Progresso da pesquisa no tratamento da hiperplasia prostática benigna pela medicina tradicional chinesa

ResumoHiperplasia prostática benigna (HPB)é uma doença comum em homens de meia-idade e idosos, tendo como principal manifestação os sintomas do trato urinário inferior, afetando gravemente a qualidade de vida dos pacientes. Opatogênese da HBPainda não é totalmente compreendido e ainda existem alguns desafios e limitações no tratamento da HBP pela medicina ocidental. Portanto, é urgente encontrar estratégias de tratamento novas e mais eficazes. Nos últimos anos, muitos estudos básicos e clínicos confirmaram o importante papel daMedicina Tradicional Chinesa no Tratamento da HBP. Este artigo analisa o progresso da pesquisa básica e clínica no tratamento daHBP com medicina tradicional chinesae acredita que a pesquisa básica se concentra principalmente nos ingredientes ativos da medicina chinesa [vias reguladoras como NF-E2-fator 2 relacionado (Nrf2)/elemento de resposta antioxidante (ARE), fator nuclear κB (NF-κB), fator epidérmico receptor do fator de crescimento (EGFR)/transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3),fosfoinositídeo 3-quinase(PI3K)/proteína quinase B (Akt)/alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR), proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK)/subtipo O da caixa forkhead (FOXO3a), etc.], ervas chinesas únicas (fatores reguladores inflamatórios, proteínas relacionadas ao estresse oxidativo, proteínas relacionadas ao ciclo celular e fatores apoptóticos, etc.), e compostos fitoterápicos chineses e medicamentos patenteados [regulando a quinase regulada por sinal extracelular (ERK1/2), fator de crescimento transformador (TGF-)/Smad, mitógeno -proteína quinase ativada (MAPK), PI3K/Akt, Nrf2, fator trevo 2 (TFF2)/Wnt,interleucina-6 (IL-6)/Janus quinase 2 (JAK2)/STAT3, induzível por hipóxia fator 1 (HIF1- )/receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), etc.], e então desempenha um papel terapêutico inibindo a proliferação de células BPH, estresse oxidativo, resposta inflamatória, promovendo apoptose e inibindo a transição epitelial-mesenquimal. Os estudos clínicos concentram-se principalmente no tratamento interno, tratamento externo, tratamento interno e externo combinado e tratamento integrado da medicina chinesa e ocidental como métodos principais, com o objetivo de melhorar os escores da síndrome da medicina tradicional chinesa, escores de sintomas da próstata, volume residual de urina, volume efetivo da bexiga, qualidade sexual de vida, aumenta a taxa média de fluxo urinário, a taxa máxima de fluxo urinário e promove o equilíbrio da secreção de hormônios sexuais. Através desta pesquisa, espera-se fornecer algumas idéias de referência para pesquisa clínica e desenvolvimento de medicamentos para HBP.

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Palavras-chave:hiperplasia prostática benigna; medicina tradicional chinesa; pesquisa básica; pesquisa clínica; análise

Hiperplasia prostática benigna (HPB)é uma doença urológica comum caracterizada por hipertrofia prostática. Seu armazenamento urinário não neurogênico e os sintomas urinários e pós-urinários afetam seriamente a qualidade de vida do paciente [1]. Estudos apontam que sua incidência está relacionada à idade, sendo a incidência de aproximadamente 50% em homens com mais de 50 anos e chegando a 83% em homens com mais de 80 anos [2]. A medicina ocidental ainda não está completamente clara sobre a sua patogênese, mas acredita-se que esteja relacionada principalmente a muitos fatores, como idade, hormônios sexuais, resposta inflamatória, fatores de crescimento, transição epitelial-mesenquimal, piroptose, genética e estilo de vida [3]. O tratamento consiste principalmente em bloqueadores, 5 -inibidores da redutase, antagonistas dos receptores M, 3-agonistas dos receptores, inibidores da fosfodiesterase tipo V e cirurgia. A eficácia a curto prazo é significativa, mas as diferenças são maiores e há reações adversas como hipotensão ortostática, erupção cutânea, estenose uretral pós-operatória e hiperplasia residual da glândula. Portanto, é urgente buscar medidas de tratamento mais benéficas [4]. A medicina tradicional chinesa considera a HBP uma das doenças clínicas dominantes e utiliza principalmente a medicina tradicional chinesa única, decocção composta, medicina patenteada chinesa, acupuntura e outros métodos para tratá-la. A eficácia clínica é significativa e apresenta muitas vantagens, como menos reações adversas, benefícios econômicos e fácil operação. Para tanto, este artigo analisa o progresso da pesquisa básica e clínica da medicina tradicional chinesa no tratamento da HBP, a fim de fornecer certas referências e ideias para o tratamento clínico e desenvolvimento de medicamentos para a HBP.

