, há grande necessidade de desenvolver novos inibidores de tirosinase com fármacos como propriedades.

Inibidores de tirosinase de cogumelos

Chalconas e inibidores de flavanona

Em outro estudo, as chalconas 2a–2d isoladas de Morus australis foram avaliadas quanto à sua atividade inibitória na tirosinase de cogumelo usando L-tirosina como substrato 58. Os resultados mostraram que todos os quatro derivados de chalcona eram inibidores extremamente potentes da tirosinase em comparação com o composto padrão arbutina (Figura 5(a), 2a–2d). Especialmente, o composto 2a foi uma inibição 700- vezes mais potente em comparação com a arbutina. A análise da relação estrutura-atividade (SAR) mostrou que a construção do resorcinol tanto no anel A quanto no anel B pode ser a razão para a forte inibição da tirosinase. Além disso, a substituição nas 30 posições do anel A desempenha um papel importante no aumento da potência inibitória. Por exemplo, o substituinte volumoso estérico no anel A em 2c reduziu a potência em comparação com o 2a não substituído, devido à capacidade quelante para os íons de cobre. Curiosamente, o composto 2d exibiu atividade inibitória mais forte do que 2a e 2c, indicando que o grupo 4- hidroxi-1-penteno na posição 30 -de 2d é responsável pelo aprimoramento. Além disso, os efeitos das chalconas na síntese de melanina foram testados em células de melanoma murino B16 produtoras de melanina, e os compostos 2a, 2b e 2d foram fortemente inibidos com pouca ou nenhuma citotoxicidade.

Recentemente, Radhakrishnan et al. relataram uma biblioteca de chalconas aza e59 investigaram os efeitos inibitórios sobre a tirosinase de cogumelo usando L-DOPA como substrato. Entre os compostos investigados no estudo, dois compostos 3a e 3b, congêneres (redução de carbonila) das piridil azacalconas, foram considerados inibidores enzimáticos mais potentes do que o ácido kójico (IC50¼27,30 lM) (Figura 5(a), 3a–3b ). Além disso, a análise cinética identificou que 3a e 3b eram inibidores competitivos com valores de Ki de 2,62 e 8,10 lM, respectivamente. A análise estrutura-função mostrou que o átomo de nitrogênio no esqueleto de piridina dos inibidores pode ser complexo com os íons de cobre presentes no sítio ativo da tirosinase. O mesmo grupo de pesquisa relatou outra série de chalconas com funcionalidade oxima como um inibidor da formação de tirosinase e melanina em células de melanoma B16.60 Dois dos compostos (4a: IC50¼4,77 lM e 4b: IC5057,89 lM) exibiram potentes (Figura 5(a), 4a–4b) do que o ácido kójico (IC50522.25 lM). Estudos cinéticos revelaram inibidores competitivos com valores de Ki de 5,25 e 8,33 lM. Em células de melanoma B16 induzidas pelo hormônio estimulante de a-melanócitos (a-MSH), esses dois compostos 4a e 4b inibiram a formação de melanina e tirosinase sem citotoxicidade. Em termos de análise SAR, identificou-se que a presença de orto-metoxi com substituintes para-nitro (anel B) foi responsável pela potente inibição da tirosinase (4a). Além disso, um anel para-dimetilamino doador de elétrons (anel B) exibiu a segunda inibição mais potente (4b).

Em outro estudo, uma nova série de 2,3-dihidro-1H-inden-1-uma chalcona foi relatada.61 Dois deles, 5a e 5b, foram identificados como potentes inibidores da atividade da difenolase da tirosinase com valores de IC50 de 12,3 e 8,2 lM (Figura 5(a)). Explorando ainda mais o mecanismo, verificou-se que ambos os inibidores 5a e 5b são reversíveis e competitivos.

Wang et ai. dihidrocalconas isoladas (Figura 5(a), 6a–6c) e flavanonas (Figura 5(b), 7a–7c) de Flemingia philippinensis e investigadas por suas atividades inibitórias na tirosinase62. Os resultados mostraram que eles inibem as ações de micofenolato (IC50¼1,01 a 18,4 lM) e difenóis (IC50¼5,22 a 84,1 lM) da tirosinase. Em particular, a dihidrocalcona (6c) inibiu efetivamente as atividades de micofenolato e difenóis da tirosinase com valores de IC50 de 1,28 e 5,22 lM, respectivamente. A análise SAR é muito interessante porque o farmacóforo não está associado à inibição da tirosinase e não possui o motivo cetona a,b-insaturada que está presente na maioria dos inibidores. No caso das flavanonas, os compostos contendo o grupo resorcinol (7a) foram competitivos e inibiram significativamente o micofenolato (IC50¼1,79 lM) e os difenóis (IC50¼7,48 lM) da tirosinase.

