Papel do FXR na fisiologia renal e nas doenças renais

Resumo: OO receptor farnesóide X, também conhecido como receptor de ácido biliar, pertence à superfamília de receptores nucleares (NR) de fatores de transcrição regulados por ligantes, que desempenha suas funções regulando a transcrição de genes alvo. FXR é altamente expresso no fígado, intestino delgado,rime glândula adrenal, mantendo a homeostase de ácidos biliares, glicose e lipídios, regulando uma gama diversificada de genes-alvo. Também participa de diversos processos fisiopatológicos, comoinflamação, respostas imunológicase fibrose. O rim é um órgão chave que gerencia a homeostase da água e dos solutos para todo o corpo, e a lesão ou disfunção renal está associada a alta morbidade e mortalidade. No rim, o FXR desempenha um papel importante na reabsorção renal de água e acredita-se que desempenhe funções protetoras na doença renal aguda e na doença renal crônica, especialmente na doença renal diabética. Nesta revisão, resumimos os recentes avanços na compreensão dos aspectos fisiológicos efunção fisiopatológica do FXR no rim. 

Palavras-chave: Receptor farnesóide X; fisiologia renal;doença renal aguda; doença renal crônica

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1. Introdução

Os receptores nucleares são uma superfamília de fatores de transcrição dependentes de ligantes, com estruturas de domínio típicas e sequências conservadas. Existem 48 membros da superfamília de receptores nucleares humanos que desempenham papéis cruciais em uma variedade de processos de fisiologia e fisiopatologia, comohomeostase, reprodução, desenvolvimento, metabolismo,obesidade, Diabetes, hipertensãoeCâncer. Portanto, eles sempre atraem a atenção de cientistas básicos, médicos e da indústria farmacêutica, e representam 3% de todos os alvos de medicamentos humanos até o momento [1].

O receptor nuclear farnesóide X (FXR) foi isolado pela primeira vez de uma biblioteca de cDNA de fígado de rato e nomeado após sua fraca ativação via farnesol suprafisiológico, um intermediário na via biossintética do mevalonato, em 1995 [2,3]. Posteriormente, os ácidos biliares foram identificados como ligantes endógenos de FXR e receberam outro nome: receptores de ácidos biliares. Como sensor de ácidos biliares, o FXR é um modulador chave da circulação entero-hepática dos ácidos biliares, controlando a transcrição dos principais genes reguladores na síntese de ácidos biliares, na secreção de ácidos biliares e no transporte transintestinal de ácidos biliares para o fígado através da circulação sanguínea portal. FXR também serve como regulador metabólico do metabolismo de glicose, lipídios e energia. Devido às suas funções principais no metabolismo dos ácidos biliares e lipídicos, o FXR é considerado um alvo medicamentoso promissor para o tratamento de doenças hepáticas relacionadas aos ácidos biliares. Em 2016, o ácido obeticólico (OCA), um agonista altamente seletivo do FXR, foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento da colangite biliar primária (PBC), uma doença hepática colestática crônica. Atualmente, os agonistas de FXR são testados em ensaios clínicos para o tratamento de doenças metabólicas edoenças gastrointestinais, IncluindoDiabetes tipo 2(T2DM),síndrome metabólicaeEsteatohepatite não alcoólica(NASH).

O rim é um órgão chave, gerenciando a homeostase da água e dos solutos para todo o corpo, e a lesão ou disfunção renal está associada a alta morbidade e mortalidade. FXR apresenta alta expressão no rim, mas pouco se sabe sobre seu papel no rim. Recentemente, nós e outros grupos relatamos que o FXR participa da reabsorção renal de água e está envolvido em doenças renais, incluindo lesão renal aguda e doença renal crônica. Esta revisão resume a estrutura e expressão do FXR, com foco particular no recente avanço do FXR na regulação da fisiologia renal e das doenças renais.

