Vacinas SARS-CoV-2, tecnologias de desenvolvimento de vacinas e esforços significativos no desenvolvimento de vacinas durante a pandemia: as lições aprendidas podem ajudar a lutar contra a próxima pandemia

Abstrato:

Atualmente, estamos nos aproximando de três anos desde o início da pandemia da doença coronavírus 2019 (COVID-19). O SARS-CoV-2 causou grandes perturbações na vida quotidiana, na saúde pública e na economia global. Até agora, a vacina funcionou melhor do que o esperado contra o vírus. Durante a pandemia, vivenciamos diversas coisas, como o vírus e sua patogênese, manifestações clínicas e tratamentos; variantes emergentes; vacinas diferentes; e os processos de desenvolvimento de vacinas. Esta revisão descreve como cada vacina foi desenvolvida e aprovada com a ajuda de tecnologia moderna. Também discutimos marcos críticos durante o processo de desenvolvimento de vacinas. Várias lições foram aprendidas de diferentes países durante os dois anos de investigação, desenvolvimento, ensaios clínicos e vacinação de vacinas. As lições aprendidas durante o processo de desenvolvimento da vacina ajudarão a combater a próxima pandemia.

Palavras-chave:vacinas; pandemia-19 de COVID; lição aprendida; SARS-CoV-2}}

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1. Introdução

A pandemia da doença coronavírus 2019 (COVID-19) foi um período chocante e miserável, e agora é hora de olhar para trás. A COVID-19 teve origem em dezembro de 2019, quando o primeiro caso foi detectado em Wuhan, China [1]. A OMS declarou uma Emergência de Saúde Pública de Importância Internacional (PHEIC) em 30 de Janeiro de 2020, devido à rápida propagação do vírus fora da China. Posteriormente, a OMS declarou uma pandemia em 11 de março de 2020 [2]. Em Junho de 2020, a maioria dos grandes países tinha sido atingida pela pandemia. O vírus já infectou mais de 200 países em todo o mundo. Uma alta taxa de letalidade (CFR) foi encontrada na população idosa masculina. Neste grupo, a CFR média foi de 1–7% [3]. Olhando para trás, para o CFR por país, o mais elevado foi registado no México. O segundo maior foi registrado na Itália. Outros CFR significativos foram observados no Reino Unido, Espanha, França e Rússia [3]. Existe um risco significativamente maior de infecção por COVID-19 em pacientes com comorbidades, como diabetes mellitus, problemas cardíacos e hipertensão [4]. Até 30 de dezembro de 2022, mais de 660 milhões de casos de COVID-19 foram identificados e mais de 6,69 milhões de mortes foram relatadas. Várias moléculas terapêuticas e imunoterapêuticas foram identificadas para controlar a infecção [5,6]. As moléculas terapêuticas incluem remdesivir, favipiravir e dexametasona [7,8]. As moléculas imunoterapêuticas incluem mavrilimumabe e tocilizumabe [7,9–11]. Numerosos ensaios clínicos foram realizados para avaliar terapêuticas reaproveitadas contra SARS-CoV-2.

As vacinas desempenham um papel significativo na saúde global. Eles ajudam a aumentar vidas longas e saudáveis ​​e a expectativa de vida. A vacinação é um método útil para prevenir inúmeras doenças mortais e infecciosas. Foi considerado uma das formas mais significativas de combater uma pandemia [12,13]. Exemplos de sua utilidade são a erradicação da varíola e da poliomielite [14,15]. Devido à adoção da vacinação, a frequência de inúmeras doenças infantis, como o sarampo e a poliomielite, foi consideravelmente reduzida [16,17]. Atualmente, a vacinação contra a gripe é amplamente administrada todos os anos para garantir a segurança contra a gripe sazonal [18,19]. Portanto, os pesquisadores demonstraram que a vacinação é uma das formas mais eficazes de controlar a propagação de uma doença infecciosa.

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Vários estudos foram realizados sobre outros tipos de coronavírus, como SARS-CoV e MERS-CoV [20]. As vacinas ainda não foram desenvolvidas e lançadas para estes. No entanto, estudos anteriores sobre os esforços das vacinas SARS-CoV e MERS-CoV forneceram informações vitais sobre biologia estrutural, biologia molecular e investigação de vacinas. Dignos de nota são a antigenicidade da glicoproteína spike e as estruturas desses dois vírus (SARS-CoV e MERS-CoV) [21,22]. A glicoproteína spike é um alvo de vacina para esses dois vírus. Os cientistas também relataram que a glicoproteína spike do SARS-CoV-2 é o alvo mais importante para o desenvolvimento de vacinas [23,24].

Depois de identificar o SARS-CoV-2 na China, pesquisadores chineses sequenciaram o genoma do vírus. Zhang et al. sequenciou o genoma do SARS-CoV-2 na Universidade Fudan. A sequência do genoma foi imediatamente disponibilizada publicamente no GenBank [25,26]. O sequenciamento do genoma iniciou a pesquisa de vacinas baseadas em imunoinformática para combater o SARS-CoV-2. Vários pesquisadores desenvolveram contratos de vacinas contra COVID-19 usando imunoinformática [27]. Paralelamente, as empresas farmacêuticas iniciaram o desenvolvimento de vacinas para combater o vírus. Primeiro, a Moderna iniciou um ensaio clínico com mRNA-1273 da vacina Moderna em maio de 2020. Posteriormente, a Pfizer iniciou um ensaio clínico com as vacinas candidatas BNT162b1 e BNT162b2 com a colaboração de uma empresa alemã, BioNTech [28]. Duas vacinas de mRNA (mRNA{18}} da Moderna e bnt162b2 da Pfizer) receberam aprovação inicial (Autorização de Uso Emergencial, EUA) pelo USFDA e EMA no final de 2020 ou início de 2021 (Figura 1) [29]. Em dezembro de 2022, 50 vacinas candidatas-19 contra a COVID foram aprovadas por pelo menos um país em todo o mundo. Ao mesmo tempo, foi relatado que 201 países têm vacinado as suas populações com vacinas aprovadas contra a COVID-19.

Figura 1. O cronograma descreve os diferentes marcos alcançados no desenvolvimento de vacinas.

Da mesma forma, até hoje, 11 vacinas contra COVID-19 receberam uma Lista de Uso Emergencial (EUL) da OMS [30]. Foram desenvolvidas várias vacinas candidatas que entraram em ensaios clínicos ao longo do tempo [31]. No total, 242 vacinas candidatas estão em desenvolvimento clínico. Entre eles, 66 estão na fase I de desenvolvimento. Da mesma forma, 72 vacinas estão na fase II e 92 estão na fase III [30].

Esta revisão discute vacinas contra SARS-CoV-2, tecnologias de desenvolvimento de vacinas e esforços de desenvolvimento de vacinas durante os dois anos da pandemia. Também discutimos as principais descobertas durante o desenvolvimento e vacinação de vacinas. Várias lições foram aprendidas por diferentes países que poderão ajudar a combater a próxima pandemia.

