Metabolismo renal e hipertensão

edmund.chen@wecistanche.com

A hipertensão é o principal fator de risco para a carga de doenças em todo o mundo. orins, que têm uma alta taxa metabólica específica, desempenham um papel essencial na regulação a longo prazo da pressão arterial. Nesta revisão, discutimos o papel emergente derenalmetabolismo no desenvolvimento da hipertensão.RenalO metabolismo de energia e substrato é caracterizado por várias características importantes e, em alguns casos, únicas. Avanços recentes sugerem que alterações derenalO metabolismo pode resultar de anormalidades genéticas ou servir inicialmente como uma resposta fisiológica a estressores ambientais para apoiar o transporte tubular, o que pode afetar as vias regulatórias e levar a consequências celulares e fisiopatológicas desfavoráveis ​​que contribuem para o desenvolvimento da hipertensão. A hipertensão continua a ser o principal fator de risco para a carga de doenças em todo o mundo, apesar da disponibilidade de várias abordagens preventivas e terapêuticas. A hipertensão aumenta substancialmente o risco de acidente vascular cerebral, doença cardíaca, doenças crônicasdoenca renal, e declínio cognitivo23. A maioria dos pacientes hipertensos precisa tomar medicamentos anti-hipertensivos continuamente, pois a cura não está disponível. Milhões de pacientes permanecem hipertensos apesar de tomarem três ou mais medicamentos anti-hipertensivos4. Numerosos fatores genéticos, epigenéticos, de estilo de vida e ambientais podem contribuir para o desenvolvimento da hipertensão. Compreender os mecanismos fisiológicos e moleculares subjacentes à regulação da pressão arterial e utilizar essa compreensão mecanicista para subgrupos de pacientes hipertensos para prevenção e tratamento de precisão são desafios importantes na pesquisa médica e biomédica3.

Palavras-chave:função renal; lesão renal; rim; doenca renal; renal

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O débito cardíaco e a resistência vascular periférica total determinam a pressão arterial sistêmica. Vários órgãos e tecidos, incluindo rins, arteríolas de resistência, sistema nervoso central e sistema imunológico, contribuem para a regulação da pressão sanguínea regulando o débito cardíaco ou a resistência vascular. Os rins podem regular o volume de fluido corporal e a resistência vascular alterando diretamente o transporte tubular renal de fluido e sódio ou indiretamente, alterandorenalhemodinâmica ou fatores endócrinos,5. Quase todos os genes causais identificados para as formas mendelianas de anormalidades da pressão sanguínea humana envolvemfunção renal78 e a maioria dos modelos animais de hipertensão comumente usados ​​apresentamrimanormalidades9.Além de suas funções essenciais de alimentação e manutenção, o metabolismo intermediário é cada vez mais reconhecido por seu papel regulatório no qual vias metabólicas e produtos intermediários influenciam a expressão gênica, transdução de sinal e outras vias regulatórias na célula10. Alterações no metabolismo intermediário têm sido associadas ao desenvolvimento de várias condições, incluindo câncer e doenças cardíacas,12. Nos rins, o metabolismo intermediário e as funções celulares relacionadas, como a função mitocondrial, desempenham um papel essencial no desenvolvimento da doença aguda.lesão renale doença renal crônica3,I A maior parte da energia produzida norinsé usado para apoiar o transporte tubular renal5, que é essencial para a regulação a longo prazo da pressão arterial. Alterações emrenalo metabolismo da energia e do substrato pode influenciar o transporte tubular, alterando a disponibilidade do trifosfato de adenosina (ATP) e os níveis de outros intermediários metabólicos com função reguladora. Portanto, a energia renal e o metabolismo do substrato podem ser importantes para regular a pressão arterial e o desenvolvimento de hipertensão. Além disso, o metabolismo de energia e substrato pode fornecer novos alvos de intervenção para a prevenção ou tratamento da hipertensão. Nesta revisão, fornecemos uma breve visão geral do metabolismo renal e sua associação com o transporte tubular, resumimos estudos em humanos e modelos animais que examinaramrenalmetabolismo de energia e substrato na regulação da pressão arterial e hipertensão, e delineia desafios e oportunidades nesta excitante área de pesquisa.

