Biomarcadores de gravidade na infecção por hantavírus Puumala

Abstrato:

Anualmente, mais de 10.{1}} casos def febre hemorrágicacomsíndrome renal(HFRS) são diagnosticados na Europa.Hantavírus Puumala(PUUV) causa a maioria dos casos europeus de HFRS. O PUUV geralmente causa uma doença relativamente leve, que raramente é fatal. No entanto, a gravidade da infecção varia muito e os fatores que afetam a gravidade não são, em sua maioria, revelados. Sabe-se que os genes hospedeiros têm um efeito. As características clínicas típicas da infecção por PUUV incluemlesão renal aguda,trombocitopenia, eaumento da permeabilidade vascular. O alvo principal do hantavírus é o endotélio dos vasos de diferentes órgãos. Embora o PUUV não cause citopatologia direta das células endoteliais, ocorrem alterações notáveis ​​tanto na função de barreira do endotélio quanto na função das células endoteliais infectadas. Os mecanismos imunológicos ou inflamatórios do hospedeiro são provavelmente importantes no desenvolvimento de vazamento capilar. Vários biomarcadores imunoinflamatórios foram estudados no contexto da avaliação da gravidade da HFRS causada por PUUV. A maioria deles não é utilizada na prática clínica, mas oaumentando o conhecimento sobre os biomarcadoreselucidou a patogênese da infecção por PUUV.

Palavras-chave:hantavírus;febre hemorrágica com síndrome renal; vírus Puumala; biomarcador

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1. Introdução

Os hantavírus são vírus envelopados com um genoma de RNA viral trissegmentado [1]. Os segmentos denominados pequeno, médio e grande codificam a proteína N do nucleocapsídeo, as duas glicoproteínas Gn e Gc e a RNA polimerase, respectivamente [1]. Os hantavírus podem causar duas síndromes distintas em humanos, ou seja, febre hemorrágica com síndrome renal (HFRS) na Europa e Ásia, e síndrome cardiopulmonar por hantavírus (HCPS) nas Américas [1–3]. O vírus Hantaan (HTNV), o vírus Puumala (PUUV) e o vírus Dobrava-Belgrado (DOBV) causam HFRS na Eurásia. O vírus Seul (SEOV) que causa HFRS é um patógeno global [1–3]. Mais de 10{8}} casos de HFRS são diagnosticados anualmente na Europa [2]. O PUUV, transportado pelo rato-do-banco (Myodes glareolus), causa a maioria dos casos europeus de HFRS [4]. A maioria dessas infecções é relatada na Finlândia, que tem a maior incidência global de uma doença diagnosticada por hantavírus, com 1.000 a 3.000 diagnósticos sorológicos a cada ano [4,5].

A infecção por PUUV está tipicamente associada ao aumento da permeabilidade vascular,lesão renal aguda(LRA) etrombocitopenia[6–10]. Enquanto as taxas de letalidade de HFRS causadas pelo vírus Dobrava-Belgrado são de até 14%, a letalidade da infecção por PUUV é baixa, 0,1–0,4% [2,5,11]. No entanto, a doença muitas vezes leva à hospitalização e, por vezes, é necessário tratamento em unidade de cuidados intensivos, incluindo terapia de substituição renal [9]. Além disso, váriosnefrológico, cardiovascular, econsequências endocrinológicasforam descritos após infecção por PUUV [2]. Os fatores que afetam a gravidade da infecção por PUUV permanecem em sua maioria obscuros. No entanto, sabe-se que os genes do hospedeiro influenciam o resultado [12–15]. Nenhuma vacina ou terapia específica está atualmente disponível para a doença.