2. As primeiras vacinas aprovadas contra SARS-CoV-2

As primeiras vacinas aprovadas foram as vacinas de mRNA Pfizer–BioNTech (vacina: BNT162b) e Moderna (mRNA-1273) [29,32]. Estas duas vacinas foram aprovadas pela EMA e pela FDA (EUA) e receberam EUA para uso nos EUA e na Europa [29]. A primeira vacina, Pfizer–BioNTech, recebeu EUA da USFDA em 11 de dezembro de 2020 [33] e da EMA em 21 de dezembro de 2020 [34]. Simultaneamente, a vacina de mRNA Moderna recebeu EUA da USFDA em 18 de dezembro de 2020 [35]. Simultaneamente, a vacina (mRNA da Moderna) recebeu EUA pela EMA em 6 de janeiro de 2020 [36] (Figura 1). Várias vacinas foram aprovadas em diferentes partes do mundo, como CoronaVac, BBIBP CorV, CoviVac, Covaxin, vacina Oxford-AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19), Sputnik V, a vacina Johnson & Johnson, Convidicea, RBD- Dímero e EpiVacCorona (Tabela 1). Em artigo publicado em setembro de 2020, Parker et al. afirmou que aproximadamente 200 vacinas candidatas estavam envolvidas em diferentes estágios de desenvolvimento. Entre estas, algumas vacinas candidatas entraram na fase III da pesquisa clínica [37].

Tabela 1. Diferentes vacinas-19 contra COVID aprovadas.

Tabela 1. Cont.

3. As vacinas foram desenvolvidas na velocidade da pandemia

As vacinas foram rapidamente conceituadas na batalha contra a COVID-19 e o desenvolvimento de vacinas contra o vírus foi iniciado. As vacinas candidatas foram desenvolvidas primeiro e depois imediatamente entraram em ensaios clínicos a partir da fase experimental. O mundo não viu um desenvolvimento de vacinas tão rápido nos últimos anos [50]. Os programas de desenvolvimento de vacinação, seguidos do primeiro ensaio clínico, foram concluídos em dezembro de 2020. Portanto, a vacina COVID-19 foi desenvolvida mais rapidamente do que as vacinas desenvolvidas anteriormente [51,52]. No entanto, deve-se notar que experiências anteriores de desenvolvimento de vacinas levaram ao desenvolvimento mais rápido de vacinas contra a COVID-19. A vacina de mRNA da Pfizer-BioNTech foi desenvolvida e aprovada em oito meses, e a vacina de mRNA da Moderna foi desenvolvida e aprovada em poucos dias. Estas duas vacinas foram desenvolvidas e receberam rápida aprovação regulamentar (EUA) durante a pandemia (Figura 2).

Figura 2. As diferentes conquistas significativas do desenvolvimento da primeira vacina e do seu processo de aprovação. A primeira vacina (mRNA da Pfizer-BioNTech) foi desenvolvida em oito meses. Vários pesquisadores chamam a velocidade do desenvolvimento de vacinas de “velocidade pandêmica”.

No entanto, pesquisas anteriores ajudaram a adquirir conhecimento sobre SARS e MERS e auxiliaram no processo de desenvolvimento de vacinas contra SARS-CoV-2. Os pesquisadores têm se concentrado nesses dois coronavírus há anos [50].

4. A plataforma de vacinas-19 COVID

Considerando todas as vacinas desenvolvidas em ensaios clínicos, as vacinas podem ser divididas em duas grandes categorias: vacinas de vírus completos e vacinas de vírus componentes. As vacinas de vírus completos podem ser divididas em duas grandes categorias: vivas atenuadas e inativadas. Da mesma forma, as vacinas de vírus componentes podem ser divididas em várias categorias amplas: subunidades proteicas baseadas em DNA, baseadas em RNA, vetores virais replicados com partículas semelhantes a vírus (VLPs) e vetores virais não replicados [53,54] (Figura 3A). . As vacinas atualmente aprovadas são baseadas no vírus inativado (n=11), DNA (n=1), RNA (n=4), subunidades de proteína (n=16), VLPs (n=1) e vetores virais não replicados (n=7) [55]; entre estas, 11 vacinas eram EULs aprovadas pela OMS. Um total de 175 vacinas estão atualmente em diferentes fases clínicas de desenvolvimento, usando subunidades proteicas (n=56), vetores virais (não replicantes; n=23), DNA (n=16) , vírus inativado (n=22), RNA (n=41), vetores virais (replicantes; n=4), partículas semelhantes a vírus (n=7), VVr + células apresentadoras de antígeno (n=2), vírus vivo atenuado (n=2), células apresentadoras de antígeno VVnr + (n=1) e vetor de expressão de esporos de antígeno bacteriano (n {{ 36}}). Desenvolvemos um modelo estatístico utilizando essas vacinas com equação polinomial de segunda ordem (Figura 3B) e determinamos o percentual de cada uma (Figura 3C).

Figura 3. Cont.

Figura 3. Diferentes plataformas de vacinas e diferentes ensaios clínicos de vacinas. (A) Um gráfico esquemático que descreve diferentes plataformas de vacinas. (B) Um modelo estatístico foi desenvolvido utilizando o número de ensaios clínicos. (C) As percentagens de plataformas de vacinas são descritas através de um gráfico circular.

5. Diferentes vacinas aprovadas e suas plataformas tecnológicas

As vacinas aprovadas podem ser divididas em quatro categorias de acordo com o tipo de plataforma vacinal utilizada: vacinas de mRNA, vacinas convencionais inativadas, vacinas de vetor viral e vacinas de subunidades proteicas (Tabela 1). Entre estas, foram aprovadas duas vacinas de mRNA, quatro vacinas convencionais inativadas, quatro vacinas de vetor viral e duas vacinas de subunidades proteicas. As vacinas de mRNA autorizadas são as vacinas Moderna e Pfizer–BioNTech; as vacinas inativadas convencionais incluem CoronaVac, Covaxin, BBIBP-CorV e CoviVac; as vacinas de vetor viral incluem Sputnik V, a vacina Oxford – AstraZeneca, a vacina Johnson & Johnson e Convidicea; e as vacinas de subunidades proteicas incluem RBD-Dimer e EpiVacCorona. As vacinas de mRNA Moderna e Pfizer/BioNTech expressam a glicoproteína de pico COVID-19 [56]. As vacinas da Oxford-AstraZeneca expressam proteínas spike usando plataformas de vetores de adenovírus [57]. A Sinopharm desenvolveu uma vacina de vírus totalmente inativado (BBIBP-CorV) usando hidróxido de alumínio como adjuvante [58]. Da mesma forma, uma vacina de vírus inativado de virião completo foi desenvolvida pela BharatBiotech (Covaxin), e esta vacina foi formulada com uma molécula agonista de TRL-7/TRL-8 que foi adsorvida em alúmen (AlgelorAlgel-IMDG) [ 47]. ZF2001 (RBD-Dimer) é uma vacina proteica desenvolvida usando o domínio de ligação ao receptor (RBD) da proteína spike do vírus [56]. Esta vacina utiliza alumínio como adjuvante. EpiVacCoron é constituído por epítopos sintetizados quimicamente conjugados a um transportador proteico recombinante. Esta vacina COVID-19 é adsorvida em hidróxido de alumínio [59]. A Sputnik V é uma vacina de vetor viral desenvolvida em uma plataforma de adenovírus recombinante usando os vetores adenovírus 26 e adenovírus 5 (Ad26 e Ad5, respectivamente) para expressar a proteína spike do SARS-CoV-2 [41,60,61].

