Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavírus 2 Mutantes de Fuga e Imunidade Protetora de Infecções Naturais ou Imunizações
Mar 14, 2023
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Desde a descoberta da nova coroa, as pessoas têm prestado mais atenção em melhorar sua imunidade, seja por meio de exercícios ou suplementos. Entre eles, descobrimos que as pessoas compravam muitos suplementos dietéticos relacionados ao Cistanche, que é um suplemento dietético de preservação da saúde com regulação imunológica significativa e efeitos de aprimoramento. Ele contém uma variedade de ingredientes biologicamente ativos importantes, como polissacarídeos, saponinas triterpênicas de ginseng, flavonóides, etc. Esses ingredientes podem regular o sistema imunológico, melhorar a resistência imunológica e aumentar a durabilidade da imunidade do corpo quando o corpo é atacado por patógenos sexuais.
O sistema imunológico é o sistema imunológico adquirido do corpo humano, composto principalmente de células imunes e moléculas imunes, incluindo células T, células B, macrófagos, células assassinas naturais, etc. Quando patógenos estranhos invadem o corpo humano, células imunes e moléculas imunes trabalham juntos por meio de interações e cooperação complexas para eliminar patógenos e proteger o corpo. Este é um processo complexo e delicado, sendo o mais importante regular o sistema imunológico para garantir o equilíbrio e a estabilidade do sistema imunológico, melhorando assim a imunidade e mantendo uma boa saúde.
O polissacarídeo de Cistanche deserticola é um importante fator imunorregulador, que pode ativar macrófagos, células T e células B, etc., aumentar a proliferação e a atividade das células imunes e melhorar a imunidade humana. Além disso, os flavonóides contidos na Cistanche deserticola têm efeitos antioxidantes, antiinflamatórios, antivirais e outros, que podem eliminar radicais livres e substâncias estranhas no corpo, reduzindo assim a resposta inflamatória do corpo e o número de infecções, e melhorar a imunidade natural do corpo e nível de linha de fundo do sistema imunológico.
Em resumo, como imunomodulador, Cistanche possui importantes ingredientes antitumorais, antivírus, antioxidantes, antiinflamatórios e outros ingredientes biologicamente ativos, que podem aumentar a resistência do sistema imunológico, melhorar a imunidade natural do corpo humano e a imunidade duradoura do sistema imunológico. sexo, reduzindo assim a incidência de várias doenças. No ambiente de alta pressão e pressão de vida da sociedade moderna, Cistanche tornou-se um importante suplemento dietético para melhorar a qualidade de vida e aumentar a imunidade do corpo.
Introdução
Embora os coronavírus tenham taxas de mutação mais baixas do que outros vírus respiratórios de RNA, a escala da pandemia trouxe a importância da evolução viral para os coronavírus para o centro do palco. Há muito se sabe que os coronavírus podem evoluir por meio da aquisição de mutações e recombinação, mas o conhecimento na área está muito atrás de alguns outros vírus com alcance global. Esta pandemia viu uma quantidade sem precedentes de sequenciamento genômico, que está começando a abrir um campo de pesquisa totalmente novo: rastreamento em tempo real de vírus em escala global e tentativa de prever quais mutações e deleções podem ser relevantes.
Durante a disseminação global e longas cadeias de transmissão, o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) se diversificou com um acúmulo de mutações. Muitas dessas mutações são neutras, no sentido de que não afetam nenhuma das propriedades do vírus, algumas refletem a dispersão geográfica do vírus (efeitos fundadores) e algumas suscitam preocupação porque podem permitir que o vírus escape da imunidade gerados em resposta a infecções anteriores ou aumentam a transmissibilidade por mecanismos ainda indefinidos [1]. Aumentar a imunidade da população por meio de infecções naturais e imunizações aumentará a pressão de seleção sobre o vírus e provavelmente aumentará a evolução de novos mutantes de escape. Esta breve revisão examina variantes de vírus e mutações individuais de preocupação atual, incluindo evidências de sua importância para transmissão e patogenicidade.
Mutações
Estima-se que o SARS-CoV-2 evolui a uma taxa de aproximadamente 1,1 103 substituições por local por ano, correspondendo a uma substituição a cada aproximadamente 11 dias [2]. Alterações na proteína spike SARS-CoV-2 podem alterar tanto o receptor do hospedeiro quanto a ligação do anticorpo com possíveis efeitos na infecciosidade, potencial de transmissão e escape de anticorpo/vacina. Embora a relevância das diferentes variantes e suas combinações possam ser avaliadas in silico, seus efeitos reais precisam ser medidos e verificados tanto experimentalmente quanto por investigações epidemiológicas. Mais de 12 000 mutações já foram detectadas na sequência SARS-CoV-2, em comparação com a sequência de referência descrita no início do surto em Wuhan (hCoV-19/Wuhan/WIV04/ 2019). Seus efeitos na aptidão viral, transmissibilidade ou resultado clínico ainda são amplamente desconhecidos. A vigilância de mutações foi implementada por diferentes bancos de dados e plataformas de bioinformática, por exemplo, GISAID [3], os dados abertos da UE COVID-19 [4], o recurso NCBI SARS-CoV-2 [5], Next strain [6] e o Centro de Bioinformação da China [7].