2. A Estrutura e Expressão do FXR

Duas famílias de proteínas FXR foram identificadas em animais. Derivado dos genes da subfamília 1 do receptor nuclear, grupo H, membro (NR1H) 4 e NR1H5, eles são denominados FXR e FXR, respectivamente. Dos peixes aos humanos, o FXR é evolutivamente conservado entre as espécies. Devido à ativação de dois promotores diferentes e ao uso de splicing alternativo, o gene FXR codifica quatro isoformas (FXR 1‑4) [4,5]. Um estudo recente identificou quatro novas variantes de splice (FXR 5–8) em hepatócitos humanos, que resultaram de eventos de salto de exon não detectados anteriormente. Os possíveis papéis dessas novas isoformas no fígado humano requerem investigação mais aprofundada [6]. No entanto, o gene codificador de FXR é um pseudogene em humanos e primatas [7]. O FXR é altamente expresso no fígado, intestino, rim e glândula adrenal, com baixos níveis de expressão no tecido adiposo e no coração. A expressão de FXR 1‑4 em diferentes tecidos permanece obscura. Usando análise Southern blot, Zhang et al. descobriram que o FXR 1-4 de camundongo tinha a expressão mais alta no fígado e os níveis de expressão de cada isoforma são semelhantes. Além disso, FXR 1 e FXR 2 são moderadamente expressos no íleo e na glândula adrenal; FXR 3 e FXR 4 são altamente expressos no íleo e moderadamente expressos no rim [8]. Mais esforços são necessários para analisar a distribuição tecidual de diferentes isoformas de FXR no futuro para ajudar a elucidar suas funções (Tabela 1).

Tabela 1. Isoformas FXR

FXR tem uma estrutura de domínio típica de um receptor nuclear (NR), incluindo um domínio N-terminal (NTD), um domínio de ligação ao DNA (DBD), uma região de dobradiça e um domínio de ligação ao ligante (LBD). O domínio N-terminal (NTD) contém um domínio de ativação transcricional independente de ligante (AF1) que pode interagir com outras proteínas co-reguladoras, como coativador 1-alfa (PGC1) do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR), proteína de ligação a E1A p300 (P300) e co-repressor do receptor nuclear 2 (NCOR2 / SMRT) [9], e muitas modificações pós-traducionais (PTM), incluindo fosforilação, SUMOilação, GlcNAcilação, acetilação e metilação podem ocorrer nesta região [10]. O PGC-1 funciona como um coativador transcricional do FXR que interage diretamente com o FXR e aumenta sua atividade de transativação [11]. A fosforilação do FXR pela proteína quinase C promove sua atividade transcricional [12]. A O-GlcNAcilação de FXR em S62 resulta em aumento da atividade de FXR [13]. Alguns coativadores possuem atividade enzimática intrínseca e podem modificar eles próprios os NRs. A acetilação do FXR pelo P300 aumenta sua estabilidade, mas reduz a heterodimerização do FXR-RXR, levando a uma redução na expressão do gene alvo do FXR [14]. O domínio de ligação ao DNA do dedo de zinco (DBD) é o domínio mais conservado, contendo dois motivos de dedo de zinco que reconhecem sequências específicas de DNA [15]. A região de dobradiça flexível é um ligante entre o DBD e o LBD, que também é um local para a regulação de PTMs como o NTD [10]. O domínio de ligação ao ligante (LBD) é composto por 11 hélices e quatro fitas que se dobram em três camadas paralelas para formar um sanduíche alfa-helicoidal. Esta dobra forma uma bolsa hidrofóbica de ligação ao ligante C-terminal (LBP) e AF-2. O LBD pode se ligar a ligantes e o AF-2 pode recrutar coativadores [16–18]. Quando ligantes estão presentes, o FXR se liga a sequências específicas de DNA no promotor de genes alvo na forma de um monômero ou heterodímero com receptor retinóide X (RXR), o parceiro comum dos NRs, para regular a transcrição genética [19].