1 Compreensão da HBP na Medicina Tradicional Chinesa

Com base nos sintomas da HBP, a Medicina Tradicional Chinesa classifica-a nas categorias de “espermia”, “retenção urinária” e “estrangúria”[5]. Muitos livros médicos chineses antigos registraram os sintomas e a etiologia da HBP, como "retenção urinária" em "Suwen·Discussão sobre Doenças Estranhas". “Retenção significa que a urina está bloqueada e nenhuma gota é liberada, de modo que a parte inferior do abdômen fica inchada e dolorida” em “Golden Mirror of the Medical Ancestral”, que descreve os sintomas do trato urinário inferior da HBP. "A disfunção da bexiga urinária é a retenção de urina e a retenção descontrolada de urina" em "Golden Mirror of the Medical Ancestral" afirma que "a retenção urinária em homens é causada principalmente pela deficiência de qi dos rins e pela umidade e calor da bexiga". "Yi Guan·Strong Retention" afirma que "A forte retenção é causada principalmente por deficiência renal, fraca transformação de qi e retenção de água; ou por umidade e calor da bexiga, o que torna o fluxo de água desfavorável; ou por depressão do fígado e estagnação de qi, que obstrui o fluxo de água", apontando as características patológicas da HPB, nomeadamente deficiência renal, umidade e calor da bexiga e estagnação do qi maligno. "Yi Xue Zhong Can Xi Lu·Inconveniência Urinária" afirma que "ou é causada por estase de sangue, o que torna o fluxo de água desfavorável", indicando que a estase de sangue é a causa da HBP. Pode-se ver que a medicina chinesa geralmente acredita que a HBP está localizada na câmara seminal, e as causas são principalmente deficiência renal, umidade e calor, estagnação de qi e estase de sangue, e a patogênese é deficiência renal e estagnação de qi maligno [6] .

Os estudiosos modernos da medicina chinesa também têm opiniões diferentes sobre a HBP. O professor Lu Yonghui acredita que a patogênese da HBP é a estagnação do qi do triplo queimador e a disfunção da transformação do qi da bexiga, e o princípio do tratamento é regular o qi, remover a estagnação, abrir os orifícios, dragar o qi do triplo queimador e restaurar a bexiga função de transformação de qi[7]. Gong Yingjie et al. [8] diagnosticaram e trataram a HPB com base na "teoria da doença em rede" e acreditavam que a patogênese da HPB era o bloqueio da rede da câmara de essência. Eles propuseram que a deficiência do baço e dos rins e a deficiência da rede eram a raiz e a chave para o aparecimento da HBP, e defenderam que o tratamento deveria ser baseado nos princípios de tonificar o baço e os rins, nutrir a rede, ativar a circulação sanguínea, remover a estase sanguínea. e desbloquear a rede. O professor Li Haisong acreditava que a "deficiência" era a patogênese básica e a premissa da HBP, que se manifestava especificamente como deficiência renal e deficiência do baço; A "estase" foi a patogênese central e o produto patológico, que se manifestou como estase sanguínea bloqueando a rede, estagnação do qi do fígado, estase de catarro e sangue e estase de longo prazo transformando-se em calor [9]. Yang Jiutian et al. [10] partiram da "comunicação separada de vísceras e órgãos" e acreditavam que a patogênese básica da HPB era estagnação do qi do pulmão, transformação do qi da bexiga, disfunção do baço, distúrbio do fluido principal do intestino delgado, deficiência de yang do rim e bloqueio de água do energizador triplo. Li Guangsen et al. [11], com base na teoria da doença colateral, acreditavam que a patogênese da HPB é a deficiência de qi renal e colaterais, e a estagnação das colaterais sanguíneas do fígado e dos rins é o sintoma da doença. Também está relacionado a fatores patológicos como umidade e calor, catarro e turbidez.