Metabolismo renalA estrutura e a função dorinssão altamente compartimentadas. A principal unidade funcional dorinsé o néfron. O número de néfrons é em média ~ 1 milhão em um rim humano. Cada néfron consiste em um glomérulo e uma cápsula de Bowman conectadas em série a um túbulo proximal, uma alça de Henle e um túbulo contorcido distal, e vários néfrons drenam em um ducto coletor compartilhado. Uma variedade de substratos pode ser usada como combustível nos rins. As principais vias bioquímicas relevantes para o metabolismo do substrato renal estão resumidas na Fig.1A. Várias das vias metabólicas mostradas na Fig. IA são alvos de drogas aprovadas ou em investigação. Exemplos proeminentes dessas drogas e as vias que eles visam são mostrados na Fig. 1B. O metabolismo renal é caracterizado por várias características importantes e, em alguns casos, únicas. Revisões anteriores descreveram minuciosamente a intrincada relação entrerenalmetabolismo e transporte tubular6-19. A seção a seguir destaca pontos salientes e estudos recentes nesta área que são particularmente relevantes para a compreensão do papel do metabolismo renal na hipertensão:

Primeiro, os rins têm uma alta taxa metabólica. A taxa metabólica no ser humanorinshas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >80 por cento do oxigênio consumido pelos rins é usado para suportar a maquinaria de transporte ativo, principalmente Na+/K+-ATPase localizada na membrana basolateral das células tubulares15. Na plus /K plus -ATPase gera gradientes eletroquímicos que direcionam direta ou indiretamente a maioria das atividades de transporte restantes no túbulo. Terceiro, o fluxo sanguíneo e a oxigenação tecidual variam substancialmente entrerimregiões. O córtex renal recebe um fluxo sanguíneo que excede suas necessidades metabólicas, mas é necessário para a filtração em massa nos glomérulos, essencial para a remoção de resíduos metabólicos de todo o corpo2!. A pressão parcial de oxigênio (PO2) é ~ 50 mmHg no córtex renal. A PO tecidual diminui gradualmente na medula renal, atingindo 10-15 mmHg na medula interna renal19. Quarto, as substâncias usadas como combustível para energia podem diferir entre osrinse outros órgãos. Por exemplo, amostras de sangue arterial-venoso e experimentos de rastreamento de isótopos em porcos indicam que o citrato circulante contribui para o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) de forma mais proeminente nos rins e em uma extensão semelhante à glutamina e lactato22.

Metabolismo e fisiologia do segmento de néfronsCada segmento de néfron tem características fisiológicas distintas, e a utilização do substrato e as atividades da via metabólica variam substancialmente entre os segmentos do néfron e são geralmente consistentes com a disponibilidade de oxigênio (Fig. 1C). Em regiões onde a PO é alta, os néfrons usam principalmente fosforilação oxidativa para produzir ATP, enquanto os segmentos onde a PO é baixa dependem principalmente da glicólise. No entanto, a compreensão atual do metabolismo segmentar de néfrons é baseada principalmente em estudos que mediram a utilização de substrato específico, a produção de ATP e a abundância ou atividades de um pequeno número de enzimas metabólicas em segmentos de néfrons isolados de ratos, camundongos e outros modelos animais{{ 1}},23. Deve-se ter cuidado ao extrapolar esses achados para o metabolismo segmentar de néfrons in vivo, porque o metabolismo é altamente dinâmico e dependente do meio celular e do contexto anatômico.

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O túbulo proximal reabsorve -65 por cento do NaCl filtrado e da água e quase toda a glicose e aminoácidos filtrados21. Parte dessa reabsorção pode ocorrer passivamente através do espaço paracelular. A atividade Na + /K + -ATPase por unidade de comprimento do segmento tubular e densidade mitocondrial e abundância de enzimas no túbulo proximal é menor ou semelhante ao ramo ascendente espesso da alça de Henle e do túbulo contorcido distal, mas maior do que outros segmentos de néfrons23. Os ácidos graxos livres parecem ser uma fonte de energia significativa para o túbulo proximal (Fig.1C). Outras substâncias que o túbulo proximal pode usar como combustível incluem glutamina, lactato e corpos cetônicos17-19,23. O túbulo proximal tem capacidade gliconeogenética significativa17-19,23. A gliconeogênese pode competir com Na mais /K mais -ATPase por ATP no túbulo proximal.