Um fenômeno central nas infecções por hantavírus é o aumento da permeabilidade capilar, levando a vazamento vascular, edema em vários tecidos e diminuição da pressão arterial [1,9]. Os mecanismos patogenéticos detalhados subjacentes a este fenômeno não são claros. Os hantavírus se replicam predominantemente nas células endoteliais dos capilares de vários órgãos, e o endotélio é o alvo principal da infecção por hantavírus [1]. No entanto, o PUUV não causa citopatologia direta ou apoptose das células endoteliais, mas, mesmo assim, a infecção leva a mudanças notáveis ​​tanto na função de barreira do endotélio quanto na função das células endoteliais infectadas [1,9]. Portanto, mecanismos imunológicos ou inflamatórios do hospedeiro são provavelmente importantes na patogênese da lesão capilar [1,9]. Geralmente, o PUUV induz uma resposta imunológica intensa que envolve células B e T [16]. As células T citotóxicas podem desencadear o aumento da permeabilidade capilar, enquanto as citocinas e a ativação do complemento contribuem para a progressão do vazamento capilar [1].

Vários biomarcadores têm sido estudados na infecção por PUUV para melhor compreensão da diversidade do quadro clínico e avaliação do desfecho da infecção. Nesta revisão, resumimos o conhecimento atual sobre diferentes biomarcadores na infecção por hantavírus PUUV.

2. Biomarcadores na infecção por PUUV

2.1. Interleucina-6

A interleucina-6 (IL-6) é uma citocina multifuncional envolvida nas respostas imunológicas e na inflamação [17,18]. É produzido por vários tipos de células, como monócitos, macrófagos, linfócitos, células endoteliais e fibroblastos, e desempenha um papel fundamental durante a transição da imunidade inata para a adquirida [17,18]. IL-6 induz a produção de proteínas de resposta de fase aguda pelo fígado e expande as respostas inflamatórias ativando células T e promovendo a proliferação e diferenciação de células B [17]. Embora IL-6 seja principalmente considerado como umcitocina pró-inflamatóriacom efeitos potencialmente prejudiciais, também tem muitos efeitos regenerativos oufunções anti-inflamatóriasdevido à síntese estimulada de citocinas anti-inflamatórias elimitação subsequente da inflamação[18]. Além de estar envolvida nas respostas imunes microbianas, uma alta produção de IL-6 foi detectada em diversas condições agudas e crônicas, como diversas doenças autoimunes, IRA, infarto agudo do miocárdio e doenças críticas, e tem sido demonstrou prever morbidade e mortalidade em muitas dessas condições [19–22]. Além disso, em inúmeras infecções bacterianas e virais, incluindo septicemia, pneumonia, gripe e infecção por HIV, IL elevado-6 previu resultados piores [23–26]. Na febre hemorrágica da Crimeia-Congo e na HCPS, a IL-6 previu a gravidade do resultado clínico, bem como o risco de morte [27–29]. Como a marca registrada nas infecções por hantavírus é o vazamento capilar causado pela disfunção endotelial, é interessante que a IL-6 tenha demonstrado causar disfunção da barreira endotelial através da via da proteína quinase C [30]. A IL-6 juntamente com outras citocinas pró-inflamatórias provavelmente desempenha um papel importante no desenvolvimento de vazamento vascular.

Em pacientes infectados com PUUV, a produção de IL-6 é aumentada e níveis plasmáticos elevados estão associados a uma doença clínica mais grave [28,31–35]. IL elevada no plasma-6 está associada a trombocitopenia e leucocitose mais graves, bem como a estadias mais longas no hospital [33,34]. Além disso, IL elevada no plasma-6 prediz LRA grave na infecção por PUUV [32,33]. Além disso, a excreção urinária de IL-6 aumenta durante a infecção aguda por PUUV e se correlaciona com a quantidade de albuminúria [35]. No entanto, a excreção urinária de IL-6 não se correlaciona com a concentração plasmática de IL-6, indicando provável produção local de IL-6 nos rins [35]. No geral, a IL-6 aparece como um biomarcador útil na avaliação da gravidade da infecção por hantavírus PUUV.