As vacinas inteiras inativadas são produzidas por meio de preparações de vacinas de vírus completos, como CoronaVac (Sinovac), Covilo (Sinopharm) e Covaxin (Bharat Biotech). Essas vacinas inativaram células por meio de inativação química. A purificação e a mistura com compostos específicos podem ser realizadas para estimular as células imunológicas. Este composto específico é um adjuvante que amplifica as respostas imunológicas. Um exemplo de adjuvante é o hidróxido de alumínio [62]. Observou-se que patógenos inativados por calor, irradiados ou quimicamente inativados podem perder sua imunogenicidade, e esta plataforma é menos eficiente do que plataformas de patógenos vivos atenuados (62).

Com base em vetores de adenovírus com replicação deficiente humana ou animal, vacinas de vetores virais não replicados, como Covishield ou Vaxzevria, foram aprovadas para uso humano. Vaxzevria é da Oxford/AstraZeneca. Por outro lado, o Covishield é fabricado por duas organizações: o Serum Institute of India e a Fiocruz – Brasil. Covishield foi desenvolvido e formulado por Oxford e AstraZeneca usando um adenovírus de chimpanzé que codifica a glicoproteína SARS-CoV-2S [63,64]. Ad26.COV2.S é um vetor de adenovírus humano recombinante tipo 26, incompetente para replicação, que expressa a proteína S, da Janssen/Johnson & Johnson, e tem uma conformação muito estabilizada [65].

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6. Spike Protein é o ponto central de atração no desenvolvimento de vacinas 

Uma mensagem importante do desenvolvimento de vacinas pandémicas é que a maioria dos esforços de desenvolvimento de vacinas estavam relacionados com a utilização da proteína S, com a qual foram realizados vários estudos pré-clínicos. A proteína S é altamente imunogênica. As tecnologias mais recentes, incluindo a imunoinformática, revelaram a sua natureza imunogénica. As proteínas estruturais são as proteínas antigênicas mais comuns. Martínez-Flores et al. relataram as características das glicoproteínas S, como a presença de epítopos curtos dentro do pico e domínios antigênicos no RBD (66). Vários outros cientistas também relataram que a proteína SARS-CoV-2S é o alvo mais importante para o desenvolvimento de vacinas [23,24]. Pelas razões acima mencionadas, o pico foi escolhido para o desenvolvimento da vacina (Figura 4).

Figura 4. A estrutura 3D de uma proteína spike e seus caracteres fazem dela o ponto central de atração para o desenvolvimento de vacinas. Aqui, descrevemos algumas mutações significativas nas proteínas S, como P681R, N501Y, K444R, K41N/K e D614G.

7. O custo da vacina

O custo da vacina é um fator essencial para a vacinação contra a COVID-19 e está relacionado à acessibilidade mundial da vacina. A partir de 2023, a Moderna está vendendo sua vacina de mRNA-1273 a um preço de US$ 25–37. A BioNTech/Pfizer está vendendo sua vacina BNT162b por aproximadamente US$ 19 por dose. A AstraZeneca está vendendo sua vacina por aproximadamente US$ 3–4. Esta empresa vende a vacina para países de renda média e baixa sem fins lucrativos para priorizar o combate à pandemia [67].

A Índia também está produzindo vacinas de baixo custo [68]. O Serum Institute of India concordou com a Universidade de Oxford para produzir mais de um bilhão de doses da vacina contra COVID-19. Podem fornecer vacinas dentro do país e fornecer vacinas a países de baixo e médio rendimento a um custo de 3 dólares por dose [69]. Atualmente, o custo da vacina é de 8 a 10 dólares por dose.

8. Maior esforço colaborativo do século 21 durante o desenvolvimento de vacinas e ensaios clínicos

Extensos esforços de colaboração foram feitos durante o desenvolvimento de vacinas e ensaios clínicos. Várias parcerias público-privadas foram formadas [70]. O envolvimento académico e governamental também foi observado a diferentes níveis para facilitar a avaliação dos parâmetros e a análise analítica estatística. A participação da indústria com a academia também foi observada. Um exemplo é a colaboração Oxford/AstraZeneca. Outra colaboração é entre a AstraZeneca e o Serum Institute para a fabricação do Covishield. Durante o início da pandemia, apelamos a um esforço colaborativo a diferentes níveis para combater a pandemia [71]. No entanto, foi observado trabalho em equipe e colaboração abrangentes durante o desenvolvimento da vacina contra a COVID-19. Outro exemplo de colaboração é o esforço colaborativo entre três grandes organizações: Gavi, Coligação para a Inovação na Preparação para Epidemias (CEPI) e OMS. Estas três organizações pretendiam entregar dois mil milhões de doses de vacinas a nível mundial até ao final de 2021 [72]. Eles provavelmente teriam sucesso nessa direção.

9. Os dados do mundo real sobre a eficácia da vacina-19 COVID

Vários estudos tentaram avaliar a eficácia da vacina (EV) no mundo real em todo o mundo. Os ensaios de fase III da COVID-19 relataram alta VE para diversas vacinas contra SARS-CoV-2. A VE da vacina de mRNA da Pfizer-BioNTech foi relatada em 95%; Vacina de mRNA-1273 da Moderna, 94,1%; Vacina ChAdOx1 nCoV-19 da Oxford-AstraZeneca, 70,4%; e vacina inativada absorvida da CoronaVac, 50,7% [73,74] (Tabela 2). No entanto, os ensaios clínicos de fase III incluíram principalmente pacientes jovens. Portanto, a VE em pacientes idosos deve ser compreendida [75].

Tabela 2. Vacinas-19 contra a COVID aprovadas e sua eficácia

10. Redução da eficácia da vacina contra COVID-19 contra variantes emergentes

A maioria das principais vacinas-19 contra a COVID, incluindo Novavax, Johnson & Johnson, Pfizer/BioNTech e Moderna, mostraram redução da VE da COVID-19 ao longo do tempo. Estudos demonstraram que a eficácia da vacina é reduzida devido à origem de variantes emergentes. Variantes emergentes podem escapar parcialmente das vacinas [89–91]. Várias mutações foram observadas para escape imunológico e escape de vacina, e as mutações vitais relatadas incluem D614G, P681R, E484K, N439K, K417N/T, K444R e N501Y [89,92,93]. Além disso, as vacinas são menos eficazes na protecção contra a infecção por variantes virais emergentes recentemente, como a Omicron. Foi observada menor eficácia mesmo após a administração de uma dose de reforço [81,94]. Alguns estudos relataram que as VEs da BioNTech baseada em mRNA, da vacina Pfizer e do mRNA mRNA-Moderna-1273 contra alfa eram semelhantes àquelas contra a variante anterior [95,96]. No entanto, a maioria das vacinas apresenta capacidade de neutralização reduzida contra a variante Beta. As vacinas Sputnik V Ad26/Ad5, ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222, CoronaVac, BNT162b2, mRNA-1273 e BBIBP-CorV mostraram eficiência de neutralização reduzida contra Beta [97,98]. Da mesma forma, a variante Omicron apresentou capacidade de neutralização reduzida dos soros imunes induzidos pelas vacinas, mesmo após um reforço [99] (Tabela 3).