Em resumo, os estudiosos da medicina chinesa moderna acreditam que o início da HPB está frequentemente relacionado à estagnação do qi, disfunção da bexiga, estase sanguínea, deficiência de órgãos, umidade e calor, catarro e toxicidade.

2 Pesquisa básica sobre o tratamento da HBP com a medicina tradicional chinesa

2.1 Ingredientes ativos da medicina tradicional chinesa

2.1.1 Compostos alcalóides

Alcalóides são compostos orgânicos contendo nitrogênio amplamente encontrados na medicina tradicional chinesa. Eles têm vários efeitos, como inibição da atividade da 5 -redutase, regulação dos receptores -adrenérgicos, antiinflamatório, antioxidante e regulação dos fatores de crescimento. Fenglong tem os efeitos de dissipar o vento e a umidade, diurese e aliviar a estrangúria. Seu principal ingrediente é a sinomenina. Estudos demonstraram que ele pode regular negativamente a expressão do esteróide 5 -redutase 2 (SRD5A2), receptor de andrógeno (AR), antígeno específico da próstata (PSA), gene do linfocitoma B-2 (Bcl{{11} }), antígeno nuclear de células em proliferação (PCNA) e diidrotestosterona (DHT); regular positivamente a expressão da proteína X associada a Bcl -2- (Bax), desempenhando assim um papel antiproliferação e pró-apoptose [12]. A neferina é um dos compostos extraídos das sementes de lótus, que possui efeitos farmacológicos como anticancerígeno, antifibrose e antioxidante. Liu Zhiming et al. [13] descobriram que a neferina ativou a via do elemento de resposta antioxidante (ARE) do fator de transcrição nuclear E2-fator 2 relacionado (Nrf2), regulando negativamente a expressão de ARⅡ.5 -redutase, PSA, transformando fator de crescimento 1 (TGF- 1), receptor do fator de crescimento transformador 2 (TGFBR2), anticorpo SMAD2/3 fosforilado (p-Smad2/3), N-caderina e vimentina, e regulou positivamente a expressão de E-caderina e caspase-3, desempenhando assim um papel no estresse antioxidante, antiproliferação, pró-apoptose e transição mesenquimal antiepitelial (EMT) no tratamento da HBP. A berberina é um dos importantes compostos extraídos da medicina tradicional chinesa, como Coptis chinensis e Phellodendron chinense, e tem múltiplos efeitos como antiinflamatório, antioxidante, antibacteriano, hipolipemiante e protetor do fígado. Lin Miao et al. [14] descobriram que a berberina pode melhorar a função da bexiga de ratos com HBP. O mecanismo pode estar relacionado à inibição do influxo de cálcio celular e da expressão de serina (ROCK) 1 e ao bloqueio da transdução do sinal ROCK.

