Empagliflozina em adultos com doença renal crônica (DRC): evidências atuais e lugar na terapia

Abstrato:Doença renal crônicaas diretrizes e a terapia modificadora da doença sofreram uma mudança dramática nos últimos 5 anos. A classe de medicamentos inibidores do SGLT2 foi catapultada de medicamentos para controle da hiperglicemia paradoenças cardiovasculares e renaisterapias de melhoria. Vários testes analisando dedicadoendpoints cardiovasculares e renaisresultaram em resultados favoráveis. Esta revisão terá como alvo a empagliflozina e a emocionante jornada que ela percorreu ao longo desse caminho. A empagliflozina foi estudada parahiperglicemia, cardiovascular, eendpoints de resultados difíceis renais. Ambospacientes com diabetese sem foram rigorosamente estudados e mostraram resultados surpreendentes. As principais implicações para os pacientes que tomam empagliflozina serão mostradas. Estudos e orientações futuras são altamente esperadas para aumentar o conhecimento crescente da classe de inibidores do SGLT2, bem como para descobrir possibilidades de novos estados de doença se beneficiarem da empagliflozina.

Palavras-chave: empagliflozina, SGLT2,doença renal crônica, doença cardiovascular, Diabetes, doença renal terminal

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Introdução

Hiperfiltraçãoé a força motriz que leva os néfrons à glomeruloesclerose e eventualmente resulta emdoença renal crônica(DRC) e estágio finaldoença renal(ESKD). Portanto, é intuitivo que a diminuição da hiperfiltração seja o principal paradigma para retardar a progressão da DRC.

Há pouco mais de duas décadas, testemunhamos pela primeira vez os ensaios marcantes envolvendo uma classe de medicamentos, os inibidores da renina-angiotensina-aldosterona (RAASi), que abordaram esse paradigma e abriram o caminho para a forma como tratamos pacientes com doença renal diabética (DRD). , como forma de retardar a progressão da DRC. Desde então, este espaço permaneceu em silêncio até a recente introdução de uma nova classe de terapêutica, os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2i). Os EUAAdministração de Alimentos e Medicamentos(FDA) aprovou o primeiro SGLT2ii no início de 2013, seguido pelo relatório de ensaios obrigatórios de segurança de resultados cardiovasculares. No geral, os ensaios relatados até o momento mostram que o SGLT2i não aumenta o risco cardiovascular (CV). Vários desses SGLT-2i foram associados a reduções clinicamente significativas em eventos cardiovasculares maiores (MACE) e morte CV. A redução da mortalidade por todas as causas foi demonstrada pela empagliflozina, e outros ensaios de segurança do SGLT2i relataram reduções na insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Nestes ensaios, houve uma redução impressionante no risco de desfechos renais duros (DRCT, necessidade de diálise ou duplicação da creatinina sérica [DSC] ou morte), com reduções de risco relativo entre 40% e 24%.1,2 Estes as reduções, juntamente com os efeitos do SGLT2i nos desfechos cardíacos, são muito maiores do que aquelas obtidas com o SRAA. Nos ensaios anteriores de segurança CV, os parâmetros renais foram secundários ou apenas exploratórios. Vários ensaios foram publicados desde então, analisando parâmetros renais específicos.1,2 Esta revisão destacará a farmacologia, a segurança e a eficácia, e as principais conclusões dos recentes ensaios com SGLT2i, particularmente, Empagliflozina, e os desenvolvimentos mais recentes.

Farmacologia do Cotransportador Sódio-Glicose (SGLT)

Os glomérulos renais normalmente filtram aproximadamente 12{2}}–180 gramas de glicose do plasma por dia, mas menos de 0,5 gramas são excretados na urina. Sabe-se que a glicose é filtrada livremente no glomérulo e depois reabsorvida no túbulo contorcido proximal (PCT). A capacidade máxima de reabsorção renal de glicose (TmG) é calculada em 375 mg/min e a glicose é filtrada a 125 mg/min ou 180 mg/dia, no ser humano médio (assumindo uma taxa de filtração glomerular estimada normal (eGFR)). Além disso, a glicosúria aparece quando a glicemia excede 180 mg/dL em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 e este fenômeno se desenvolve porque a carga de glicose filtrada excede o TmG levando à glicosúria.

