Quais são os radioprotetores para radiação?

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Parte Ⅰ: Pesquisa dos Agentes Radioprotetores

Pesquisas anteriores sugeriram que os polifenóis encontrados em alimentos naturais (como uvas) têm o potencial de atuar comoradioprotetor. Embora estudos anteriores tenham se concentrado em extratos alimentares, Andrade et al. [46] queriam saber se a suplementação de alimentos integrais forneceradioprotetorefeitos em ratos usando suco de uva preta. Os ratos foram alimentados com uvas e beberam suco de uva preta ou placebo 6 dias antes e 15 dias após 6 Gy de raios-Xirradiação. Ratos alimentados com suco de uva preta mostraram uma diminuição na peroxidação lipídica, um aumento na superóxido dismutase hepática e um aumento na atividade da glutationa peroxidase [46]. Eles também descobriram que a suplementação de suco de uva preta resultou em níveis reduzidos de glutationa, como aqueles em ratos não irradiados [46]. Eles concluíram que a ingestão de suco de uva preta ad libitum antes e após a radiografiaradiaçãodiminui a peroxidação lipídica do fígado, aumenta a atividade da superóxido dismutase e aumenta os níveis de glutationa como a suplementação de extrato alimentar [46]. Esses resultados sugerem que a suplementação dietética com alimentos ricos em antioxidantes pode desempenhar um papel na reduçãoradiaçãodanos no DNA induzidos.

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Em outro estudo investigando aradioprotetorefeitos de glicosídeos fenólicos, Chu et al. [47] conduziram um estudo para avaliar os efeitos do éster fenetílico do ácido cafeico (CAPE) no abdome superiorradiaçãoexposição em ratos. Eles expuseram ratos a 30 Gyradiaçãopara o abdome superior após tratamento com CAPE. Eles descobriram que os ratos tratados com CAPE tiveram significativamente menos alterações histológicas, níveis mais baixos de ALT e AST, sugerindo que o CAPE poderia proteger contraradiaçãolesão hepática induzida [47]. Eles descobriram que o pré-tratamento com CAPE aumentou a atividade da superóxido dismutase e glutationa, sugerindo que os efeitos protetores do CAPE foram devidos (pelo menos em parte) ao equilíbrio das reações pró-oxidantes e antioxidantes no tecido hepático [47]. Os controles irradiados também tiveram um aumento no transporte nuclear do NF-kB p65 (um mediador central da resposta imune), entretanto, os ratos pré-tratados com CAPE inibiram a capacidade do NF-kB de atuar como fator de transcrição, reduzindo assim a cascata da resposta inflamatória devido aradiação[47]. Como esperado, também houve diminuição dos níveis de expressão de TNF- e ICAM-1 através da depressão da ativação de NF-kB [47]. Finalmente, houve uma diminuição geral na apoptose de hepatócitos pré-tratados com CAPE, sugerindo que pode ter propriedades anti-apoptóticas [47].

Em um estudo, Zhang et al. [48] ​​mostraram que ratos irradiados foram pré-tratados com kucoamina A antesirradiaçãodemonstraram diminuições dependentes da dose na apoptose. Mais especificamente, esses ratos mostraram aumentos dose-dependentes em mediadores anti-apoptóticos (como BCL2) e diminuições em mediadores pró-apoptóticos (como BAX e caspase-3), bem como concentrações aumentadas de antioxidantes como superóxido dismutase e catalase [ 48]. Ortiz et ai. [49] realizaram um estudo para avaliar o efeito da melatonina na mucosa oral irradiada de ratos. Géis de melatonina de diferentes concentrações foram então aplicados topicamente na mucosa oral antes daradiaçãoexposição. O gel de melatonina a 3% mostrou os melhores resultados na diminuição da mucosite [49]. Ensaios e estudos sobre a língua de ratos irradiados mostraram que a produção de EROs mitocondriais desempenha um papel na mucosite e é influenciada pela ativação de NF-kappa-B e NLRP3 (ambos são conhecidos por ativar vias inflamatórias que aumentam a expressão de genes responsáveis ​​por causar mucosite ) [49]. Os autores concluíram que há uma provável conexão entre o comprometimento mitocondrial e a ativação do sistema imunológico inato, o que pode contribuir para o desenvolvimento da mucosite [49]. Uma vez que a melatonina atua como anti-inflamatório, modificando a expressão de NFkB e NLRP3, pode ser um candidato promissor comoradioprotetoragente contra a mucosite oral [49]. Outras pesquisas sugeriram que a melatonina também pode aumentar a expressão de enzimas antioxidantes, como superóxido dismutase e glutationa peroxidase [50, 51].