2.1.2 Flavonóides

Os flavonóides geralmente existem na forma de agliconas ou glicosídeos, como quercetina e antocianinas. São os principais ingredientes ativos de muitos medicamentos tradicionais chineses (como Scutellaria baicalensis e Ginkgo biloba). Seu mecanismo de tratamento da HBP está relacionado principalmente à regulação dos níveis de hormônios sexuais, antiinflamatório, antioxidante, antiproliferação e apoptose, além de melhorar os sintomas do trato urinário inferior. A quercetina é um antioxidante flavonóide amplamente encontrado em medicamentos tradicionais chineses, como espinheiro e galanga. Tem múltiplos efeitos farmacológicos. Estudos demonstraram que ele pode se ligar competitivamente à proteína 1 associada à ECH semelhante a kelch (keap1) e regular positivamente a expressão de Nrf2 para ativar a via Nrf2, desempenhando assim um papel de estresse antiproliferativo e antioxidante no tratamento da HBP [15] . A isoquercetina é derivada principalmente de extratos de medicamentos tradicionais chineses, como folhas de rami e folhas de amoreira. Possui efeitos expectorantes, antitússicos, antiasmáticos e antiinflamatórios. Cui Yingzhen et al. [16] confirmaram que a isoquercetina inibe a fosforilação do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) regulando negativamente AR, 5AR2, PSA, proteína quinase B fosforilada (p-Akt), proteína do ciclo celular (Ciclina), quinase dependente de ciclina (CDK) e Bcl-2 e regula positivamente a expressão de Bax para inibir a via do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-1/fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Akt/mTOR, desempenhando assim um efeito anti- papel proliferativo, pró-apoptótico e antiinflamatório. A mangiferina é um dos principais componentes dos medicamentos tradicionais chineses, como Anemarrhena asphodeloides e Belamcanda chinensis. Estudos demonstraram que pode tratar a HBP por meio de efeitos antiinflamatórios. O mecanismo pode estar relacionado à inibição do inflamassoma da proteína 3 do receptor semelhante ao domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NLRP3), bloqueando a via do fator nuclear κB (NFκB) e inibindo a superexpressão das vias ciclooxigenase (COX) e lipoxigenase (LOX) e seus metabólitos [17]. As antocianinas estão presentes em certas quantidades nos tecidos dos medicamentos tradicionais chineses, como a amoreira e o espinheiro. Estudos demonstraram que pode tratar a HBP pelas vias antiproliferação, pró-apoptose, antiinflamatória e antiangiogênese. O mecanismo está relacionado à regulação negativa da expressão de 5AR2, AR, coativador do receptor de esteróide 1 (SRC1), PSA, PCNA, ciclina D1, Bcl-2, NF-κB, COX-2, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e seus receptores, e regulando positivamente a expressão de Bax [18]. Kaempferia galanga tem como efeito aquecer o meio, promovendo a digestão e aliviando a dor. Seu princípio ativo, o kaempferol, possui múltiplos efeitos farmacológicos como antiinflamatório, antibacteriano, anticancerígeno e hipoglicemiante. Wang Xueni et al. [19] apontaram que o kaempferol inibe a hiperplasia da próstata ao inibir a atividade de transcrição do AR e a expressão do PSA.

2.1.3 Terpenóides

À medida que a investigação sobre terpenóides na medicina tradicional chinesa continua a se aprofundar, o seu potencial e mecanismo no tratamento da HBP têm sido ainda mais revelados. Bakuchiol é um dos compostos extraídos da Psoralea corylifolia. Lin Miao et al. [20] descobriram que o bakuchiol pode alcançar efeitos antiproliferativos regulando negativamente a expressão de PCNA, actina de músculo liso (-SMA), aromatase de matriz e prostaglandina E2 (PGE2) e regulando positivamente o nível de receptor de estrogênio. Wei Pengyu et al. [21] apontaram que a criptotanshinona tem efeitos antiproliferativos, anti-EMT, pró-apoptóticos e antifibróticos no tratamento da HBP. Seu mecanismo está relacionado à regulação negativa da expressão de PCNA, AR, Bcl-2, fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF), C-myc, AR, transdução de sinal do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e proteína ativadora de transcrição 3 (STAT3), cadeia de colágeno -1 (III), N-caderina e vimentina, e regulação positiva da expressão de Bax, proteína de junção estreita zo1 e E-caderina. A cucurbitacina é um composto triterpenóide tetracíclico distribuído principalmente na família Cucurbitaceae. Possui efeitos protetores do fígado, antitumorais e antiinflamatórios. Zhou Ping et al. [22] descobriram que a cucurbitacina pode inibir o acúmulo de peróxido lipídico, o consumo de glutationa e o consumo de superóxido, regulando negativamente a expressão das proteínas ciclina D1, COX2 e interleucina (IL) -1 e regulando positivamente os níveis de p53, proteína ubiquitina E3 ligase Mdm2 e trombospondina 1, alcançando assim efeitos antiproliferativos, antiinflamatórios, antioxidantes, antifibróticos e pró-apoptóticos. Além disso, estudos confirmaram que o -sitosterol extraído de medicamentos tradicionais chineses, como Dendrobium officinale e Phellodendron chinense, pode inibir a ligação de DHT a AR e 5 -redutase (5 R), regular negativamente a expressão de PCNA e os níveis séricos de creatinina e testosterona. e exercem efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos [23].