Tabela 3. Eficácia vacinal reduzida de diferentes vacinas significativas-19 de COVID contra variantes do SARS-CoV-2.

11. Plataformas digitais do mundo real para monitorar a situação da vacinação contra a COVID-19 em todos os países

Após o rápido desenvolvimento da vacina contra a COVID-19, todos os países começaram a vacinar a sua população imediatamente. Eles desenvolveram estratégias para vacinar suas populações. A maioria dos países vacina primeiro as suas populações idosas porque são o grupo mais vulnerável do país. Os dados dos EUA mostram que primeiro vacinaram a população idosa [106]. No entanto, vários bancos de dados foram desenvolvidos para determinar a situação da vacinação contra a COVID-19 em cada país. Estas bases de dados fornecem informações sobre o estado de vacinação de cada país em termos da população vacinada com “pelo menos uma dose” ou da população totalmente vacinada, como percentagem do número de indivíduos vacinados. Estas bases de dados também incluem dados sobre o número de doses administradas globalmente e o número de doses administradas por dia. Alguns bancos de dados críticos são Our World in Data e COVID{4}}Vaccine Tracker. A maioria dos países possui bancos de dados próprios para informar o status da vacina, como o CDC nos EUA e o Co-WIN na Índia. O portal digital da Índia, Co-WIN, ajudou todos os cidadãos indianos a receberem a vacina contra a COVID-19. A plataforma digital ajudou a Índia a conduzir a campanha de vacinação mais significativa do mundo [107]. No entanto, o mundo nunca viu este tipo de vacina e esforço de vacinação antes.

12. Aprovação da vacina intranasal da Bharat Biotech e da vacina inalada da CanSino Biologics: essas vacinas mudarão o jogo?

Recentemente, duas vacinas contra COVID-19 de próxima geração foram aprovadas pela Índia e pela China: a vacina intranasal da Bharat Biotech e a vacina inalada da CanSino Biologics Inc. (Tianjin, China), respectivamente [106–110]. Estas são vacinas mucosas, e ambas as empresas produziram as vacinas através de vacinas de “vetor viral”. A CanSinoBIO utilizou uma plataforma de vetor viral recombinante (adenovírus do vetor Adenovírus Tipo 5) para desenvolver sua vacina. Espera-se que estas vacinas induzam imunidade nas mucosas.

13. Pesquisa eficaz de design de vacinas de próxima geração contra variantes emergentes do SARS-CoV-2: uma atualização recente

13.1. Vacina nova ou modificada

As variantes emergentes do SARS-CoV-2, como Delta e Omicron, ganharam características de evasão imunológica devido a mutações em seus genomas para superar a atual proteção imunológica induzida pela vacina COVID-19-de anticorpos neutralizantes (nAbs) , superando o tratamento com terapias baseadas em anticorpos e resultando em infecções revolucionárias [20,93,111,112]. Entretanto, observou-se que estas variantes, Delta e Omicron, têm propriedades transmissíveis mais elevadas do que a estirpe selvagem. Certas questões surgem. O que acontecerá se algumas variantes com maior transmissibilidade ganharem maior virulência ao adquirirem mutações ou eventos de recombinação suficientes? Será dada continuidade à estratégia de produção de vacinas utilizando um método ancestral de concentração na sequência do pico viral? Além disso, estas vacinas ancestrais protegerão contra as futuras variantes com maior transmissibilidade ou virulência? É necessária uma vacina avançada que possa fornecer uma ampla gama de proteção contra todas as variantes emergentes ou futuras do SARS-CoV-2. Simultaneamente, precisamos de nos preparar para a próxima pandemia. Portanto, para acompanhar o surgimento contínuo de variantes do SARS-CoV-2, é essencial atualizar e modificar as vacinas atualmente disponíveis e projetar e desenvolver vacinas de nova geração. As vacinas de nova geração incluem vacinas específicas para variantes [113], vacinas multivariantes (baseadas em múltiplos antígenos), vacinas à prova de mutação, pan-coronavírus e vacinas universais [114], vacinas multiepítopos [115,116], vacinas baseadas em CRISPR [ 117], vacinas baseadas em inteligência artificial [118,119], vacinas baseadas em imunoinformática e imunomia [120], vacinas/nanovacinas baseadas em nanotecnologia [19,121–123], vacinas baseadas em ácidos nucleicos e baseadas em subunidades proteicas, T citotóxicas. vacinas baseadas em células [124] e vacinas intranasais [125]. As vacinas de nova geração seriam adequadamente eficazes para combater múltiplas variantes emergentes e variantes futuras, impedindo a fuga imunológica e fornecendo proteção adequada contra a COVID-19 [109,123–130]. Portanto, vários cientistas estão tentando desenvolver vacinas novas ou modificadas que possam fornecer ampla proteção contra variantes [129,131].

Considerando o acima exposto, os cientistas estão tentando desenvolver uma vacina de proteção contra o pan-coronavírus como uma abordagem futurista. Esses cientistas estão desenvolvendo estratégias para proteção contra COVs. Num ensaio clínico, os investigadores consideraram uma vacina de mRNA baseada no pico da estirpe Wuhan ou nos picos de VOCs que se aproximam rapidamente (mRNA-1273/mRNA- 1273.211/1273.351). Essas vacinas foram testadas em coortes de reforço e demonstraram títulos de anticorpos superiores contra as variantes. Durante a formulação dessas vacinas, nanopartículas lipídicas têm sido utilizadas como sistemas de administração de vacinas [132]. Para desenvolver vacinas de segunda geração para combater vários COVs, foi projetada uma vacina de RNA replicante baseada em alfavírus que expressa proteínas de pico da variante alfa original do SARS-CoV-2 e COVs recentes. Esta vacina utiliza uma plataforma de nanopartículas lipídico-inorgânicas para entrega in vivo. Esta vacina de RNA replicante específica para variante SARS-CoV-2 protegeu contra o desenvolvimento de doenças em camundongos e hamsters dourados sírios após desafio com VOC heterólogo, provocando fortes títulos neutralizantes contra VOC homólogo. No entanto, demonstrou títulos diminuídos contra desafios heterólogos e reduziu significativamente a disseminação de vírus infecciosos. Essas plataformas de vacinas poderiam ser potencialmente exploradas para atingir COV emergentes [113].