Sridharan et ai. [52] realizaram um estudo analisando o tocotrienol, um análogo da vitamina E, e sua capacidade de reduzirradiaçãodanos cardíacos induzidos em ratos. Em seu experimento, eles deram a ratos uma alta dose de tocotrienol por gavagem oral ou um controle 24 h antes do coração local.irradiação. Após o pré-tratamento, eles irradiaram os ratos com alta dose localizadaradiaçãoaos seus corações. Eles descobriram que os ratos pré-tratados com tocotrienol não tinham razões Bax/BCL2 significativamente elevadas em comparação com controles não irradiados [52]. Eles também descobriram que as mitocôndrias de ratos pré-tratados com tocotrienol mantiveram o potencial de membrana mitocondrial sem aumentar o inchaço comumente visto na morte celular [52]. Os grupos tratados com tocotrienol também mostraram níveis de caspase 3 clivadas significativamente reduzidos em 2 e 28 semanas [52]. Para entender melhor o mecanismo, os autores mediram os níveis de glutationa reduzida (GSH) e glutationa oxidada (GSSG) e calcularam as relações GHS/GSSG (com uma relação diminuída indicando estresse oxidativo significativo) [52]. Eles descobriram que ratos pré-tratados com tocotrienol apresentaram razões GSH/GSSG que não diferiram significativamente dos controles não irradiados, sugerindo uma redução geral no estresse oxidativo que pode levar a efeitos protetores contra danos mitocondriais [52]. Eles concluíram que o tocotrienol antesradiaçãofoi eficaz na manutenção dos níveis proapoptóticos de Bax e antiapoptótico Bcl2, provavelmente devido ao estresse oxidativo reduzido [52]

Vasil'eva et ai. [53] realizaram um estudo para avaliar aradioprotetorefeitos do acetato de alfa-tocoferol (TA), ácido ascórbico (AA) ou uma combinação desses agentes em ratos. Eles descobriram que uma combinação de TA e AA administrados antes e depoisradiaçãoprotegeu a medula óssea deradiaçãoalterações induzidas [53]. Embora uma combinação de TA e AA reduza os danos, qualquer agente administrado separadamente antes ou depoisirradiaçãonão afetou a frequência de aberrações cromossômicas em relação aos controles, sugerindo que os agentes agindo isoladamente não oferecemradioprotetorefeitos[53]. Combinações de TA e AA deram juntos 1 h ou 10 min antes e 10 min ou 3 h depois reduziram significativamente a frequência de aberrações cromossômicas em 2 a 2,5 vezes em comparação com os controles [53]. Dado que as combinações de TA e AA mostraram umaefeito radioprotetor, os autores levantaram a hipótese de que os dois antioxidantes podem ter um efeito regenerativo sinérgico ou antioxidante [53].

Como estudos anteriores sugeriram que os hormônios sexuais, como o estrogênio, demonstraram ter propriedades neuroprotetoras em modelos animais com isquemia cerebral focal e global, Caceres et al. [54] conduziram um experimento para avaliar os efeitos do 17 -estradiol no hipocampo de ratos neonatos expostos aradiação. Em seu experimento, eles randomizaram ratos em duas categorias, tratados com estrogênio e tratados com placebo. Eles dividiram ainda o grupo de tratamento com estrogênio em tratados antes e depoisradiaçãoexposição. Os ratos foram expostos a altas doses de raios X entre 24 e 48 horas após o nascimento. Os níveis de ROS no hipocampo e a atividade da proteína quinase C foram avaliados, pois as ROS têm conhecidos ativadores de PKC [54]. Eles descobriram que ratos que receberam estrogênio antesirradiaçãoapresentaram níveis normais de EROs do hipocampo quando comparados aos controles, sugerindo que o estrogênio pode influenciar a mitigação da formação e propagação de radicais livres [54]. Os autores propuseram que o 17 -estradiol pode atuar por meio de um mecanismo antioxidante, reduzindo assim a propagação de espécies reativas de oxigênio. Eles propuseram ainda que altos níveis de estrogênio poderiam atuar como um eliminador direto de radicais livres [54]. Assim, inferiu-se que o 17 -estradiol pode reduzir o dano ao DNA causado por ionizaçãoradiaçãoreduzindo a propiciação de espécies reativas de oxigênio e reduzindo os radicais livres disponíveis que podem interagir com o DNA [46]. Embora o 17 -estradiol pudesse reduzir as EROs, a administração falhou em evitar um aumento na atividade da proteína quinase C [54]. Os autores propuseram que isso pode ser devido à regulação diferencial das isoformas de PCK [54]. Dados preliminares mostraram que os níveis de PKC-B1 são regulados positivamente por ROS. Os autores sugerem que o 17 -estradiol ainda pode regular positivamente as isoenzimas de PKC de maneira diferente, que está aumentando algumas enquanto diminui outras, resultando em pouca mudança geral na atividade da PKC [54], no entanto, estudos futuros são necessários para confirmar essa afirmação [54].