Existem agora também três sistemas de nomenclatura, desenvolvidos por Nextstrain [6], Universidade de Edimburgo PANGO [8] e GISAID [3], respectivamente, todos amplamente utilizados na área. Atualizações de detecções de mutações de genes spike para cada clado GISAID são publicadas diariamente no site CoVariants [3,9], juntamente com mapas geográficos de sua distribuição proporcional [10], e visualizadas através da colaboração com NEXTSTRAIN. A versão atual do software de visualização de dados NEXT TRAIN permite alternar entre as designações de linhagem GISAID e PANGO, e a OMS está trabalhando em um sistema unificador de nomenclatura.
Três linhagens de SARS-CoV-2 detectadas recentemente (B.1.1.7, B.1.351 e P.1) foram examinadas porque são incomumente divergentes e cada uma possui uma constelação única de mutações de potencial importância biológica, várias dos quais estão no gene que codifica a proteína spike (Tabela 1) [11e15]. Além disso, alguns genomas virais da linhagem B.1.1.7 foram observados que adquiriram a mutação E484K, que se acredita estar ligada à evasão imune [15e17].
Ligação celular e imunidade funcional
Espera-se que as mutações que causam alterações conformacionais no domínio de ligação do receptor da proteína spike e que afetam a ligação aos principais receptores do tecido hospedeiro afetem a infecciosidade. Para as variantes acima, há alguma evidência de que a afinidade de ligação é aumentada e que pode haver uma vantagem seletiva aumentando a transmissibilidade. Um estudo recente traçou a afinidade de ligação à enzima conversora de angiotensina 2 de todas as mutações do domínio de ligação do receptor contra sua incidência na população e mostrou uma forte correlação entre os dois [18]. Também mostrou como a evolução adicional pode aumentar a afinidade de ligação [19]. Essas mutações também são consideradas como tendo o impacto mais importante nos efeitos dos anticorpos neutralizantes. Um estudo descobriu que a ligação por anticorpos séricos policlonais é afetada por mutações em três epítopos principais no domínio de ligação ao receptor [1].
O sítio mais importante é o E484, onde a neutralização por alguns soros de convalescentes e vacinados é reduzida em mais de dez vezes por várias mutações, incluindo uma em linhagens virais emergentes na África do Sul (B.1.351, também denominada 501.V2) e no Brasil (B. .1.1.28.1, também denominado P.1) [1,20]. Um estudo usando o pseudovírus Varicella-Zoster (VSV) expressando diferentes variantes da proteína SARS-CoV-2 spike descobriu que os pseudovírus VSV com pico contendo mutações K417N-E484KeN501Y-D614G e B.1.351 completas foram menos facilmente neutralizados com 2. Títulos de anticorpos neutralizantes 7-vezes e 6.{27}}vezes mais baixos, respectivamente, quando comparados com o pseudovírus VSV não variante usado neste estudo [21].
Embora algumas dessas observações sejam motivo de preocupação, o campo é muito jovem e é necessária uma avaliação cuidadosa dos efeitos, por exemplo, sobre o impacto do surgimento de variantes na eficácia da vacina. Além de neutralizar e ligar anticorpos, a infecção por SARSCoV-2 também provoca um vasto repertório de respostas de células T e epítopos dominantes que podem ligar múltiplas variantes alélicas de antígenos leucocitários humanos [22]. Um estudo adicional dos mesmos autores descobriu que 'as respostas das células T CD4þ e CD8þ em indivíduos convalescentes de COVID-19 [doença de coronavírus 2019] ou vacinados de mRNA de COVID-19 não são substancialmente afetados por mutações encontradas no SARS- CoV-2 variantes' [23]. Uma grande limitação desse estudo é que todos os doadores foram recrutados na Califórnia e não tiveram exposição conhecida às variantes de escape encontradas pela primeira vez no Reino Unido, África do Sul ou Brasil. Portanto, não sabemos se as respostas das células T induzidas por infecção prévia por SARS-CoV-2 ou imunização com as atuais vacinas de primeira geração serão protetoras contra infecções com mutantes de escape.