2.2. Proteína C-reativa

A PCR foi originalmente descrita e nomeada por sua capacidade de se ligar de maneira dependente de cálcio ao polissacarídeo C do Streptococcus pneumoniae [36]. A PCR é o protótipo de uma proteína de resposta de fase aguda produzida no fígado durante várias condições inflamatórias e infecciosas, principalmente em resposta à IL-6 [37]. As principais funções da PCR são a ativação da via clássica do complemento, a indução da produção de citocinas, bem como o aumento da fagocitose e, assim, a PCR serve como uma opsonina para agentes infecciosos e células danificadas [37,38]. A PCR desempenha um papel importante na resposta imune inata contra diferentes microrganismos e aumenta rapidamente até 1000- vezes após o início de um estímulo [38]. Numerosas condições, além de infecções e inflamações, como trauma, malignidades e infarto do miocárdio, podem estimular a produção de PCR, e também podem ter um papel no desenvolvimento de aterosclerose e doenças cardiovasculares [37,38]. A PCR é amplamente utilizada na prática clínica na avaliação da gravidade da doença durante diferentes infecções, bem como distúrbios inflamatórios, e também é usada para discriminar entre infecções bacterianas e virais, embora as concentrações se sobreponham parcialmente [39]. As concentrações mais elevadas em infecções bacterianas do que virais resultam de diferentes perfis inflamatórios. Muitas doenças bacterianas são caracterizadas por níveis elevados de IL-1 e IL-6 circulantes com um aumento concomitante da PCR plasmática, enquanto as infecções virais são comumente caracterizadas por níveis elevados da citocina pró-inflamatória IL{{16 }} [40]. Além de ser uma molécula antimicrobiana e um marcador de inflamação, a PCR protege contra a autoimunidade ligando-se a autoantígenos e promovendo a eliminação de células apoptóticas [41]. Além disso, além de ativar a via clássica do complemento, a PCR também regula o excesso de inflamação, inibindo as vias alternativas e terminais do complemento [42].

Na infecção por PUUV, quase todos os pacientes apresentam níveis elevados de PCR [6,7,33]. No entanto, os níveis máximos de PCR variam amplamente. Num estudo finlandês, o nível máximo de PCR variou entre 11 e 269 mg/L e o nível médio foi de 69 mg/L [33]. Estudos encontraram resultados controversos quanto à capacidade da PCR em prever a gravidade da doença. No estudo finlandês, a PCR não foi associada a uma doença mais grave em termos de gravidade de trombocitopenia, leucocitose ou IRA, nem ao tempo de internação hospitalar em pacientes infectados por PUUV [33]. Por outro lado, a PCR apareceu como um fator de proteção contra LRA grave neste estudo [33]. PCR alta pode ajudar empreservando a função renalporreduzindo a deposição e aumentando a depuração de complexos imunes no córtex renal[33]. No entanto, um estudo alemão encontrou uma associação de PCR elevada com LRA mais grave [43]. Assim, o papel preditivo e possível protetor da PCR na infecção por PUUV ainda precisa ser elucidado.

2.3. Pentraxina-3

A pentraxina-3 (PTX3) atua como um receptor solúvel de reconhecimento de padrões, participando da defesa inata do hospedeiro contra certos patógenos [44]. É uma proteína de fase aguda gerada no local da inflamação em várias células e tecidos, principalmente por células dendríticas, neutrófilos, fagócitos mononucleares, células endoteliais vasculares e musculares lisas e fibroblastos em resposta a sinais inflamatórios (44). Além de mediar a ativação inflamatória, o PTX3 pode atuar como um regulador de feedback negativo, limitando o recrutamento excessivo de neutrófilos [45]. O PTX3 reconhece diferentes patógenos, bactérias, vírus e fungos, modula a atividade do complemento ligando-se ao C1q e facilita o reconhecimento de patógenos por macrófagos e células dendríticas (46). Além disso, o PTX3 interage com o fator H, que ativa a via alternativa do sistema complemento [47]. Curiosamente, foi demonstrado que o PTX3 possui atividade antiviral direta contra o citomegalovírus e o vírus influenza [48,49]. Além disso, o PTX3 tem um papel protetor na lesão pulmonar aguda induzida pelo vírus da hepatite murina e em modelos de infarto do miocárdio e aterosclerose em camundongos [50–52]. Em pacientes com HFRS causada por HTNV, o PTX3 demonstrou valor preditivo significativo para o risco de mortalidade [53].