Huang et ai. [55] realizaram um experimento usando amifostina (um radioprotetor atualmente disponível na prática clínica) 30 minutos antes de uma dose letal abdominal totalradiaçãoem ratos Sprague-Dawley. Alguns ratos foram sacrificados para determinar a expressão de p53 e a sobrevivência das células da cripta, e outros foram observados para determinar as mudanças na sobrevivência com base na administração de amifostina. Ratos que receberam amifostina tiveram uma taxa de sobrevivência melhorada, com uma taxa de sobrevivência global de 90 por cento (em comparação com 0 por cento nos grupos de controlo) [55]. Curiosamente, os ratos que receberam inibidores de p53 e amifostina não melhoraram a sobrevida em comparação com os controles, sugerindo que a amifostina atua (pelo menos em parte) por meio de um mecanismo dependente de p53 [55]. Os autores descobriram que a administração de amifostina aumenta significativamente o acúmulo de p53 no núcleo [55]. Além disso, os ratos que receberam amifostina diminuíram o dano da mucosa, melhoraram a regeneração e melhoraram a sobrevivência das células da cripta em comparação com os controles [55]. Como as taxas de sobrevivência, os ratos receberam um inibidor de p53 e a amifostina não melhorou a sobrevivência da mucosa, regeneração e sobrevivência das células da cripta [55]. Os autores propõem que a amifostina pode aumentar os efeitos protetores p53-dependentes aumentando o acúmulo nuclear, inibindo a degradação e induzindo fatores de transcrição relacionados à expressão de p53 [55].

In vivo: humano

Em uma publicação de 2017, Velauthapillai et al. [56] conduziram um estudo prospectivo controlado para avaliar a eficácia de uma pílula antioxidante oral multiagente como radioprotetor. Esta pílula continha ascorbato, NAC, ácido lipóico e beta-caroteno [56]. Os pacientes do estudo receberam a pílula antes dos exames de Tc99 m clinicamente indicados para o estadiamento do câncer. O número de DSBs de DNA foi avaliado antes e depois da imagem, observando os focos de gH2AX nas células mononucleares do sangue. O nível basal de dano ao DNA foi semelhante entre os grupos de tratamento e controle antes da cintilografia óssea [56]. Embora a amostra não tenha sido grande (cinco no grupo de tratamento e cinco no grupo de controle), este estudo encontrou uma redução significativa nos DSBs no grupo de tratamento em comparação com os controles [56]. O grupo de tratamento antioxidante não teve uma diferença significativa no número total de DSBs antes e depois da imagem [56]. Enquanto isso, o número médio de focos gH2AX por célula aumentou significativamente no grupo controle [56]. Os autores descobriram que o tratamento com antioxidantes foi responsável por quase 60% da diferença entre o tratamento de danos ao DNA e os grupos de controle após a varredura [56]. Além disso, NAC e ascorbato atingem o pico nas concentrações sanguíneas 2,5 h após a ingestão, que é quando as células foram retiradas dos pacientes para avaliação, sugerindo que NAC e ascorbato podem estar desempenhando um papel maior na radioproteção [56]. Embora este estudo tenha mostrado reduçãoradiaçãodanos em humanos após um exame de medicina nuclear, o tamanho da amostra foi pequeno e mais pesquisas precisarão ser feitas usando diferentes modalidades de imagem. Outros estudos investigando os efeitos deagentes radioprotetoresem seres humanos, particularmente aqueles que exploram efeitos a longo prazo, são certamente necessários.