3. Os ligantes do FXR

Os ácidos biliares são importantes agonistas endógenos do FXR. O ácido cólico (CA) e o ácido quenodesoxicólico (CDCA) são dois ácidos biliares primários sintetizados no fígado. Os ácidos biliares secundários, ácido litocólico (LCA) e ácido desoxicólico (DCA), são gerados a partir de CA e CDCA. A potência dos ácidos biliares na ativação do FXR é classificada como: CDCA > DCA > LCA > CA [20]. OCA é um derivado semissintético do CDCA, também conhecido como 6-etil-CDCA e INT-747, que é o primeiro agonista do FXR a entrar em pesquisa clínica [21]. No entanto, o OCA tem efeitos secundários, como prurido dose-dependente, que pode levar à descontinuação do tratamento em cerca de 1–10% dos pacientes. EDP-305 é outro agonista esteróide FXR estudado para o tratamento de NASH e PBC [22]. A fim de reduzir os efeitos secundários e melhorar o efeito terapêutico, os agonistas não esteróides do FXR têm sido gradualmente sintetizados. Estes incluem GW4064 [23], Cilofexor [24], Tropifexor [25], Nidufexor [26] e outros [27–34]. Portanto, os agonistas de FXR são usados ​​ativamente para tratar uma variedade de doenças metabólicas nas clínicas [35] (Tabela 2).

Tabela 2. Ensaios clínicos com agonistas de FXR.

Alguns ácidos biliares são considerados antagonistas de FXR. Foi relatado que o ácido tauro‑muricólico (T‑‑MCA), um antagonista endógeno do FXR, inibe a ativação do FXR [36]. É relatado que o ácido glicina-muricólico (Gly-MCA) inibiu a sinalização de FXR exclusivamente no intestino, resultando em uma diminuição no nível de ceramida sérica e intestinal e em uma melhora na disfunção metabólica em camundongos obesos [37]. O ácido ursodeoxicólico (UDCA) exerce efeitos antagonistas de FXR-FXR no ácido biliar e no metabolismo lipídico na obesidade mórbida, embora seja um agente terapêutico comumente usado na doença hepática colestática [38]. Mais recentemente, Brevini et al. descobriram que o UDCA reduz a expressão da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) ao inibir a atividade do FXR, resultando em suscetibilidade reduzida à infecção por SARS-CoV-2 [39]. Portanto, os antagonistas de FXR também são usados ​​ativamente para tratar múltiplas doenças nas clínicas (Tabela 3).

Tabela 3. Ensaios clínicos com antagonistas de FXR

4. A função geral do FXR

4.1. FXR e metabolismo de ácidos biliares

O FXR desempenha um papel crítico na homeostase dos ácidos biliares [46]. O FXR inibe a síntese de ácidos biliares: no fígado, o FXR diminui a expressão do citocromo P450 (CYP)7A1 e CYP8A1, que são enzimas limitantes da taxa na biossíntese de colesterol dos ácidos biliares [47,48]. Nos enterócitos intestinais, o FXR induz a expressão do fator de crescimento fibrótico 15 (FGF15; FGF19, os seres humanos ortólogos do FGF15), que viaja através da veia porta até o fígado e ativa o receptor FGF 4 (FGFR4)/complexo ‑Klotho, desse modo inibindo a transcrição de CYP7A1 e CYP8A1 [49]. O FXR reduz o acúmulo de ácidos biliares nos hepatócitos e enterócitos: no fígado, o FXR pode inibir a expressão do polipeptídeo cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP) e dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP) na membrana sinusoidal para reduzir a reabsorção de hepatócitos de ácidos biliares na veia porta [50]. O FXR promove a excreção de ácidos biliares na bile, ativando transportadores na superfície da membrana apical, incluindo proteína associada à resistência a múltiplas drogas (MRP) 2/3 [51], bomba de exportação de sais biliares (BSEP) [52] e resistência a múltiplas drogas (MDR). )2/3 [53]. O FXR também promove o efluxo de ácidos biliares na circulação sanguínea, induzindo a expressão de MRP4 e transportador de soluto orgânico (OST) /OST na membrana basolateral (54). No intestino, o FXR inibe o transportador apical de ácidos biliares dependente de sódio (ASBT) na superfície da membrana apical [55], reduzindo assim a reabsorção de ácidos biliares no epitélio intestinal, regulando positivamente a proteína de ligação aos ácidos biliares ileal (IBABP) e promovendo a sua movimento da membrana apical para a membrana basolateral [56]. Além disso, o FXR promove o transporte de ácidos biliares para a veia porta e seu subsequente retorno ao fígado através da regulação positiva da expressão de OST e OST na superfície da membrana basolateral do enterócito (57).