Na infecção por PUUV, os níveis plasmáticos de PTX3 estão elevados durante a fase aguda [54]. Níveis elevados de PTX3 estão associados a um curso clinicamente grave da doença, especialmente LRA grave, trombocitopenia e hospitalização mais longa [54]. Acima de tudo, um nível elevado de PTX3 prediz trombocitopenia significativa. O nível de PTX3 também se correlaciona com a ativação do sistema complemento na infecção por PUUV [54]. O terminal plasmático complementa os níveis complexos de SC5b-9, por sua vez, correlaciona-se com trombocitopenia grave na infecção por PUUV [55]. Assim, acredita-se que PTX-3 tenha um papel na patogênese da doença devido aoligação cruzada de coagulaçãoe ativação do sistema complemento [9,56,57].

2.4. Indolamina 2,3-Dioxigenase

A indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) é uma enzima induzida por interferon que tem um papel limitante da taxa na via catabólica do aminoácido essencial triptofano [58]. É produzido por células dendríticas, macrófagos, células B e células endoteliais, bem como vários outros tipos de células, incluindo células epiteliais tubulares renais [58,59]. A depleção de triptofano mediada por IDO tem uma influência inibitória no metabolismo celular e, portanto, a IDO tem efeitos predominantemente imunossupressores, sendo as células T particularmente afetadas [60]. Além disso, os produtos de degradação do triptofano promovem a geração e atividade de células T reguladoras e, portanto, o IDO limita a inflamação e a autoimunidade tecidual [58]. Da mesma forma, a IDO pode reduzir a reatividade imunológica excessiva a infecções crónicas e ao cancro [61]. Nas doenças infecciosas, a IDO tem um papel dualista. Pode atenuar diretamente a replicação bacteriana ou a progressão de uma infecção viral, mas também pode suprimir as respostas imunes necessárias do hospedeiro [9]. Estas funções imunorreguladoras da IDO têm sido associadas a resultados negativos em várias infecções virais crónicas ou latentes [62].

Na infecção aguda por PUUV, os níveis séricos de IDO estão elevados [63]. Níveis elevados de IDO também estão associados ao aumento da gravidade da doença [63]. Acima de tudo, um alto nível de IDO está associado a uma LRA mais grave, inflamação mais pronunciada e internações hospitalares mais longas na infecção aguda por PUUV [63]. O IDO pode não ser apenas um marcador da gravidade da infecção por PUUV, mas pode estar envolvido na patogênese, induzindo a imunossupressão e, assim, aumentando a infecção [63]. Em pacientes infectados com PUUV, descobriu-se que a atividade da IDO está ligada à capacidade supressiva das células T reguladoras, mas não às respostas proliferativas das células T efetoras (62). Isto sugere que o mecanismo responsável pelo efeito supressor da IDO não é o controle metabólico das células efetoras, mas sim a sinalização mediada pelos produtos da degradação do triptofano [62]. Curiosamente, o aumento da atividade de IDO também promove a apoptose de células epiteliais tubulares, e isso fornece outro possível mecanismo patogenético para IDO na infecção por PUUV (59).

2.5. DNA livre de células

O DNA circulante livre de células plasmáticas (cf-DNA), ou seja, fragmentos de DNA detectáveis ​​no plasma, é provavelmente liberado de células apoptóticas ou necróticas, embora a secreção por células vivas também tenha sido proposta como fonte de cf-DNA (64). Níveis aumentados de cf-DNA foram detectados em vários distúrbios clínicos, incluindo traumas, infecções, tumores, doenças autoimunes e sepse [64,65]. Em várias destas condições, o nível de cf-DNA também proporcionou um bom valor prognóstico para prever resultados futuros [64,65]. A elevação do cf-DNA em estados patológicos é provavelmente devida ao aumento da taxa de morte celular, e não à ativação imunológica, o que torna o cf-DNA um marcador muito sensível, mas ao mesmo tempo inespecífico, de dano tecidual [9]. Curiosamente, na HFRS causada por HTNV, o nível plasmático de cf-DNA foi elevado nos estágios iniciais da infecção e correlacionado com a carga de HTNV e a gravidade da doença [66]. Além disso, na maioria dos pacientes, a análise qualitativa indicou que o cf-DNA era de origem apoptótica (66).