Na busca por novos inibidores da tirosinase, constatou-se que os extratos de Camylotropis hirtella apresentam inibição da tirosinase63. Após a purificação e isolamento bem-sucedidos de catorze compostos, quatro compostos (Figura 5(b), 8a-8d) mostraram potentes atividades inibitórias contra a tirosinase. O composto mais potente foi o neorauflavano 8c exibindo valores de IC50 de 30 e 500 nM contra a atividade de monofenolase e difenolase da tirosinase. Além disso, em comparação com o ácido kójico (13,2 lM), o 8c foi 400-vezes mais potente contra a atividade do micofenolato da tirosinase. O segundo composto mais potente foi a isoflavona 8a geranilada que inibiu o micofenolato e os difenóis com valores de IC50 de 2,9 e 128,2 lM, respectivamente, e foi identificado como um inibidor competitivo e reversível. Além disso, os compostos 8a e 8c reduziram eficientemente o teor de melanina em células de melanoma B16 induzidas por a-MHS, sem influenciar a viabilidade celular. Do ponto de vista estrutural, a redução da cadeia lateral do geranil melhora a atividade inibitória da tirosinase.

Análogos do resveratrol

O resveratrol (3,5,40 -trihidroxi-trans-estilbeno, 9) um estilbenoide amplamente distribuído na natureza, como nas uvas, exibiu atividade inibitória contra a tirosinase de cogumelo por meio do mecanismo de inibição do tipo Kcat (substrato suicida)64. Análise in vitro em células de melanoma murino B16 estimuladas por a-MSH, o resveratrol inibiu a produção de melanina celular por meio da supressão de proteínas relacionadas à melanogênese, como tirosinase, TRP-1, TRP-2 e transcrição associada à microftalmia expressão do fator (MITF)65 sem qualquer citotoxicidade até 200 lM.64 Os efeitos inibitórios do resveratrol foram confirmados em um modelo in vivo usando cobaias acastanhadas irradiadas com UVB. Neste estudo, o tratamento de resveratrol com pele dorsal irradiada com UVB de cobaias diminuiu visualmente a hiperpigmentação.

Recentemente, uma série de azo-resveratrol (13a-13e e 13 g) e azo-oxiresveratrol (13f) foram relatados (Figura 6) 69. Entre esses compostos, 13a e 13b exibiram alta atividade inibitória da tirosinase de 56,25 por cento e 72,75 por cento em 50 lM, respectivamente 69. A fração 4-hidroxifenil foi considerada essencial para maior inibição e 3,5-dihidroxi fenil ou 3,5-dimetoxifenil derivados mostraram melhor inibição da tirosinase do que 2, 5-derivados dimetoxifenil. Particularmente, a introdução do grupo hidroxila ou metoxi na fração 4-hidroxifenil diminuiu ou reduziu significativamente a inibição da tirosinase de cogumelo. Entre os compostos azo sintetizados, o azo-resveratrol (13b) foi o mais potente inibidor de tirosinase de cogumelo com um valor de IC50 de 36,28 lM. Os resultados indicam que o azo-resveratrol com um alto valor de Log p pode ser superior ao resveratrol para o desenvolvimento de agentes clareadores e drogas farmacêuticas no tratamento da hiperpigmentação.

derivados de cumarina

As cumarinas são uma grande família de compostos de benzopirona disponíveis de origem natural e sintética com diferentes atividades farmacológicas70. Em estudos recentes, poucas cumarinas provaram inibir a tirosinase de cogumelo, que inclui esculetina e umbeliferona com atividade inibidora de tirosinase mais forte71,72. Em um esforço contínuo, Matos et al. demonstraram uma série de compostos híbridos de cumarina-resveratrol, 3-fenil cumarinas com hidroxila ou alcoxi e bromo substituinte em várias posições no scaffold73 (Figura 7). Entre as séries, um composto com um átomo de bromo e dois grupos hidroxila na porção 3-fenil cumarina (14), foi identificado como o melhor inibidor com um valor de IC50 de 215 lM. Este composto é um inibidor não competitivo da tirosinase com um valor Ki de 0,189 mM.