4.2. FXR e metabolismo da glicose

FXR desempenha diversos papéis no metabolismo da glicose. A ativação do FXR aumenta a síntese de glicogênio ao inibir a expressão do gene da glicogênio sintase quinase-3 beta (GSK3), que fosforila e subsequentemente inativa a glicogênio sintase [58,59], reduz a glicólise ao suprimir a atividade transcricional de ChREBP [60] e diminui a expressão de múltiplos genes gliconeogênicos, incluindo fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e glicose 6-fosfatase (G-6-Pase) [58,61], resultando em uma diminuição na gliconeogênese e na glicose sérica. No entanto, vários estudos descobriram que os antagonistas de FXR exibiram um efeito benéfico no metabolismo da glicose em camundongos com DM2, embora o mecanismo exato permaneça obscuro [62]. Além disso, o FXR aumenta a secreção de insulina estimulada pela glicose nas ilhotas [63], induzindo a expressão do fator de transcrição regulado pela glicose, fator semelhante a Krueppel 11 (KLF11) [64], adenilil ciclase 8 (ADCY8) [65] e o potencial receptor transitório canal de anquirina 1 (TRPA1) [66].

4.3. FXR e metabolismo lipídico

O FXR reduz o nível plasmático de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) [67], induzindo a internalização e degradação da partícula LDL [68]. Além disso, descobriu-se que camundongos knockout para FXR apresentavam níveis elevados de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) no plasma devido à expressão reduzida do gene de transporte reverso de colesterol, receptor necrófago classe B membro 1 (SCARB1) e cassete de ligação de ATP (ABC ) transportadores G5 (ABCG5) e G8 (ABCG8), que facilitaram a remoção do HDL-C do sangue [69,70].

Finalmente, o FXR também pode reduzir o acúmulo de colesterol nos hepatócitos e nas células epiteliais renais. Isto pode ser conseguido diminuindo a síntese de colesterol através da inibição da expressão da proteína 2 de ligação ao elemento regulador de esterol (SREBP-2) e ‑Hidroxi ‑metilglutaril‑CoA (HMG‑CoA) [71] e promovendo o efluxo de colesterol através do aumento da expressão de Transportador de cassete de ligação ATP A1 (ABCA1) [72]. Por outro lado, o FXR reduziu o acúmulo de triglicerídeos hepáticos e renais e os níveis plasmáticos de triglicerídeos em modelos de resistência à insulina, como camundongos ob/ob e KK-Ay [59], reduzindo a expressão de ácido graxo sintase (FAS) e acetil CoA carboxilase (ACC). Isto foi conseguido inibindo o SREBP-1c e a proteína de ligação ao elemento de resposta a carboidratos (ChREBP) [73–75], promovendo a depuração de triglicerídeos aumentando a oxidação de ácidos graxos via eixo PPAR / -carnitina palmitoiltransferase I (CPT1) [76,77] e reduzindo a absorção de ácidos graxos, reduzindo a expressão de CD36 [78]. Nos adipócitos, o FXR induz o branqueamento do tecido adiposo marrom (BAT), apresentando grandes gotículas lipídicas intracelulares e deposição extracelular de colágeno como resultado da ativação da expressão da estearoil-coenzima A dessaturase (SCD) via ativação do PPAR [79–82] (Figura 1).

Figura 1. A função geral do FXR. ㊉ indica estimulação; ㊀ indica inibição

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