Por outro lado, os pesquisadores desenvolveram nanopartículas RBD com adjuvante para proteção pan-coronavírus. Saunders et al. (2021) formularam nanopartículas conjugadas com o RBD do SARS-CoV-2. A vacina foi adjuvada com alume e 3M-052 [133]. Várias vacinas intranasais contra COVID-19 estão sendo desenvolvidas, as quais, além de induzirem imunidade sistemática (imunidade humoral e mediada por células), também podem fornecer forte imunidade mucosa por meio de anticorpos IgA. Pode inibir o vírus ao nível da mucosa (cavidade nasal e pulmões), prevenir a infecção e replicação viral, reduzir a disseminação do vírus e impedir o desenvolvimento da doença, evitando assim maior transmissão e propagação [11,134]. Nessa direção, os pesquisadores desenvolveram uma vacina para administração intranasal de partículas semelhantes a vírus (VLPs) exibindo o RBD do SARS-CoV-2, que foi testada em modelo murino. Pode induzir nAbs contra a cepa Wuhan de SARS-CoV-2 e outros COVs [135]. Recentemente, Wang et al. (2022) desenvolveram uma vacina peptídica multiepítopo (UB-612) contendo a proteína S1-RBD-sFc e epítopos de proteínas spike (S2), proteínas de membrana (M) e nucleocapsídeo (N) . Após ensaios clínicos de fase I ou II, esta vacina apresentou um resultado de reforço robusto contra COV e um bom perfil de segurança. Ele também exibiu uma ampla gama de imunidade de células T e células B de longa duração (116).

13.2. Nanopartículas pontilhadas em "mosaico" de vacinas com diferentes RBDs de SARS-CoV-2 e coronavírus

Recentemente, pesquisadores do Caltech (Instituto de Tecnologia da Califórnia) desenvolveram uma vacina pontilhada com nanopartículas que contém numerosos RBDs do SARS-CoV-2. Também pode conter RBDs de outros coronavírus. Quando uma célula B reconhece vários RBDs, desenvolve a capacidade de produzir mais anticorpos. A vacina também pode ativar várias células B de memória para combater futuras infecções [136].

13.3. Vacina emergente contra SARS-CoV-2 usando uma abordagem de imunoinformática

Projetar vacinas multiepítopos empregando abordagens imunoinformáticas/baseadas em computação para SARS-CoV-2 parece promissor, especialmente ao explorar epítopos de células B e T. Vacinas multiepítopos baseadas em imunoinformática/computação poderiam fornecer construções de vacinas novas e putativas e potenciais candidatas para o desenvolvimento de vacinas para combater a COVID-19 [137]. Os cientistas usaram epítopos antigênicos tanto da cepa selvagem quanto de variantes mutadas nessa direção. Desenvolvemos uma construção de vacina in silico baseada em peptídeo usando epítopos antigênicos alternativos da cepa Wuhan e outros VOCs, que podem aumentar a imunidade contra essas variantes do SARS-CoV-2 [138]. Uma vacina computacional projetada como candidata a vacina de subunidade multiepítopo de glicoproteína para antigas e novas cepas sul-africanas de SARS-CoV-2 tem sido promissora, mas requer avaliação adicional em modelos animais [115].

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13.4. Outras abordagens recentes

Os cientistas também estão tentando desenvolver vacinas contra a COVID-19 à prova de mutações. Wang et al. (2022) prepararam uma lista de vinte e cinco mutações no RBD. Eles desenvolveram nove conjuntos de comutação de mutações responsáveis ​​pela alta infectividade, transmissibilidade, escape da vacina existente e escape do anticorpo monoclonal (mAb) (139). 13.5. Ferramentas e tecnologia modernas para o desenvolvimento de vacinas de última geração contra variantes do SARS-CoV-2

Da mesma forma, os investigadores estão a aplicar ferramentas e tecnologias modernas, como a inteligência artificial (IA) e a tecnologia de repetições palindrómicas curtas regularmente interespaçadas (CRISPR), para a concepção e desenvolvimento de vacinas da próxima geração. Malone et al. (2020) aplicaram IA para preparar um modelo de epítopos antigênicos para projetar vacinas universais contra COVID-19. Usando a análise de Monte Carlo, eles avaliaram pontos críticos de epítopos para identificação global de epítopos (140). As técnicas de IA e de aprendizado de máquina facilitaram a aquisição de conhecimentos sólidos sobre as sequências genômicas do vírus SARS-CoV-2 e suas variantes (COVs) e podem ajudar no desenvolvimento de vacinas e medicamentos potenciais para combater a COVID{{6} } pandemia [118.119]. Zhu et al. (2021) desenvolveram uma plataforma universal para projetar e desenvolver vacinas candidatas contra SARS-CoV-2 usando nanopartículas multiplex de bacteriófago T4, que induziram ampla imunogenicidade e proporcionaram proteção total contra estudos de desafio de vírus em um modelo de camundongo. Neste estudo, a tecnologia CRISPR foi aplicada para desenvolver uma plataforma robusta de nanopartículas [141]. A construção de novas nanovacinas usando a tecnologia CRISPR pode permitir a exploração rápida de vacinas baseadas em fagos associadas a nanopartículas, livres de adjuvantes, eficazes contra quaisquer variantes do SARS-CoV-2 ou qualquer patógeno futuro. A exploração da engenharia CRISPR de bacteriófagos T4 para desenvolver vacinas eficazes contra SARS-CoV-2 e outros patógenos emergentes foi descrita em detalhes por Zhu et al. [141]. Todas essas estratégias estão sendo usadas por pesquisadores para fornecer imunidade protetora contra SARS-CoV-2 e futuros COVs para o desenvolvimento de vacinas de próxima geração. As vacinas da próxima geração ou modificadas serão mais seguras e eficazes do que as vacinas atuais.

14. Limitações das vacinas-19 COVID

Alguns indivíduos vacinados desenvolveram formas graves de COVID-19. Isso ocorreu devido à “fuga da vacina” pelas variantes do SARS-CoV-2. Devido a mutações, diversas variantes se desenvolveram na natureza. A fuga da vacina é um fenômeno notável nessas variantes. A mais recente variante Omicron do SARS-CoV-2 e suas subvariantes são as candidatas mais significativas para o escape da vacina e contêm diversas mutações de escape [89,142–148]. Os cientistas estão continuamente a tentar resolver esta questão através da criação de vacinas de próxima geração com uma ampla gama de imunidade. Estas vacinas podem produzir um número considerável de anticorpos e acionar diversas células B de memória para combater futuras infecções. Um exemplo é a vacina "mosaico" pontilhada com nanopartículas da Caltech [136]. Os cientistas estão abordando esta questão de diferentes direções. Esperamos que o problema da fuga da vacina seja resolvido num futuro próximo.