O ramo ascendente espesso da alça de Henle reabsorve 20-25 por cento do NaCl filtrado sem reabsorver água21. A glicose pode ser a fonte primária de energia em membros ascendentes espessos, embora lactato, ácidos graxos e corpos cetônicos também possam contribuir. As capacidades glicolíticas estão presentes no ramo ascendente espesso e nos segmentos de néfrons subsequentes e estão amplamente ausentes no túbulo proximal7-1923. Os ramos finos descendentes e ascendentes da alça de Henle não possuem transporte ativo significativo21. O túbulo contorcido distal e o ducto coletor reabsorvem 5-10 por cento do sódio filtrado e são os segmentos finais que podem controlar a excreção de sódio e o fluxo urinário2l. A utilização do substrato no ducto coletor cortical é qualitativamente semelhante ao ramo ascendente espesso17-19,23. A importância da glicose como principal fonte de energia parece aumentar, e a dos ácidos graxos diminui, à medida que o ducto coletor progride para a região da medula interna renal. Análises abrangentes de transcriptoma e proteoma forneceram visões globais de mRNA e abundância de proteínas de enzimas metabólicas em regiões renais e segmentos de néfrons24-27 que geralmente são consistentes com resultados de análises direcionadas anteriores de atividade enzimática, abundância de proteínas ou utilização de substrato.

Papel do metabolismo renal na hipertensãoMetabolismo renal na hipertensão humana. Os níveis de oxigenação tecidual são determinados pela oferta e consumo de oxigênio e podem refletir as atividades metabólicas dos tecidos. O consumo de oxigênio é determinado pelo metabolismo aeróbico, que, nos rins, é amplamente determinado pela atividade de transporte tubular. O suprimento de oxigênio para as regiões do tecido renal é determinado pelo fluxo sanguíneo. Os níveis de oxigenação tecidual regional renal em humanos podem ser medidos por ressonância magnética dependente do nível de oxigenação do sangue (BOLD-MRI)28. Uma análise BOLD-MRI em 10 indivíduos normotensos e oito pacientes hipertensos não tratados indicou que uma dieta pobre em sal aumentou os níveis de oxigenação do tecido medular renal em ambos os grupos quando comparado com uma dieta rica em sal2. No grupo normotenso, a oxigenação medular renal correlacionou-se positivamente com a reabsorção tubular proximal de sódio e negativamente com a reabsorção distal de sódio. Em outro estudo examinando pacientes com hipertensão, os níveis de oxigenação do tecido medular renal foram significativamente menores em um grupo de 20 afro-americanos em comparação com 29 americanos de ascendência europeia30. Furosemida, que inibe

reabsorção de sódio no ramo ascendente espesso, aumentou a oxigenação do tecido medular para níveis semelhantes nos dois grupos, sugerindo que o ramo ascendente espesso em afro-americanos pode ter maiores atividades reabsortivas e consumir mais oxipen0. O nível de sensibilidade ao sal não era conhecido para os indivíduos examinados neste estudo anterior, no entanto, a pressão arterial em afro-americanos é mais provável de ser sensível ao sal em comparação com americanos de ascendência europeia31.