Na fisiologia renal, a glicose não pode ser reabsorvida através das paredes do PCT, por isso requer o auxílio do transporte da glicose por cotransportadores presentes no PCT. Os cotransportadores de sódio e glicose, SGLT1 e SGLT2, são membros da família de genes SLC5, uma subdivisão dos cotransportadores de sódio. O SGLT1 é predominantemente expresso no intestino delgado e em menor extensão nos rins, particularmente no córtex, enquanto o SGLT2 está presente no córtex renal.3 O SGLT2 está presente no primeiro e segundo segmentos (S1 e S2) do PCT e é responsável por 90% da reabsorção de glicose. O SGLT1 está presente principalmente na membrana luminal do segmento S3.4 Este cotransportador em S1 tem alta capacidade/baixa afinidade, enquanto em S2 e S3 possui um cotransportador de glicose/galactose de alta afinidade e baixa capacidade. As proteínas SGLT acionam a bomba Na/K ATPase localizada na membrana basolateral, levando a um declínio na concentração intracelular de sódio, realizando um gradiente de sódio que gera um gradiente descendente para transportar uma molécula de glicose contra o gradiente ascendente de glicose na membrana apical do PCT. . As proporções de cotransporte de sódio para glicose dentro da célula são de 1:1 e 2:1 para SGLT2 e SGLT1, respectivamente.5 Este é posteriormente transferido para o sangue pelos transportadores de glicose, GLUT1 e GLUT2, que estão presentes na membrana basolateral de o PCT.

Os SGLT2i são uma classe de medicamentos que promovem a excreção renal de glicose, induzindo glicosúria, diminuindo tanto a TmG quanto o limiar para reabsorção de glicose e, embora não sejam agentes de primeira classe para o tratamento do diabetes tipo 2, tornaram-se um importante componente no tratamento de pacientes com diabetes, bem como em pacientes com insuficiência cardíaca e DRC, conforme descrito abaixo

O SGLT2 intercede na reabsorção de 90% da glicose filtrada, porém, o SGLT2i apenas aumenta a glicosúria em aproximadamente 50% da carga de glicose filtrada. Este fenômeno ocorre porque o SGLT1, localizado principalmente em S2 e S3, opera abaixo de sua capacidade máxima de transporte, visto que o SGLT2 já reabsorveu 90% da glicose filtrada.4 Assim, quando o SGLT2 é inibido, isso resulta na entrega de um grande carga de glicose para o transportador SGLT1 que, nesse ponto, está em plena capacidade de reabsorção, o que pode explicar porque vemos menos de 50% da glicose filtrada na urina. Atualmente, as classes de medicamentos SGTL2i não estão aprovadas para uso em pacientes com diabetes mellitus tipo 1. Há medo de acidose metabólica e possível cetoacidose com exposição ao SGLT2i. Estes pacientes não foram incluídos nos ensaios principais e os dados não podem ser extrapolados para este grupo.

Características farmacológicas da empagliflozina

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 vezes). Sua biodisponibilidade gira em torno de 75% e é rapidamente absorvida após administração oral. A empagliflozina tem um Tmáx de 1,5 horas e liga-se às proteínas em 86% e sua meia-vida (T1/2) é de 13 horas e é eliminada principalmente pelas vias fecal (40%) e renal (55%) .5.