15. Mensagens para levar para casa e considerações finais

Apresentamos aqui vários exemplos de desenvolvimento de vacinas, que podem ser mensagens para levar para casa e considerações finais neste artigo. Essas instâncias servem como exemplo de diretrizes para combater futuras pandemias. Primeiro, após o surgimento do SARS-CoV-2, uma vacina contra a COVID-19 rápida e bem-sucedida foi desenvolvida em um ano. Este tipo de desenvolvimento rápido de vacinas nunca foi relatado. Vacinas para outras doenças foram desenvolvidas ao longo de vários anos. Portanto, esta estratégia bem-sucedida de desenvolvimento de vacinas pode ser adotada para combater futuras pandemias. Em segundo lugar, os esforços de colaboração por parte das parcerias público-privadas são cruciais para o sucesso do rápido desenvolvimento de vacinas. Portanto, esforços conjuntos são essenciais para combater futuras pandemias. Terceiro, a investigação de vacinas lançou as bases para efeitos a longo prazo. Esta pesquisa foi iniciada em diversas direções, tanto básicas quanto aplicadas. Também foram realizadas pesquisas sobre novas tecnologias de vacinas. Ao mesmo tempo, foi iniciada investigação baseada em imunoinformática para mapear epítopos antigénicos e desenvolver vacinas candidatas de próxima geração, que não só apoiarão respostas a futuras pandemias, mas também enriquecerão a investigação de vacinas em todo o mundo. Finalmente, os cientistas notaram que a fuga da vacina é um fenómeno comum causado tanto por variantes como por subvariantes. Para proteger contra variantes e subvariantes, os cientistas tentaram desenvolver vacinas da próxima geração com mecanismos de proteção mais amplos e duradouros. Vários investigadores iniciaram pesquisas sobre uma “biblioteca de vacinas” para diferentes famílias de vírus, a fim de combater qualquer pandemia futura e fornecer uma preparação extensiva para ameaças futuras. No entanto, é necessário garantir o acesso global equitativo às vacinas, especialmente nos países de rendimento médio e baixo.

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16. Conclusões

Por fim, os pesquisadores estão orgulhosos do sucesso do desenvolvimento de uma vacina-19 contra a COVID. Esta é a primeira vez que uma vacina pandêmica passa da “bancada para a clínica” em um ano. O impacto do processo de desenvolvimento de vacinas irá além da pandemia-19 de COVID. O sucesso das vacinas mRNA encorajou a comunidade farmacêutica a investir em aplicações mais amplas para várias outras doenças infecciosas. Esta tecnologia pode ser aplicada a diversas doenças metabólicas e cânceres. Chegou a hora de fazer mais esforços para colaborar em diferentes níveis. A pesquisa deve desenvolver vacinas contra COVID-19 de “amplo espectro” que possam proteger contra VUMs, VOIs e VOCs. Ao mesmo tempo, os investigadores devem desenvolver vacinas para todos os vírus infecciosos capazes de desencadear uma pandemia. As lições aprendidas durante o desenvolvimento da vacina contra a COVID-19 ajudarão a combater futuras pandemias.

Referências

1. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Canção, H.; Huang, B.; Zhu, N.; e outros. Caracterização genômica e epidemiologia do novo coronavírus de 2019: implicações para as origens do vírus e ligação ao receptor. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef] [PubMed]

2. da Silva, SJR; do Nascimento, JCF; Germano Mendes,RP; Guarinas, KM; da Silva, CTA; da Silva, P.G.; de Magalhães, JJF; Vigar, JRJ; Silva-Júnior, A.; Kohl, A.; e outros. Dois anos de pandemia-19 de COVID: lições aprendidas. Infecção ACS. Dis. 2022, 8, 1758–1814. [CrossRef] [PubMed]

3. Bhattacharjee, A.; Saha, M.; Halder, A.; Debnath, A.; Mukherjee, O. Terapêutica e Vacinas: Fortalecendo Nossa Luta Contra a Pandemia Global COVID-19. Curr. Microbiol. 2021, 78, 435–448. [CrossRef] [PubMed]

4. Kumar, R.; Rai, AK; Phukan, MM; Hussain, A.; Borah, D.; Gogoi, B.; Chakraborty, P.; Buragohain, AK Acumulando o Impacto do Tabagismo e das Comorbidades na Gravidade e Mortalidade da Infecção por COVID-19: Uma Revisão Sistemática e Meta-análise. Curr. Genoma. 2021, 22, 339–352. [CrossRef] [PubMed]

5. Saha, RP; Sharma, AR; Singh, MK; Samanta, S.; Bhakta, S.; Mandal, S.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Chakraborty, C. Reaproveitamento de medicamentos, vacina contínua e novas iniciativas de desenvolvimento terapêutico contra COVID-19. Frente. Farmacol. 2020, 11, 1258. [CrossRef]

6. Baden, LR; Rubin, EJ COVID-19—A busca por uma terapia eficaz. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1851–1852. [RefCruz]

7. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Agoramoorthy, G.; Lee, SS O reaproveitamento de medicamentos para COVID-19 Os ensaios clínicos fornecem combinações terapêuticas muito eficazes: lições aprendidas com os principais estudos clínicos. Frente. Farmacol. 2021, 12, 704205. [CrossRef]

8. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Provável mecanismo molecular de remdesivir para o tratamento de COVID-19: é preciso saber mais. Arco. Med. Res. 2020, 51, 585–586. [RefCruz]

9. Esmaeilzadeh, A.; Elahi, R. Imunobiologia e imunoterapia de COVID-19: Uma visão geral clinicamente atualizada. J. Célula. Fisiol. 2021, 236, 2519–2543. [RefCruz]

10. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Tocilizumabe: uma opção terapêutica para o tratamento da síndrome da tempestade de citocinas em COVID-19. Arco. Med. Res. 2020, 51, 595–597. [RefCruz]

11. Dhama, K.; Singh Malik, Y.; Rabaan, AA; Rodriguez-Morales, AJ Foco especial 'SARS-CoV-2/COVID-19: Avanços no desenvolvimento de vacinas e imunoterápicos'. Zumbir. Vacina. Imunoter. 2020, 16, 2888–2890. [RefCruz]

12. Greenwood, B. A contribuição da vacinação para a saúde global: passado, presente e futuro. Filós. Trad. R.Soc. Londres. Ser. B Biol. Ciência. 2014, 369, 20130433. [RefCruz]

13. André, FE; Booy, R.; Bock, HL; Clemente, J.; Datta, SK; João, TJ; Lee, BW; Lolekha, S.; Peltola, H.; Ruff, TA; e outros. A vacinação reduz enormemente doenças, incapacidades, mortes e desigualdades em todo o mundo. Touro. Órgão Mundial da Saúde. 2008, 86, 140–146. [RefCruz]

14. Okwo-Bele, JM; Cherian, T. O programa ampliado de imunização: Um legado duradouro da erradicação da varíola. Vacina 2011, 29 (Supl. S4), D74–D79. [RefCruz]

15. Javed, H.; Rizvi, MA; Fahim, Z.; Ehsan, M.; Javed, M.; Raza, MA Erradicação global da poliomielite; podemos replicar a história de sucesso da varíola? Rev. Virol. 2022, e2409. [RefCruz]