O estudo Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-Sodium examinou o efeito de ~30 dias de 50.100 ou 150 mmol de ingestão de sódio na pressão arterial usando um estudo randomizado. desenho de estudo cruzado-2. O estudo demonstrou que a maior ingestão de sódio aumentou significativamente a pressão arterial. Uma análise metabolômica direcionada identificou uma correlação inversa significativa entre os níveis urinários de ácido -aminoisobutírico (BAIBA), um metabólito da timina e valina, e a pressão arterial sistólica em um subconjunto de indivíduos DASH-Sódio com baixo ou alto consumo de sódio3. O BAIBA foi previamente relatado como inversamente correlacionado com fatores de risco cardiometabólicos na coorte do Framingham Heart Study4. Correlações positivas foram identificadas para cisteína, citrulina, homocisteína e lisina com pressão arterial sistólica e cistina com pressão arterial diastólica nos participantes do DASH-Sodium33. Os níveis urinários de vários metabólitos, incluindo fumarato, um intermediário do ciclo do TCA, parecem ser capazes de classificar os participantes como sensíveis ou insensíveis ao sal33.

Na ausência de alteração na filtração glomerular ou reabsorção tubular e secreção de um metabólito, uma dissociação das alterações nos níveis urinário e plasmático do metabólito sugeriria que a síntese intrarrenal ou o catabolismo do metabólito foi alterado. A manipulação renal de um metabólito, incluindo o metabolismo intrarrenal, também pode influenciar os níveis plasmáticos do metabólito. Vários estudos identificaram metabólitos séricos ou plasmáticos associados à pressão arterial ou hipertensão ou preditivos de hipertensão incidente35-37. Esses metabólitos incluem aminoácidos, como glicina e serina, lactato, fosfolipídios e ácidos graxos. O papel dos rins na determinação dos níveis circulantes desses metabólitos e o efeito desses metabólitos na função renal ainda precisam ser examinados.

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Fatores genéticos associados ao metabolismo intermediário e hipertensão. Várias variações na sequência de DNA que influenciam o metabolismo intermediário ou a função mitocondrial demonstraram contribuir para o desenvolvimento da hipertensão ou estão associadas à pressão arterial em humanos. Uma mutação homoplásmica que substitui a citidina por uridina imediatamente 5 no anticódon do tRNAle mitocondrial causa um conjunto de doenças hereditárias maternas, incluindo hipertensão38. Os tRNAs mitocondriais são necessários para a tradução de proteínas, incluindo vários componentes da cadeia de transporte de elétrons, codificados pelo genoma mitocondrial. Outras mutações em tRNAs mitocondriais também causam hipertensão herdada materna, e essas mutações diminuem a eficiência da utilização de oxigênio mitocondrial39.

Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26,000 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nesses loci incluem SNPs não-sinônimos e potencialmente prejudiciais em 63 genes42. No total, 12 dos 63 genes são conhecidos por estarem envolvidos no metabolismo intermediário ou na função mitocondrial (Tabela 1). A maioria dos SNPs associados à pressão sanguínea estão em regiões não codificantes do genoma e podem influenciar a pressão sanguínea influenciando a expressão gênica. Um locus de traço quantitativo de expressão (eQTL) é uma variante de sequência de DNA para a qual indivíduos que possuem diferentes alelos da variante apresentam diferentes níveis de expressão de um gene em um ou mais tecidos42. Várias centenas de SNPs associados à pressão arterial são eQTLs em tecidos regionais renais ou tecidos induzidos no Projeto de Expressão de Tecidos Genótipos para 50 genes que são conhecidos por influenciar a fisiologia da regulação da pressão arterial. No total, sabe-se que 23 desses 50 genes estão envolvidos no metabolismo intermediário ou na função mitocondrial (Tabela 2).

O papel específico dos rins na mediação do efeito dessas variações da sequência de DNA mitocondrial ou nuclear e enzimas metabólicas associadas sobre a pressão arterial ainda precisa ser investigado. A hipertensão não é uma indicação para biópsia renal, e a hipertensão geralmente ocorre em conjunto com outras doenças, dificultando o estudo do papel das alterações moleculares ou metabólicas renais no desenvolvimento da hipertensão humana. No entanto, uma análise de microarray de expressão gênica mostra uma regulação negativa substancial do catabolismo e síntese de aminoácidos e oxidação de ácidos graxos em rins biopsiados de pacientes com nefrosclerose hipertensiva em comparação com controles saudáveis, o que está associado a menor excreção urinária de vários aminoácidos43. Essas análises acima mencionadas realizadas em seres humanos indicam que a hipertensão ou a sensibilidade ao sal da pressão arterial está associada a alterações na oxigenação do tecido regional renal e no metabolismo de energia e substrato, especialmente no metabolismo de aminoácidos. O metabolismo de energia e substrato pode contribuir para o efeito de variantes genéticas raras e comuns na pressão arterial em humanos.