Após o início de um SGLT2i, normalmente ocorre um declínio na TFGe, um efeito que é reversível ao longo do tempo ou após a interrupção da medicação. Vários modelos de hiperfiltração relacionada ao diabetes demonstraram que o aumento da natriurese distal à mácula densa ativa o feedback tubuloglomerular, provavelmente através de um mecanismo relacionado à adenosina, no entanto, isso tem sido debatido por outros achados que sugerem que o principal efeito é a vasodilatação pós-glomerular, em vez de vasoconstrição pré-glomerular.6 Isso pode explicar os efeitos acompanhados de redução da microalbuminúria observados com essas classes de medicamentos. Outros efeitos positivos a longo prazo podem ser explicados pela redução da pressão intraglomerular.7

Em indivíduos saudáveis, a empagliflozina demonstrou ser rapidamente absorvida após administração por via oral. Os aumentos na exposição à albumina urinária parecem ser proporcionais à dose ao longo do intervalo de doses de empagliflozina (00,5–800 mg). Achados semelhantes foram relatados com doses entre 1 e 100 mg em pacientes japoneses saudáveis.8 Esses achados podem ser explicados porque os indivíduos japoneses geralmente têm menos peso. Também foi notado que quando a empagliflozina é administrada com alimentos, há um ligeiro atraso na absorção, embora a Cmax tenha sido mais baixa sob condições de alimentação do que quando o medicamento é administrado em jejum, estes resultados pareceram não ser clinicamente significativos, e o medicamento pode ser administrado com alimentos.

Foi relatado que as concentrações plasmáticas de empagliflozina em doses mais altas, como 100 mg, são detectáveis ​​por até 72 horas. Além disso, a FDA e de acordo com as directrizes da Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH),9 recomenda que os ensaios clínicos implementem estratégias e recolham dados numa região para determinar se existem diferenças nos factores étnicos noutras regiões. Por exemplo, não existem diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre egípcios e alemães brancos e não é necessário ajuste de dose nestas populações10 quando são administrados 25 mg de empagliflozina.

Estudos de hiperglicemia para empagliflozina

Em meados de 2010s, o SGLT2i, incluindo a empagliflozina, foi submetido a ensaios clínicos como terapia hiperglicêmica. Naquela época, os pacientes com DRC avançada foram excluídos dos ensaios de Fase 1 relacionados à segurança e tolerabilidade.11 Selecionamos ensaios clínicos que ajudaram a estabelecer a validade, segurança e eficácia da empagliflozina. O ensaio clínico 2013 EMPA-REG MONO Fase 3 randomizou adultos com hemoglobina glicosilada (HbA1c) 7–10% sem terapia anterior com placebo, sitagliptina ou doses de 10 ou 25 mg de empagliflozina. Em comparação com o placebo, a empagliflozina diminuiu a A1c em 0,74 e 0,85% dependendo da dose, o que foi uma diferença estatisticamente significativa comparável à diferença de 0,73% observada com a sitagliptina. Como objetivos secundários de eficácia, os investigadores descobriram que a pressão arterial sistólica foi reduzida em média 3,7 mmHg e o peso corporal foi reduzido em média 2,5 kg (no grupo de dosagem de 25 mg), o que foi significativo em comparação com a sitagliptina e o placebo.12 A descoberta de redução O peso foi consistente no ensaio EMPA-REG MET de 2014, no qual a empagliflozina foi adicionada à metformina, com uma redução de peso semelhante de 2,5 kg no grupo de 25 mg.13 Neste ensaio, a pressão arterial sistólica como resultado exploratório foi reduzida por um média de 4,8 mmHg no grupo de dose de 25 mg.

Após EMPA-REG MONO e EMPA-REG MET, ensaios adicionais demonstraram a eficácia da empagliflozina como terapia complementar à metformina e sulfonilureia (EMPA-REG METSU14) e pioglitazona (EMPA-REG PIO15), tornando o SGLT2i um agente bem estabelecido escolha de medicação de segunda e terceira linha para pacientes com diabetes. Notavelmente, a adição de empagliflozina à sulfonilureia aumentou a incidência de eventos de hipoglicemia relatados, mas a incidência de hipoglicemia não aumentou quando combinada com pioglitazona. Ambos os ensaios demonstraram diminuição da pressão arterial sistólica e do peso corporal em pacientes em uso de empagliflozina em comparação com sulfonilureia ou pioglitazona isoladamente.