16. Benn, CS; Fisker, AB; Rieckmann, A.; Sorup, S.; Aaby, P. Vacinologia: hora de mudar o paradigma? Lanceta infecta. Dis. 2020, 20, e274–e283. [RefCruz]

17. Chabot, I.; Goetghebeur, MM; Gregoire, JP O valor social da vacinação infantil universal. Vacina 2004, 22, 1992–2005. [RefCruz]

18. Kim, YH; Hong, KJ; Kim, H.; Nam, JH Vacinas contra influenza: passado, presente e futuro. Rev. Virol. 2022, 32, e2243. [RefCruz]

19. Chen, Jr; Liu, YM; Tseng, YC; Ma, C. Melhores vacinas contra a gripe: uma perspectiva da indústria. J. Biomédica. Ciência. 2020, 27, 33. [CrossRef]

20. Cevik, M.; Tate, M.; Lloyd, O.; Maraolo, AE; Schafers, J.; Ho, A. Dinâmica da carga viral de SARS-CoV-2, SARS-CoV e MERS-CoV, duração da eliminação viral e infecciosidade: uma revisão sistemática e meta-análise. Lancet Microbe 2021, 2, e13–e22. [RefCruz]

21. Yuan, Y.; Cão, D.; Zhang, Y.; Mãe, J.; Qi, J.; Wang, Q.; Lu, G.; Wu, Y.; Yan, J.; Shi, Y.; e outros. As estruturas Cryo-EM das glicoproteínas spike MERS-CoV e SARS-CoV revelam os domínios dinâmicos de ligação ao receptor. Nat. Comum. 2017, 8, 15092. [CrossRef] [PubMed]

22. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Resposta a: Status do Remdesivir: ainda não está fora de questão! Arco. Med. Res. 2021, 52, 104–106. [CrossRef] [PubMed]

23. Salvatori, G.; Luberto, L.; Maffei, M.; Aurisicchio, L.; Roscilli, G.; Palombo, F.; Marra, E. SARS-CoV-2 PROTEÍNA SPIKE: Um alvo imunológico ideal para vacinas. J. Trad. Med. 2020, 18, 222. [CrossRef]

24. Bhattacharya, M.; Sharma, AR; Patra, P.; Ghosh, P.; Sharma, G.; Patra, BC; Lee, SS; Chakraborty, C. Desenvolvimento de vacina peptídica baseada em epítopo contra o novo coronavírus 2019 (SARS-CoV-2): Abordagem de imunoinformática. J. Med. Virol. 2020, 92, 618–631. [CrossRef] [PubMed]

25. Wu, F.; Zhao, S.; Yu, B.; Chen, YM; Wang, W.; Canção, ZG; Hu, Y.; Tao, ZW; Tian, ​​JH; Pei, YY; e outros. Um novo coronavírus associado a doenças respiratórias humanas na China. Natureza 2020, 579, 265–269. [RefCruz]

26. Triggle, CR; Bansal, D.; Farag, E.; Ding, H.; Sultan, AA COVID-19: Aprendendo com as lições para orientar intervenções de tratamento e prevenção. mSphere 2020, 5, e00317-20. [RefCruz]

27. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Lee, SS Lições aprendidas com imunoinformática de ponta na pesquisa de vacinas contra COVID-19 de próxima geração. Interno. J. Pept. Res. Lá. 2021, 27, 2303–2311. [RefCruz]

28. Krammer, F. SARS-CoV-2 vacinas em desenvolvimento. Natureza 2020, 586, 516–527. [RefCruz]

29.Fortner, A.; Schumacher, D. Primeiras vacinas-19 contra a COVID que recebem autorização de uso emergencial da FDA dos EUA e da EMA. Descobertas 2021, 9, e122. [RefCruz]

30. COVID-19 Vaccine Tracer 2020. Disponível online: https://covid19.trackvaccines.org/ (acessado em 30 de dezembro de 2021). 31. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Saha, RP; Lee, SS Ensaios clínicos em andamento de vacinas para combater a pandemia de COVID-19. Rede Imune. 2021, 21, e5. [RefCruz]

32. Hogan, MJ; Pardi, N. Vacinas de mRNA na pandemia de COVID-19 e além. Anu. Rev. 2022, 73, 17–39. [RefCruz]

33. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. Vacina contra COVID{2}} da Pfizer-BioNTech. 2020. Disponível on-line: https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/pfizer-biontech-covid-19-vacina ( acessado em 30 de dezembro de 2022).

34. Agência Europeia de Medicamentos. Comirnaty. 2020. Disponível online: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty (consultado em 30 de dezembro de 2021).

35. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. Vacina moderna contra COVID-19. 2021. Disponível on-line: https://www.fda.gov/emergency prepareness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/moderna-covid-19-vaccine (acessado em 30 dezembro de 2021).

36. Agência Europeia de Medicamentos. COVID-19 Vacina Moderna. 2021. Disponível online: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/covid-19-vaccine-moderna (consultado em 30 de dezembro de 2021).

37. Parker, EPK; Shrotri, M.; Kampmann, B. Acompanhando o pipeline de vacinas SARS-CoV-2. Nat. Rev. 2020, 20, 650. [CrossRef]

38. Polaco, FP; Tomás, SJ; Kitchin, N.; Absalão, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Pérez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, E.D.; Zerbini, C. Segurança e eficácia da vacina BNT162b2 mRNA COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [RefCruz]

39. Baden, LR; El Sahly, HM; Essenk, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, SA; Rouphael, N.; Creech, CB Eficácia e segurança da vacina de mRNA-1273 SARS-CoV-2. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 403–416. [RefCruz]

40. Voysey, M.; Clemente, SAC; Madhi, SA; Weckx, LY; Folegetti, PM; Aley, PK; Angus, B.; Baillie, VL; Barnabé, SL; Bhorat, QE Administração de dose única e a influência do momento da dose de reforço na imunogenicidade e eficácia da vacina ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222): uma análise agrupada de quatro ensaios randomizados. Lancet 2021, 397, 881–891. [RefCruz]

41. Logunov, D. I.; Dolzhikova, IV; Shchebliakov, DV; Tukhvatulin, AI; Zubkova, OV; Dzharullaeva, AS; Kovyrshina, AV; Lubenets, NL; Grousova, DM; Erokhova, AS; e outros. Segurança e eficácia de uma vacina heteróloga de prime-boost contra COVID-19 baseada em vetores rAd26 e rAd5: uma análise provisória de um ensaio randomizado controlado de fase 3 na Rússia. Lancet 2021, 397, 671–681. [RefCruz]