2.1.4 Polifenóis

No tratamento da HPB, os polifenóis costumam ter efeitos significativos em processos patológicos como proliferação, apoptose, inflamação e estresse oxidativo das células da próstata. A curcumina é um antioxidante natural extraído da cúrcuma, cúrcuma, cúrcuma, cúrcuma e outros rizomas. Possui diversas atividades farmacológicas, como redução de lipídios no sangue, antitumoral e antiinflamatória. Liu Yuhang et al. [24] mostraram que a curcumina tem antiproliferação. O mecanismo de anti-inflamatório, anti-EMT e outras abordagens para tratar a HBP pode estar relacionado à inibição da vimentina, receptor Toll-like 4, COX-2, TGF- 1, IL-6, IL-8 e fator de necrose tumoral- (TNF-). Expressão, relacionada à regulação positiva da E-caderina, proteína morfogenética óssea e expressão do inibidor ligado à membrana da ativina (BMPBI). O ácido elágico é encontrado principalmente na Sanguisorba e em outras drogas. Ele pode regular negativamente a expressão de AR, 5AR2, PSA, IL-6, STAT3, TNF- e NF-κB e regular positivamente Bax, C-myc, caspase-3, caspase{{ 27}} expressão, exercendo efeitos antiproliferação e pró-apoptóticos [25]. Resveratrol é o tigre

É um dos ingredientes bioativos dos medicamentos tradicionais chineses, como Rhizoma Rhizome, Cassia Semen e Polygonum multiflorum. Li Chao et al. [26] confirmaram que o resveratrol pode ativar a proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK) e inibir a caixa forkhead O3 (FOXO3a). Inibindo assim a superóxido dismutase 2 (SOD2) e a catalase, aumentando o acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS); regulando negativamente a expressão de Bcl2 e Bcl-xl, regulando positivamente a expressão de caspase-3, exercendo efeitos antiproliferação, pró-apoptose e antioxidantes. efeito estimulante.

Em resumo, a medicina tradicional chinesa exerce efeitos anti-HBP através de múltiplos componentes, múltiplos alvos e múltiplas ligações. O mecanismo de seus ingredientes ativos (como alcalóides, flavonóides, terpenos, polifenóis, etc.) no tratamento da HBP pode ser através da regulação de Nrf2 -ARE, NF-κB, EGFR/STAT3, PI3K/Akt/mTOR e vias p38 MAPK-FOXO3a para inibir a proliferação de células BPH, promover a apoptose, regular o metabolismo do tecido da próstata, melhorar a função imunológica e inibir o estresse oxidativo e a reação inflamatória, EMT e outras vias relacionadas. Além disso, os ingredientes ativos da medicina tradicional chinesa são, em sua maioria, derivados de plantas naturais e apresentam menores reações adversas e melhor biocompatibilidade, proporcionando uma forma mais segura e eficaz de tratar a HBP. Embora estudos tenham revelado os efeitos terapêuticos de alguns ingredientes activos da medicina tradicional chinesa na HBP, os seus mecanismos específicos de acção ainda não são totalmente compreendidos, e alguns estudos podem ter dificuldade em alcançar significância estatística devido ao pequeno tamanho das amostras, resultando na falha na representação o efeito global. , consulte a Tabela 1.