Em outro estudo, uma série de análogos da umbeliferona foi relatada por seus efeitos inibitórios sobre a tirosinase de cogumelo74. Especificamente, os compostos 15a e 15b possuindo 3,4-di-hidroxi e 3,4,5-di-hidroxi-fenil andaime mostraram atividades inibitórias mais potentes contra a atividade da tirosinase de cogumelo (Figura 7). Asthana et al. demonstraram uma série de hidroxi cumarinas (16a-16d) 75 (Figura 7). Os estudos SAR sugeriram que a posição do substituinte hidroxila na cumarina desempenha um papel na inibição enzimática; os compostos com aromáticos hidroxilados, 6-hidroxicumarina (16c) e 7-hidroxicumarina (16d), considerados substratos fracos da enzima. Especialmente, 7-hidroxicumarina inibiu fortemente a concentração de dopacromo em uma faixa de 0.3 - 0,9 mM. Em uma concentração máxima de 7-hidroxicumarina, a inibição atingiu 88%. Os autores descobriram que o fenômeno era devido à inibição específica da conversão de L-tirosina. Por outro lado, os compostos com pirona hidroxilada, 3-hidroxicumarina (16a) e 4-hidroxicumarina (16b) não foram substratos da tirosinase. Verificou-se que 3-hidroxicumarina (16a) inibe a tirosinase, mas não o composto com 4-hidroxicumarina (16b), indicando que o anel pirona não pode ser hidroxilado pela tirosinase.

Recentemente, uma série de diamidas de ácido fosfônico foram rastreadas quanto à sua atividade de inibição da tirosinase76. Os resultados mostraram que o substituinte ligado a C-5 e a estereoquímica dos dois centros estereogênicos (C-5 e átomo de fósforo) foram importantes para a inibição da tirosinase (17a–17d). Diastereoisômeros com fenil não substituído não apresentaram atividade inibitória contra a tirosinase (17a e 17a0 ). Em contraste, os compostos com um fenil substituído mostraram vários efeitos na atividade da tirosinase, por exemplo, o composto 17b com p-clorofenil (800,65 por cento de inibição da tirosinase) inibiu moderadamente a tirosinase, mas seu diastereômero 17b0 16 0,5% de inibição da tirosinase) estava inativo. Em outro caso, 17c (58,54% de inibição da tirosinase) e 17c0 contendo p-metilfenil (61,80% de inibição da tirosinase) exibiram boa inibição da tirosinase. Verificou-se que o composto 17d consistindo em um fragmento 2-piridinil (97,40 por cento de inibição da tirosinase) é o inibidor de tirosinase mais potente do estudo acima.

Inibidores com funcionalidade carbonila b-fenil-a,b-insaturada

Recentemente, foi relatado que derivados de benzilideno hidantoína 18a, benzilideno pirrolidina diona 18b e benzilideno tiazolidina-2,4-diona 18c (Figura 8(a)) como potenciais inibidores da tirosinase e usando estudos in vivo dos compostos provaram ser agentes eficazes de clareamento da pele77–80. Eles exibiram fortes atividades inibitórias do que o ácido kójico e o arbutin. O composto 18a foi projetado imitando a estrutura química da L-tirosina e L-DOPA, substratos da tirosinase. Os estudos SAR revelaram que a amida NH na posição 1- da hidantoína 18a pode formar pontes de hidrogênio com aminoácidos no sítio ativo da tirosinase. Além disso, o grupo imido de 18a mimetiza o grupo ácido carboxílico dos substratos. Com base nesse histórico, Kim et al. recentemente sintetizou e avaliou uma série de análogos de 5-(benzilideno substituído por hidroxila ou alcoxi) tiohidantoína possuindo estruturas de carbonila b-fenil-a,b-insaturadas.81 Entre eles, três compostos, 19a-19c, exibiram altas atividades inibitórias do que o ácido kójico ou resveratrol (Figura 8(a)). Especialmente, 2,4-dihidroxibenzilideno-2-tiohidantoína 19c (IC50¼1,07 lM) foi considerado o melhor inibidor deste estudo. Além disso, o 19c inibiu a atividade da tirosinase celular em células B16 sem qualquer citotoxicidade significativa.