Na infecção por PUUV, os níveis plasmáticos de cf-DNA estão elevados [67]. Além disso, durante a fase aguda da infecção, o cf-DNA apresenta na análise qualitativa uma predominância de aparência apoptótica [67]. Assim, níveis elevados de cf-DNA provavelmente refletem a apoptose que ocorre durante a fase aguda da infecção por PUUV (67). O nível plasmático total de cf-DNA também se correlaciona com a gravidade da doença em termos de trombocitopenia, leucocitose e tempo de internação hospitalar, mas não com a gravidade da LRA [67]. Por sua vez, a excreção urinária de cf-DNA não aumenta na infecção aguda por PUUV e não se correlaciona com a gravidade da infecção, incluindo a gravidade da LRA [67]. Portanto, a excreção urinária de cf-DNA não reflete o grau de inflamação no rim [67].

2.6. Ativador de plasminogênio tipo uroquinase solúvel

O receptor ativador do plasminogênio do tipo uroquinase (uPAR) é uma glicoproteína multifuncional regulada positivamente durante a infecção e inflamação e envolvida em muitas funções imunológicas diferentes [68,69]. É expresso em diversas células diferentes, incluindo monócitos, linfócitos, neutrófilos, macrófagos, células endoteliais,renal tubularcélulas epiteliais, bem como podócitos [68–70]. O uPAR interage com diversas moléculas que medeiam os sinais do sistema imunológico e promove a migração e adesão de leucócitos através da ligação a -integrinas [68]. Os níveis plasmáticos de uPAR solúvel (suPAR) refletem o nível de ativação dos sistemas imunológico e inflamatório [69]. O suPAR plasmático está aumentado e também tem valor prognóstico em várias condições, como doenças autoimunes, câncer e diversas infecções [69,71–73]. O suPAR pode ativar a 3-integrina nos podócitos renais, levando ao apagamento da disfunção podocitária e à proteinúria [74]. Além disso, foi demonstrado que o suPAR induz a modulação negativa da nefrina em podócitos humanos, o que pode afetar a funcionalidade renal [75].

Na infecção por PUUV, os níveis plasmáticos de suPAR estão marcadamente elevados [76,77]. Além disso, níveis elevados de suPAR correlacionam-se com a gravidade da infecção, especialmente trombocitopenia, leucocitose, LRA mais grave e hospitalização mais longa [76]. A concentração sérica de suPAR também se correlaciona com a proteinúria e o nível de nefrina urinária [77]. Além disso, a excreção de suPAR na urina aumenta na infecção aguda por PUUV [78]. O nível urinário de suPAR se correlaciona com a gravidade da doença, o tempo de internação hospitalar, a gravidade da LRA e o grau de proteinúria [78]. No entanto, o suPAR na urina não se correlaciona com o suPAR plasmático, indicando que o suPAR elevado na urina provavelmente reflete a produção local no rim durante a infecção aguda [78].

Tendo em conta os efeitos conhecidos do suPAR nos podócitos renais e os mecanismos da proteinúria, é provável que o suPAR não seja apenas um biomarcador da gravidade da doença, mas também tenha um papel patogenético no desenvolvimento da proteinúria durante a infecção por PUUV.