A última história de sucesso da empagliflozina como terapia de hiperglicemia foi a publicação 2015 do estudo EMPA-REG BASAL.16 Este estudo envolveu pacientes com diabetes controlado de forma subótima (HbA1c > 7%) apesar da insulina basal e, em alguns casos, pacientes, o uso concomitante de metformina ou sulfonilureia. Nos pacientes inscritos às 18 semanas, a HbA1c diminuiu 0,7% com a adição de empagliflozina 25 mg em comparação com 0,1% no placebo. Este efeito foi ligeiramente diminuído na semana 78, uma vez que os investigadores foram autorizados a aumentar a insulina basal, se necessário, após a semana 18, mas ainda foi observada uma melhoria significativa na A1c. Tal como em estudos anteriores, a adição de empagliflozina mostrou uma diminuição significativa no peso corporal com doses de 10 ou 25 mg, no entanto, uma diminuição estatisticamente significativa na pressão arterial sistólica foi observada apenas com a dose de 10 mg.

No geral, a empagliflozina surgiu como uma opção de tratamento razoável para pacientes com diabetes, seja como monoterapia, como terapia adicional não insulínica ou como complemento à terapia com insulina. As recomendações da American Diabetes Association foram ampliadas em 2020 para especificar que pacientes com diabetes tipo 2 com doença cardiovascular aterosclerótica ou doença renal devem receber um agonista de SGLT2i ou GLP-1 como parte de sua estratégia de redução de glicose. Deve-se notar, entretanto, que esta recomendação foi adicionada como resposta a ensaios (discutidos posteriormente) que demonstraram melhora do risco cardiovascular e renal nesta população de pacientes.

A maioria dos ensaios demonstrou um aumento na incidência de infecções do trato urinário ou genital com o uso de empagliflozina, o que tem sido uma crítica importante ao SGLT2i. É extremamente importante observar que pacientes com TFGe<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Estudos renais para SGLT2i e Empagliflozina

Os benefícios renais do SGLT2i foram descobertos anteriormente em todos os estudos cardiovasculares, como desfechos secundários (EPMA REG, CANVAS18) e serão discutidos posteriormente na seção cardiovascular desta revisão. O primeiro estudo que abordou resultados renais como resultado primário foi o estudo CREDENCE em 2{{20}}19.1 CREDENCE randomizou 4401 pacientes com DM2, DRC (TFGe 30- menor que ou igual a 90 mL/min/1,73 m2 ) e albuminúria (300–5000 mg/g), que permaneceram estáveis ​​com renina– bloqueio do sistema de angiotensina por 4 semanas ou mais para receber Canagliflozina 100 mg ou placebo. O estudo foi interrompido precocemente após uma análise provisória com acompanhamento médio de 2,62 anos. A canagliflozina causou uma redução de 30% no risco relativo do desfecho composto primário (DRCT, duplicação do nível de creatinina sérica ou morte por causas renais ou cardiovasculares). O grupo canagliflozina também teve um risco 31% menor de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (HR 0,80; IC 95%, 0,67 a 0,95; P=0,01) e hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 0,61; 95 % CI, 0,47 a 0,80; P < 0,001).