Um estudo interessante foi realizado usando melatonina em altas doses como radioprotetor em uma fase IIradiaçãoestudo de grupo de terapia oncológica em pacientes com metástases cerebrais [51]. Neste estudo, os pacientes foram randomizados em duas categorias e receberam 20 mg de melatonina ou placebo pela manhã ou à noite. Todos os pacientes receberam cérebro inteiroradiaçãotratamento à tarde. Nenhum dos grupos teve sobrevida estatisticamente significativa e concluiu-se que a melatonina oral não mostrou nenhum efeito benéfico neste estudo [51].

Embora a literatura apoie muitos agentes radioprotetores em potencial para uso clínico, atualmente existem poucos agentes aprovados para uso clínico nos Estados Unidos. Dois exemplos bem conhecidos são a amifostina e a palifermina [57]. A amifostina é um composto sulfidrila e sequestrante de radicais livres e atualmente é usada como radioprotetor durante a radioterapia, enquanto a palifermina atua para suprimir a apoptose e é usada para reduzir a mucosite [57]. A amifostina também demonstrou se acumular mais rapidamente nos tecidos normais do que nas células malignas, tornando-se um radioprotetor ideal para radioterapia [50]. Ensaios randomizados de amifostina como radioprotetor mostraram uma redução na xerostomia tardia, mucosite, disfagia, dermatite, pneumonite, proctite e cistite [50]. Como outros compostos sulfidrila, acredita-se que a amifostina funcione principalmente através da eliminação de radicais livres e regulação positiva das enzimas existentes superóxido dismutase e glutationa peroxidase [50], no entanto, alguns autores propuseram que ela pode funcionar por meio de um mecanismo dependente de a53-[editar|editar código-fonte] 55].

Discussão

Literatura explorando o papel potencial deagentes radioprotetoresestá crescendo rapidamente. Há três ressalvas importantes relacionadas ao corpo de pesquisa sobreagentes radioprotetores: estudarradiaçãodoses, exposição descontrolada aagentes radioprotetores(via dieta) e implicações a longo prazo. Primeiro, muitos pesquisadores submetem modelos animais e celulares de teste a doses muito mais altas deradiaçãodo que os usados ​​durante a imagiologia médica. Essa tendência pode permitir que estudos identifiquemefeitos radioprotetores. Apesar dessas diferenças, a pesquisa mostrou que mesmo baixas doses de ionizantesradiaçãoproduzem respostas celulares (quebras de fita dupla, formação de radicais livres, peroxidação lipídica, necrose celular, apoptose) que são análogas, embora menores, do que maiores.radiaçãodoses [58]. Em um estudo de 2011, os autores mediram o DSB em linfócitos humanos após uma angiografia por TC e encontraram um aumento significativo nos DSBs 30 minutos após a conclusão da varredura [58]. Por esta razão, os radioprotetores ainda podem ser benéficos. Em segundo lugar, muitos dosradioprotetoragentesestudados na literatura estão amplamente disponíveis em dietas, principalmente dietas saudáveis. A possível presença desses agentes em potenciais populações de estudo pode confundir as pesquisas sobre a eficácia dos agentes radioprotetores. Terceiro, enquantoradiaçãoexposição tem sido associada a DSBs e outros tipos de danos ao DNA, não há dados de longo prazo que comprovem que uma redução nos DSBs leva a uma redução na carcinogênese e teratogênese. Em outras palavras, pode haver pouco valor clínico real na prevenção de DSBs associados à imagem comagentes radioprotetores.

Independentemente dessas ressalvas, parece haver evidências suficientes para justificar a investigação de um papel clínico potencial paraagentes radioprotetores. Embora os agentes radioprotetores ainda não tenham sido definitivamente comprovados quanto ao benefício clínico mensurável,radiaçãoexposição é conhecida por ter sequelas clínicas indesejáveis. Significativamente, um estudo de 2009 estimou que 2% dos cânceres (e 15000 mortes associadas anualmente) podem estar ligados à exposição à TC [59]. Enquanto resta saber seagentes radioprotetorespoderia prevenir esses cânceres e mortes, a literatura existente apoia a capacidade deagentes radioprotetoresdiminuirradiação-danos associados a nível molecular. Além disso,agentes radioprotetores, que estão amplamente disponíveis em uma dieta saudável, representam pouco risco para os pacientes na maioria dos casos. Em outras palavras, esses agentes podem potencialmente prevenirradiação-complicações associadas ao mesmo tempo que apresentam pouca (se alguma) intolerabilidade ou efeitos negativos.