Em uma continuação, (E)-2-benzoil-3-(fenil substituído)acrilonitrilas (análogos de BPA) com um andaime carbonil b-fenil-a,b-insaturado linear foram sintetizados e avaliados como potenciais inibidores de tirosinase82. Entre eles, três compostos 20a-20c inibiram efetivamente a atividade da tirosinase do cogumelo (Figura 8(a)). Especialmente, o composto 20c suprimiu significativamente a biossíntese de melanina e inibiu a atividade da tirosinase intracelular em células B16 sem influenciar a viabilidade celular. A análise SAR revelou que todos os compostos ativos têm um grupo 4-hidroxi no anel fenil, e a substituição de Br na 3-posição ou 3 e 5-posição foi associada a uma potente tirosinase atividade inibitória.

Recentemente, o mesmo grupo de pesquisa continuou a explorar o SAR de 3-(fenil substituído)acrilonitrilos. Consequentemente, uma série de derivados de (E)-2-ciano-3-(fenil substituído)acrilamida possuindo uma estrutura carbonil b-fenil-a,b-insaturada linear mostrou atividade inibitória contra tirosinase de cogumelo83. Entre os compostos, 21a e 21b exerceram atividade inibitória contra a tirosinase de cogumelo (Figura 8(a)). Especialmente, o composto 21a mostrou excelente atividade inibitória. Nas células B16, 21a suprimiu significativamente a atividade da tirosinase de maneira dependente da dose, sem qualquer influência do efeito citotóxico. Do ponto de vista estrutural, um scaffold de carbonil b-fenil-a,b-insaturado "linear" desempenha um papel essencial em mostrar um efeito anti-melanogênico através da inibição direta da enzima tirosinase.

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Há muito se sabe que o cinamaldeído era capaz de inibir a oxidação da L-DOPA pela tirosinase de cogumelo84. Recentemente, Cui et al. relataram uma série de derivados a-substituídos de derivados de cinamaldeído85. Os estudos de SAR mostraram que os compostos a-bromocinamaldeído 22a, a-clorocinamaldeído 22b e a-metil cinamaldeído 22c reduziram a atividade do micofenolato e da difenolase na tirosinase (Figura 8(a)). Os valores IC50 de 22a–22c foram 0.075, {{2{22}}}}.140 e 0,440 mM em micofenolato e 0,049, 0,110 e 0,450 mM em difenóis, respectivamente. Além disso, foi sugerido que o derivado de cinamaldeído a-substituído era mais potente em comparação com o cinamaldeído.

Recentemente, os tio/barbitúricos chamaram a atenção no campo dos inibidores da tirosinase86, devido à sua atraente unidade estrutural de estrutura carbonil b-fenil-a,b-insaturada responsável pela função inibidora da tirosinase. Na literatura, poucos 5-benzilideno (tio) barbitúricos com substituinte hidroxila na 4-posição do anel fenil apresentaram excelentes atividades inibitórias, por exemplo, 23a e 23b inibidos com valores de IC50 de 13,98 e 14,49 lM, respectivamente87 (Figura 8(b)). Inspirados por este trabalho, Chen et al., exploraram recentemente a SAR de tio/barbitúricos enfatizando a posição e o número de substituintes hidroxila para a influência da atividade inibitória da tirosinase. Consequentemente, uma série de 5-benzilideno(tio)barbitúricos substituídos por hidroxi ou metoxi foram relatados por seus efeitos inibitórios na atividade de difenóis da tirosinase de cogumelo88. Os resultados mostram que os compostos (23c–23 g) tinham potentes atividades inibitórias da tirosinase em comparação com o ácido kójico (IC50=180,25 lM). Em particular, um composto com 3,4-dihidroxi substituintes 23e foi identificado como o melhor inibidor com um valor de IC50 de 1,52 lM. Os estudos SAR revelaram que os barbitúricos eram mais potentes que os tiobarbitúricos e 3,4-grupos dihidroxila no anel fenil melhoraram a potência. Além disso, esses inibidores foram encontrados para tipo reversível.

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