Com esses claros benefícios renais da canagliflozina em pacientes com DRC albuminúrica e DM2, o segundo estudo de resultados renais usando dapagliflozina foi publicado em 2020. O DAPA-CKD randomizou 4304 pacientes com DRC (TFGe 25–75 mL/min/1,73m2 ), com ou sem diabetes, albuminúria (200 a 5{{ 49}}00 mg/g), que permaneceram estáveis ​​no bloqueio do sistema renina-angiotensina por 4 semanas ou mais para receber dapagliflozina 10 mg ou placebo.2 Mais uma vez, o estudo foi interrompido mais cedo devido à eficácia. O grupo dapagliflozina teve uma redução de risco relativo de 44% de um composto primário de declínio sustentado na TFG estimada de pelo menos 50%, doença renal terminal ou morte por causas renais ou cardiovasculares (HR 0,56, IC 95%, 0,45 a 0,68; P < 0,001). Os benefícios cardiovasculares da dapagliflozina, ou da classe SGLT2i, foram claramente aparentes com uma redução de 29% no risco relativo de um composto de morte por causas cardiovasculares ou hospitalização por insuficiência cardíaca. O efeito da dapagliflozina foi surpreendentemente semelhante em pacientes com DRC com ou sem diabetes. Os principais ensaios com os diferentes SGLT2i podem ser vistos na Figura 1. Outro ensaio do mundo real que analisou os resultados renais com o uso de SGLT2i foi o CVD-REAL 3.19. Este ensaio de observação mostrou que o uso de SGLT2i estava associado a um declínio reduzido da TFGe (diferença na inclinação para SGLT2i vs. outros medicamentos para redução da glicose 1,53 mL/min/1,73 m2 por ano, IC 95% 1,34–1,72, p < 0,0001) e uma menor incidência de eventos renais maiores (taxa de risco 0,49, IC 95% 0,35–0,67; p < 0,0001) . Além disso, estas descobertas foram consistentes em todos os subgrupos e diferentes regiões do mundo.

O estudo de resultados renais específicos da empagliflozina foi publicado recentemente (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/min/ 1,73m2) com relação albumina:creatinina urinária maior ou igual a 200 mg/g (ou proporção proteína:creatinina maior ou igual a 3 {{30}}0mg/g). A idade média foi de 63,8 anos, 54% não tinham história de DM e a TFGe média foi de 37,5 mL/min/1,73 m2. Com uma mediana de 2,0 anos de acompanhamento, a progressão da doença renal ou morte por causas cardiovasculares ocorreu em 432 dos 3.304 pacientes (13,1%) no braço da empagliflozina e em 558 dos 3.305 pacientes (16,9%) no braço do placebo (perigo). proporção, 0,72; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,64 a 0,82; P < 0,001). Os resultados também foram consistentes entre pacientes com e sem diabetes. Esses dados foram comparáveis ​​aos benefícios anteriores dos resultados dos ensaios com canagliflozina e dapagliflozina. Esses dados foram apresentados na reunião da Semana do Rim da Sociedade Americana de Nefrologia de 2022 com grande alarde e entusiasmo.

Figura 1 Ensaios clínicos selecionados de inibidores de SGLT2 em DCV e DRC. *Significativo para morte CV ou HHF, mas não para MACE. Com permissão de Jefferson Triozzi. Disponível em: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Abreviaturas: ASCVD, doença cardiovascular aterosclerótica; DM2, diabetes mellitus tipo 2; DRC, doença renal crônica; TFGe, taxa de filtração glomerular estimada; CV, cardiovascular; IM, infarto do miocárdio; CrS, creatinina sérica; DRT, doença renal terminal; IC, insuficiência cardíaca; GDMT, terapia médica orientada por diretrizes; MACE, eventos cardíacos adversos maiores; HHF, hospitalização por insuficiência cardíaca.

Os inibidores do SGLT2 estão se tornando e devem ser um tratamento de primeira linha, juntamente com os bloqueadores do SRAA, para o tratamento de pacientes com DRC, dados os seus benefícios cardiorrenais. A sua segurança continua a ser confirmada com mais ensaios aleatorizados de grande dimensão. Especificamente, a questão da amputação e fratura que anteriormente foi observada no ensaio CANVAS, está agora em linha com o placebo no ensaio DAPA-CKD e EMPA-KIDNEY. As infecções micóticas e do trato urinário continuam a ser um problema, mas um melhor rastreio e monitorização com experiência de utilização no mundo real deverão tornar estes problemas menos frequentes.

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