Variante sul-africana B.1.351
A linhagem B.1.351 está presente em 90% das infecções recentes para as quais os dados de sequência foram gerados na África do Sul e tem sido associada ao aumento da transmissibilidade [24]. Relatos da imprensa indicam que também pode predominar em Botsuana, Zimbábue, Zâmbia, Namíbia e Malawi [25]. Um número crescente de casos foi detectado com a variante B.1.351 em diferentes partes do Reino Unido, que se acredita representar casos de segunda e terceira geração, já que os infectados não tinham ligações conhecidas com a África do Sul [26]; no momento da redação deste artigo, os vírus variantes B.1.351 foram encontrados em mais de 50 países. A vacina Novavax COVID-9 foi relatada como um pouco menos eficaz na prevenção de infecções em um segundo ensaio na África do Sul, onde a variante SARS-CoV-2 B.1.351 é predominante. No teste na África do Sul com mais de 4.400 pessoas, a vacina foi 60% eficaz em pessoas negativas para o vírus da imunodeficiência humana [27], em comparação com 89,3% eficaz na prevenção de COVID-19 em participantes de seu estudo clínico de fase 3 no Reino Unido [28]. A eficácia protetora foi reduzida ainda mais para 49,4 por cento em indivíduos sul-africanos infectados com a variante B.1.351 [25]. Em um ensaio de fase 3 incluindo 44 000 pessoas, uma única dose da Johnson and Johnson, JNJ, a vacina mostrou uma eficácia protetora geral de 66%.
No entanto, a eficácia contrastante de 72 por cento no ramo dos EUA do estudo versus 57 por cento na África do Sul apóia o conceito de fuga/resistência imunológica da variante B.1.351, conforme observado após a vacina Novavax [29]. Um estudo recente da África do Sul descobriu que a neutralização eficaz por soros imunes após infecções por B.1.351 inibiu a primeira onda (não B.1.351) do vírus, fornecendo evidências preliminares de que vacinas baseadas em sequências variantes poderiam funcionar contra outros SARSCoV circulantes-2 linhagens [30]. No entanto, resta saber até que ponto o surgimento de novas variantes afeta a eficácia da vacina porque os resultados de ensaios separados são difíceis de comparar.
variante brasileira P.1
A linhagem P.1 foi descoberta pela primeira vez em Manaus, Brasil, onde representou 42% dos genomas amostrados em dezembro de 2020, tendo estado ausente nas amostras coletadas entre março e novembro de 2020 [14]. Um estudo do Brasil descobriu que 76% da população havia sido infectada com SARS-CoV-2 até outubro de 2020 [31]. O aumento acentuado no número de internações hospitalares por COVID-19 observadas em Manaus em janeiro de 2021 (3431 em 1e19 de janeiro de 2021 em comparação com 552 em 1e19 de dezembro de 2020) indica que a imunidade obtida durante a infecção em meados do final de 2020 não foi totalmente protetor [32]. Pouco se sabe sobre a transmissibilidade da linhagem P.1, mas ela compartilha várias mutações adquiridas independentemente com as linhagens B.1.1.7 (N501Y) e B.1.325 (K417N/T, E484K, N501Y) detectadas pela primeira vez no Reino Unido e África do Sul, que parecem ter aumentado a transmissibilidade [13]. A variante foi detectada em 25 países.
Atualizações de vacinas e o futuro da imunização contra SARS-CoV-2
A Moderna está explorando como sua vacina pode ser atualizada para incorporar sequências que codificam as novas variantes da proteína spike [33]. A Novavax está trabalhando em uma vacina bivalente de reforço e combinação em resposta à variante B.1.351 na África do Sul [34]. A BioNTech está procurando autorizar uma nova versão da vacina PfizerBioNTech que seria mais capaz de evitar a variante na África do Sul [25]. Estudos estimando a capacidade das vacinas em reduzir a transmissão de diferentes linhagens virais continuam sendo essenciais [35]. Um desafio será quando decidir mudar a composição da vacina, já que a dispersão não é uniforme globalmente. Além disso, os reguladores estão estudando o processo regulatório necessário para atualizações de vacinas.
Conclusão
A expansão global do SARS-CoV-2 e a circulação contínua em populações parcialmente imunes levaram ao surgimento de variantes com algumas alterações adaptativas que levam ao aumento da transmissibilidade e/ou diminuição da sensibilidade a anticorpos neutralizantes. O crescente número de pessoas com imunidade ao SARS-CoV-2 após infecção natural ou imunização e a desigualdade de acesso e/ou aplicação de intervenções e vacinas provavelmente criarão mais pressão imunológica sobre o vírus. Como resultado, a estratégia dos fabricantes de vacinas de prever a necessidade de vacinas de segunda geração que cubram os novos mutantes é tranquilizadora. Do ponto de vista da saúde pública, provavelmente precisaremos de repetidas rodadas de imunização, como as já existentes para influenza, com vacinas anuais adaptadas a novas variantes. O desafio com SARS-CoV2 é a escala global da necessidade de imunização.
Portanto, a infra-estrutura de imunização desenvolvida para o presente programa provavelmente precisará ser mantida. Para ter uma perspectiva global sobre a evolução do SARS-CoV-2, o aumento da capacidade global de vigilância viral é essencial para monitorar o inevitável aparecimento e disseminação de novas mutações em diferentes partes do mundo. Isso inclui a harmonização da nomenclatura atualmente confusa.
declaração de transparência
Os autores declaram não ter conflitos de interesse. O estudo não recebeu nenhum financiamento.
Contribuições dos autores
Todos os autores contribuíram igualmente para o manuscrito.
Referências
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