2.7. Resistindo

As adipocinas que regulam o apetite e o metabolismo energético são moléculas bioativas, que foram inicialmente secretadas pelo tecido adiposo. Mais tarde, descobriu-se que as adipocinas eram produzidas por muitos outros tipos de células, particularmente por células inflamatórias, e regulavam respostas inflamatórias [79]. A resistina é uma adipocina produzida principalmente por leucócitos mononucleares e especialmente macrófagos [80]. Alterações na resistina plasmática foram encontradas em infecções agudas e LRA [81–83]. Além disso, concentrações aumentadas de resistina são observadas durante diversas doenças inflamatórias, incluindo sepse [84,85]. Os níveis plasmáticos de resistina são significativamente maiores em pacientes com choque séptico e LRA quando comparados a pacientes com choque séptico sem LRA, e a resistina também modula a resposta inflamatória nesses pacientes [83]. Além disso, os níveis plasmáticos de resistina estão elevados na dengue aguda e na febre hemorrágica da Crimeia-Congo, e os níveis plasmáticos de resistina também estão associados à doença grave [82,86].

Na infecção por PUUV, as concentrações plasmáticas de resistina são elevadas na fase aguda [87]. Níveis elevados de resistina correlacionam-se com a gravidade da LRA, bem como com vários outros marcadores que refletem a gravidade da doença, por exemplo, trombocitopenia e tempo de internação hospitalar [87]. Níveis elevados de resistina plasmática durante a infecção aguda também estão associados a hematúria e albuminúria [87]. A associação da resistina com a quantidade de albuminúria sugere que o nível plasmático de resistina não é apenas influenciado pela depuração renal, mas pode ter algum papel na patogênese da LRA durante a infecção por PUUV [87].

2.8. YKL-40

YKL-40, também conhecida como proteína 1 semelhante à quitinase (CHI3L1), é uma glicoproteína inflamatória de ligação à heparina e à quitina, secretada por uma variedade de células, particularmente por macrófagos e neutrófilos ativados, em diferentes tecidos caracterizados por inflamação [88,89]. Também é produzido pelas células musculares lisas vasculares em resposta ao dano endotelial (89). YKL -40 tem um papel na ativação do sistema imunológico inato e na maturação de monócitos em macrófagos (89). Está envolvido na disfunção endotelial, promovendo quimiotaxia, fixação celular, migração celular, reorganização celular e remodelação tecidual em resposta ao dano endotelial (89). YKL-40 atua como fator inflamatório em diversas formas de inflamação aguda e crônica e está envolvido na patogênese de diversas doenças [88,89]. Além disso, nas doenças renais, está associado à progressão da doença e ao risco de morte [90]. Níveis de YKL-40 foram detectados para prever o resultado de diversas infecções. Descobriu-se que o nível de YKL-40 está relacionado com a gravidade da pneumonia adquirida na comunidade e o resultado da bacteremia pneumocócica, bem como a sobrevivência na sepse [91–93].

Na infecção por PUUV, os níveis plasmáticos de YKL-40 estão elevados durante a fase aguda [94]. O nível plasmático de YKL-40 está associado ao tempo de internação hospitalar, o que reflete a gravidade geral da infecção. Além disso, também em termos de inflamação e IRA, o YKL-40 prevê a gravidade da doença causada por PUUV [94]. Além disso, os níveis plasmáticos de YKL-40 permanecem elevados durante a fase aguda da infecção por PUUV como um sinal de inflamação [94]. No entanto, o nível de YKL-40 não se correlaciona com os sinais de vazamento vascular ou com trombocitopenia [94]. Assim, YKL-40 não parece ser um fator importante no desenvolvimento do vazamento vascular observado na infecção por PUUV.