42. Ledford, H. A vacina contra COVID{2}} de dose única da J&J oferece esperança de proteção mais rápida. Natureza 2021, antes da impressão. [CrossRef] 43. Zhu, F.-C.; Guan, X.-H.; Li, Y.-H.; Huang, J.-Y.; Jiang, T.; Hou, L.-H.; Li, J.-X.; Yang, B.-F.; Wang, L.; Wang, W.-J. Imunogenicidade e segurança de uma vacina contra COVID-5-vetorada-19 do tipo adenovírus recombinante em adultos saudáveis ​​com 18 anos ou mais: um estudo de fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Lancet 2020, 396, 479–488. [RefCruz]

44.Xia, S.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Yang, Y.; Gao, GF; Tan, W.; Wu, G.; Xu, M.; Lou, Z. Segurança e imunogenicidade de uma vacina inativada contra SARS-CoV-2, BBIBP-CorV: Um ensaio de fase 1/2 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Lanceta infecta. Dis. 2021, 21, 39–51. [RefCruz]

45. Zhao, X.; Zheng, A.; Li, D.; Zhang, R.; Sol, H.; Wang, Q.; Gao, GF; Han, P.; Dai, L. Neutralization of ZF2001-elicitou anti-soros para variantes do SARS-CoV-2. Lancet Micróbio 2021, 2, e494. [RefCruz]

46. ​​Wu, Z.; Hu, Y.; Xu, M.; Chen, Z.; Yang, W.; Jiang, Z.; Li, M.; Jin, H.; Cui, G.; Chen, P. Segurança, tolerabilidade e imunogenicidade de uma vacina inativada contra SARS-CoV-2 (CoronaVac) em adultos saudáveis ​​com 60 anos ou mais: um ensaio clínico de fase 1/2 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo julgamento. Lanceta infecta. Dis. 2021, 21, 803–812. [CrossRef] [PubMed]

47. Ela, R.; Vadrevu, KM; Jogdand, H.; Prasad, S.; Reddy, S.; Sarangi, V.; Ganneru, B.; Sapkal, G.; Yadav, P.; Abraão, P.; e outros. Segurança e imunogenicidade de uma vacina inativada contra SARS-CoV-2, BBV152: um ensaio duplo-cego, randomizado, de fase 1. Lanceta infecta. Dis. 2021, 21, 637–646. [CrossRef] [PubMed]

48. Rogo˙za, J.; Wi´sniewska, I. A Rússia na 'Corrida Global pelas Vacinas'; Comentário OSW 2020-10-28; Centro de Estudos Orientais: Varsóvia, Polónia, 2020.

49. Khan, SF Uma revisão de como funciona exatamente a vacinação-19 contra a covid. GSC Biol. Farmacêutico. Ciência. 2021, 14, 075–081. [RefCruz]

50. Ball, P. A busca rápida pelas vacinas COVID – e o que isso significa para outras doenças. Natureza 2021, 589, 16–18. [CrossRef] [PubMed]

51. Lurie, N.; Saville, M.; Hatchett, R.; Halton, J. Desenvolvendo vacinas-19 contra COVID em velocidade pandêmica. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1969–1973. [RefCruz]

52. Graham, BS Desenvolvimento rápido de vacina contra COVID-19. Ciência 2020, 368, 945–946. [RefCruz]

53. Nagy, A.; Alhatlani, B. Uma visão geral das atuais plataformas de vacinas-19 COVID. Computação. Estrutura. Biotecnologia. J. 2021, 19, 2508–2517. [RefCruz]

54. Kudlay, D.; Svistunov, A.; Satyshev, O. Vacinas-19 COVID: uma visão geral atualizada de diferentes plataformas. Bioengenharia 2022, 9, 714. [CrossRef]

55. Vacinas Aprovadas. 2022. Disponível online: https://covid19.trackvaccines.org/vaccines/approved/ (acessado em 30 de dezembro de 2022).

56. Dai, L.; Gao, GF Alvos virais para vacinas contra COVID-19. Nat. Rev. 2021, 21, 73–82. [RefCruz]

57. Folegatti, PM; Ewer, KJ; Aley, PK; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, EA; e outros. Segurança e imunogenicidade da vacina ChAdOx1 nCoV-19 contra SARS-CoV-2: um relatório preliminar de um ensaio clínico de fase 1/2, cego, randomizado e controlado. Lancet 2020, 396, 467–478. [RefCruz]

58. Wang, H.; Zhang, Y.; Huang, B.; Deng, W.; Quan, Y.; Wang, W.; Xu, W.; Zhao, Y.; Li, N.; Zhang, J.; e outros. Desenvolvimento de uma Vacina Candidata Inativada, BBIBP-CorV, com Proteção Potente contra SARS-CoV-2. Célula 2020, 182, 713–721.e719. [RefCruz]

59. Pollet, J.; Chen, WH; Strych, U. Vacinas de proteínas recombinantes, uma abordagem comprovada contra pandemias de coronavírus. Av. Droga Deliv. Rev. 2021, 170, 71–82. [RefCruz]

60.Jones, I.; Roy, P. Sputnik V COVID-19 a vacina candidata parece segura e eficaz. Lancet 2021, 397, 642–643. [RefCruz]

61. Balakrishnan, VS A chegada do Sputnik V. Lancet. Infectar. Dis. 2020, 20, 1128. [CrossRef]

62. Kyriakidis, NC; López-Cortes, A.; González, EV; Grimaldos, AB; Prado, EO Estratégias de vacinas contra SARS-CoV-2: uma revisão abrangente das candidatas da fase 3. Vacinas Npj 2021, 6, 28. [CrossRef]

63. Mendonça, SA; Lorincz, R.; Boucher, P.; Curiel, DT Plataformas de vacinas de vetor adenoviral na pandemia de SARS-CoV-2. Vacinas Npj 2021, 6, 97. [CrossRef]

64. Kurup, D.; Schnell, MJ Vacinas SARS-CoV-2—O maior projeto de pesquisa médica do século XXI. Curr. Opinião. Virol. 2021, 49, 52–57. [RefCruz]

65. Granados-Riveron, JT; Aquino-Jarquin, G. Engenharia das atuais vacinas de mRNA-LNP modificadas por nucleosídeos contra SARS-CoV-2. Biomédica. Farmacoter. Biomédica. Farmacoter. 2021, 142, 111953. [CrossRef]

66. Martinez-Flores, D.; Zepeda-Cervantes, J.; Cruz-Resendiz, A.; Aguirre-Sampieri, S.; Sampieri, A.; Vaca, L. SARS-CoV-2 Vacinas baseadas na glicoproteína Spike e implicações de novas variantes virais. Frente. Imunol. 2021, 12, 701501. [CrossRef]

67. Burgos,RM; Badowski, ME; Drwiega, E.; Ghassemi, S.; Griffith, N.; Arauto, F.; Johnson, M.; Smith, RO; Michienzi, SM A corrida para uma vacina COVID-19: oportunidades e desafios no desenvolvimento e distribuição. Contexto de Drogas 2021, 10, 1–10. [RefCruz]

68. Chakraborty, C.; Ranjan Sharma, A.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Agoramoorthy, G. Vacina-19 COVID: Desafios nos países em desenvolvimento e iniciativas da Índia. Infez. Med. 2021, 29, 165–166. [Pub Med]