Muitos autores propuseram que os respectivosagentes radioprotetoresfuncionam aumentando as habilidades dos antioxidantes naturais ou agindo como varredores diretos de radicais livres (Fig. 1) [50]. Alguns agentes propuseram efeitos do ciclo celular e da via de apoptose (Fig. 3), embora seja possível que outros também possam afetar o ciclo celular. Dado bem - os efeitos estudados da ionizaçãoradiaçãoem células humanas [1], e a crescente utilização de imagens na medicina moderna, um método para reduzir o dano celular causado por ionizaçãoradiaçãotem o potencial de ser benéfico na redução da morbidade e mortalidade. A literatura contém evidências suficientes para sugerir que o pré e/ou pós-tratamento de pacientes comagentes radioprotetorespode diminuir os danos devido à ionizaçãoradiação. Independentemente desses efeitos observados, mais pesquisas são necessárias para determinar se as intervenções radioprotetoras ofereceriam benefícios a longo prazo ou diminuição da toxicidade em populações clinicamente relevantes.

A lesão inflamatória é outro campo em queagentes radioprotetoresmostrar promessa. Curiosamente, a lesão inflamatória está associada à exaustão dos antioxidantes celulares. Alguns estudos sugerem que os radioprotetores reduzem o dano celular (e possivelmente até a morte celular) reduzindo a resposta pós-inflamatória [18, 23, 47, 49]. Embora o mecanismo pelo qual os agentes oxidantes seja diferente dos agentes ionizantesradiação, condições como sepse grave e choque séptico também criam um ambiente rico em oxidação que leva ao esgotamento de antioxidantes celulares naturais (como glutationa) e contribui para lesão e morte celular. O ambiente rico em oxidantes criado por condições como sepse grave e choque séptico, então, é análogo em alguns aspectos às condições que surgem em resposta à ionização.radiação. Tem sido sugerido que a lesão inflamatória pode ser o resultado de uma proteção antioxidante inadequada [51]. Além disso, pelo menos um estudo mostrou que os antioxidantes podem desempenhar um papel na proteção de pacientes contra danos celulares relacionados à inflamação na UTI [60]. Assim, os radioprotetores podem ter maior aplicação na redução da lesão inflamatória além do que ocorre em resposta aradiaçãoexposição. Mais pesquisas são necessárias para determinar futuras aplicações clínicas nesta área. Alguns estudos mostraram que a suplementação dietética com alimentos ricos em antioxidantes pode reduzir os danos ao DNA, a peroxidação lipídica e melhorar a sobrevivência após altas dosesradiaçãoexposição [17, 29, 42, 43, 46]. Os autores desses estudos sugeriram que a suplementação com alimentos ricos em antioxidantes pode ser um meio de radioproteção. Em outras palavras, a nutrição adequada pode ser a única defesa necessária contraradiaçãoexposição.

Conclusão e direções futuras

Radioprotetoragentesreduzir o dano ao DNA, como evidenciado por achados in vitro, in vivo e em ensaios clínicos randomizados em humanos. Seu uso na medicina clínica para reduzir o dano ao DNA e a peroxidação lipídica pode levar a uma redução na carcinogênese e teratogênese e pode melhorar a morbidade e mortalidade do paciente. Emboraradioprotetoragentesteoricamente deve reduzir a carcinogênese e a teratogênese, não encontramos ensaios de longo prazo que mostrem queagentes radioprotetoresevitar efeitos estocásticos de longo prazo deradiaçãoexposição (como câncer). Uma área de interesse é que os agentes radioprotetores são frequentemente fitonutrientes encontrados em uma dieta bem equilibrada, particularmente em dietas à base de plantas. Esta observação sugere que a modificação da dieta por si só poderia fornecerefeitos radioprotetores. Muitos dos agentes que foram investigados e encontradospotencial radioprotetorsão baratos e bem tolerados. Embora muitos dos radioprotetores discutidos neste artigo possam regularantioxidantesou como captadores diretos de radicais livres, este não é o único mecanismo pelo qual a ionizaçãoradiaçãoproduz DNA e danos celulares. Mais pesquisas são necessárias para determinar os mecanismos exatos de radioproteção, o que pode nos ajudar a identificar melhor os agentes radioprotetores. Embora pesquisas de longo prazo devam ser feitas para estabelecer o valor clínico deagentes radioprotetoresusados ​​no cenário de imagens médicas, o dano e o custo da adição desses agentes são insignificantes. Com base na avaliação crítica dos achados na literatura, levantamos a hipótese de que fornecer doses adequadas deagentes radioprotetoresantes que a imagem médica representasse pouco dano aos pacientes e teria o potencial de benefício clínico significativo.