2.9. Proteína de ligação à galectina-3

A proteína de ligação à galectina-3 (Gal-3BP), também conhecida como proteína de ligação a Mac-2, é uma glicoproteína secretada onipresente e multifuncional encontrada no soro humano [95], Aumento de Gal{{4 }}Os níveis de PA foram relatados em várias infecções e em vários tipos de câncer [95]. Altas concentrações séricas de Gal-3BP foram detectadas em infecções virais agudas e crônicas, por exemplo, HIV, hepatite C, Epstein-Barr e infecções por vírus da dengue, e também demonstrou ter valor preditivo para o gravidade ou progressão da infecção [96–99]. Além disso, níveis aumentados de Gal-3BP foram detectados na circulação de pacientes com infecções bacterianas positivas para hemocultura [96]. Detectamos altos níveis de Gal-3BP no HFRS de estágio agudo induzido por PUUV [100]. Além disso, os níveis correlacionam-se com a gravidade da doença, ou seja, variáveis ​​que reflectem a retenção de líquidos e o tempo de internamento hospitalar [100]. Curiosamente, o nível de Gal-3BP também se correlaciona com o aumento da ativação do complemento [100]. Esses resultados sugerem que Gal-3BP poderia possuir ação antiviral ao desencadear uma resposta imune inata por meio da ativação do sistema complemento [100].

2.10. GATA-3

O fator de transcrição de citocinas tipo 2 (GATA -3) é um fator de transcrição necessário para a geração de células T tipo 2 e desempenha vários papéis vitais na hematopoiese de muitas linhagens celulares (101). Além das células T do tipo 2, o fator de transcrição GATA -3 é expresso pelas células tubulares renais distais e pelos ductos coletores (102). Níveis elevados de mRNA de GATA -3 em células mononucleares circulantes foram relatados em pacientes com síndrome nefrótica de alteração mínima (103).

Na infecção aguda por PUUV, a expressão do mRNA GATA -3 do sedimento urinário é aumentada quando comparada com a fase de convalescença (104). Além disso, o nível de GATA{2}} no sedimento urinário está associado ao grau de LRA e atua como um fator de risco independente para LRA grave [104]. Isso pode refletir lesão nas células tubulares distais ou nos ductos coletores nos rins infectados por PUUV [104]

2.11. Lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos

A lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL) é uma glicoproteína onipresente originalmente isolada de neutrófilos humanos (105). Também é expresso em células renais, hepáticas e epiteliais sob certas condições (105). Inflamação, infecção e lesão renal podem regular positivamente a síntese de NGAL (105). O nível elevado de NGAL na urina ou no plasma foi reconhecido como um biomarcador de LRA, e o nível de NGAL é um preditor precoce útil de LRA em vários contextos clínicos [106]. Foi demonstrado que tem valor diagnóstico e prognóstico para LRA [106].

Num estudo alemão, descobriu-se que a NGAL urinária é um bom preditor da gravidade da LRA devido à infecção por PUUV [107]. A NGAL, determinada no internamento hospitalar, previu a gravidade da LRA e foi associada ao tempo de internamento hospitalar [107]. Portanto, o NGAL poderia ajudar na estratificação de risco inicial de pacientes com PUUV na admissão hospitalar [107].

2.12. Procalcitonina

A procalcitonina (PCT) é um biomarcador cada vez mais utilizado para a detecção precoce de infecções bacterianas sistêmicas. Em indivíduos saudáveis, a PCT é clivada da pré-procalcitonina, sintetizada pelas células C da tireoide e posteriormente decomposta para formar calcitonina (108). Normalmente, sob condições fisiológicas, os níveis séricos de PCT são muito baixos, mas a síntese de PCT pode ser rapidamente aumentada como resultado de endotoxinas ou citocinas [108]. O aumento nos níveis de PCT é mais proeminente em infecções bacterianas do que em infecções virais ou estados inflamatórios não infecciosos e, portanto, a PCT é usada para distinguir infecções bacterianas de infecções virais ou outras condições inflamatórias [108]. Também é útil na orientação do tratamento de infecções bacterianas e na tomada de decisão de descontinuação de antibióticos [108]. A PCT foi avaliada num estudo alemão em doentes infectados com PUUV [109]. Uma elevação da PCT era comum, mas o aumento da PCT não estava associado a doenças mais graves, incluindo trombocitopenia ou IRA [109]. Assim, a PCT não parece ser um biomarcador útil na avaliação da gravidade da infecção viral causada pelo PUUV.