Metabolismo renal em modelos animais de hipertensão.Os modelos animais são essenciais para a pesquisa da hipertensão, pois não é possível modelar adequadamente a regulação da pressão arterial com nenhum sistema experimental in vitro44. O metabolismo renal tem sido estudado em vários modelos animais de hipertensão, especialmente o rato Dahl sensível ao sal (SS) e o rato espontaneamente hipertenso (SHR). O rato SS é o modelo genético mais utilizado de hipertensão humana sensível ao sal31. Ratos SS exibem um aumento rápido e progressivo da pressão arterial em poucos dias após a exposição a uma dieta rica em sal. Os rins, incluindo a medula renal, desempenham um papel essencial no desenvolvimento da hipertensão induzida pelo sal em ratos SS45,6. Os SHRs exibem aumentos graduais e espontâneos da pressão arterial com a idade.

As vias metabólicas são achados proeminentes de análises agnósticas globais dos rins de modelos animais de hipertensão, semelhantes aos achados de biópsias renais humanas com nefrosclerose hipertensiva. A análise de RNA-seq da medula externa renal identificou nove vias que foram alteradas entre ratos SS em uma dieta contendo 0,4 por cento de sal e após sete dias na mesma dieta contendo 4 por cento de sal4. Sete das nove vias estavam envolvidas no metabolismo de aminoácidos, e outra era a sinalização do receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR), que é um potente regulador do metabolismo celular. Outra análise de RNA-seq da medula externa renal comparando ratos SS na dieta 0,4 por cento de sal e após 14 dias na dieta de 4 por cento de sal identificou oito vias que incluíam a sinalização PPAR e cinco vias envolvidas no metabolismo de aminoácidos47 .

Metabolismo do oxigênio e bioenergética mitocondrial.A hipóxia renal pode ocorrer na hipertensão e contribuir para o desenvolvimento da lesão renal hipertensiva8. Se as alterações no metabolismo do oxigênio nos rins contribuem para o desenvolvimento da hipertensão é menos claro. O metabolismo renal do oxigênio está alterado em SHR9,50. O fluxo sanguíneo medular interno renal é reduzido em SHR pré-hipertensos51. A PO2 é significativamente menor nos túbulos contorcidos proximais e distais corticais externos, mas não nas arteríolas eferentes de SHR quando comparados com ratos normotensos Wistar Kyoto (WKY)52. Os rins de SHR apresentam uma redução acentuada na eficiência de utilização de oxigênio com consumo de oxigênio significativamente maior para uma unidade de reabsorção tubular de sódio-2. O óxido nítrico (NO) pode diminuir o consumo de oxigênio inibindo várias enzimas mitocondriais, incluindo aconitase, complexos de cadeia de transporte de elétrons I e Il e citocromo oxidase53. Essa diferença entre SHR e WKY pode ser eliminada pelo superóxido scavenger tempol. A taxa de consumo de oxigênio basal, a taxa de consumo de oxigênio ligada à síntese de ATP e a respiração máxima e de reserva são maiores nas células do túbulo proximal renal em cultura primária de SHR55. O tratamento com dicloroacetato, um inibidor da piruvato desidrogenase quinase, aumenta a atividade da piruvato desidrogenase e a pressão arterial sistólica em ratos SHR e WKY de 3-4 semanas de idade55.

SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2μm）, o que pode indicar mitocôndrias mais saudáveis, são responsáveis ​​por uma fração significativamente menor de mitocôndrias nos ramos ascendentes medulares espessos da alça de Henle, mas uma fração maior nos túbulos proximais, em ratos SS em comparação com ratos SS.13BN consômicos insensíveis ao sal e Sprague-Dawley (SD)ratos6l. Essas mudanças ocorrem antes do desenvolvimento de hipertensão substancial e lesão renal evidente. A taxa de consumo de oxigênio das células do membro ascendente espesso medular intacto e a respiração do estado 3 das mitocôndrias isoladas da medula externa renal é menor em ratos SS do que em ratos SS.13BN alimentados com 8% de NaCl por 7 dias62. A análise proteômica de mitocôndrias isoladas de ramos ascendentes espessos medulares identificou várias proteínas como diferencialmente expressas entre as duas linhagens de ratos2, conteúdos de ATP de mitocôndrias isoladas do córtex ou medula renal são

similar between SS and SS.13BN rats on a 0.4 percent salt diet, while mitochondrial membrane potential and ATP production rate are lower in SSrats63.Treatment with a 4 percent NaCl diet for 7or 21 days resulted in lower ratios of ATP/ADP, GTP/GDP, and NADH/NAD plus in the glomeruli, but not the cortical tissue, of SS rats4. These studies suggest structural and functional changes might occur in mitochondria in the kidneys of hypertension models. Changes in renal oxygen metabolism or mitochondrial bioenergetics may lead to changes in the level of substrate metabolic intermediaries, which in turn influence blood pressure regulation, as discussed in later sections of this article. Changes in renal oxygen metabolism and mitochondrial bioenergetics may also lead to changes in reactive oxygen species (ROS) production (Fig. 2). Excessive ROS, particularly superoxide and hydrogen peroxide, is present in the kidneys of animal models of hypertension and may contribute to the development of hypertension through several mechanisms, such as decreasing NO bioavailability6.65, NADP(H)oxidase is upregulated and ROS scavenging enzymes superoxide dismutase and catalase are downregulated in the kidneys of SS rats on a high-salt diet-6s. In mitochondria, electron "leaks" from the electron transport chain may lead to a one-electron reduction of O2 and the generation of superoxide69-71. Mitochondrial ROS may contribute to the development of hypertension and mitochondria-targeted antioxidants may attenuate hypertension72-76.Uncoupling proteins(UCP) allow proton leakage back across the inner mitochondrial membrane without generating ATP and could lower oxygen utilization for ATP production and increase oxygen consumption. Mice null for the redox-sensitive chaperone DJ-1 exhibit hypertension and upregulation of renal UCP2 expression. UCP2 knockdown by renal subcapsular infusion of a siRNA attenuates hypertension and increases serum NO metabolite levels in these mice77. How the changes in renal oxygen metabolism and mitochondrial bioenergetics in hypertensive animal models may change mitochondrial ROS production remains to be investigated.

O ciclo TCA.A análise proteômica do córtex e da medula renal identificou a fumarase como uma das proteínas que apresentou as diferenças mais substanciais na expressão entre ratos SS e SS.13BN26. A fumarase converte o fumarato em L-malato no ciclo do TCA. O gene que codifica a fumarase, Fh, contém uma diferença de nucleotídeos entre o alelo SS e o alelo BN que resulta na presença de lisina na posição do aminoácido 481 em ratos SS e ácido glutâmico em ratos BN e SS-13BN78. Apesar de um aparente aumento compensatório na abundância de fumarase em ratos SS, a atividade total de fumarase nos rins é significativamente menor em ratos SS em comparação com ratos SS.13BN78,79. A superexpressão transgênica de fumarase em ratos SS atenua a hipertensão induzida por sal80. O knockdown da fumarase renal em ratos SD usando um siRNA entregue diretamente no interstício medular renal exacerba a hipertensão induzida pelo sal80. A infusão intravenosa de um precursor de fumarato em ratos SS.13BN resulta em um excesso de fumarato na medula renal comparável ao observado em ratos SS e exacerba significativamente a hipertensão induzida por sal em ratos SS.13BN78. H2O2 medular renal contribui para o desenvolvimento de hipertensão induzida por sal em ratos SS81. O fumarato aumenta os níveis de H2O2 na medula renal in vivo e células epiteliais renais humanas cultivadas in vitro, cujo mecanismo permanece obscuro78,82. As ROS derivadas da NADPH oxidase podem regular negativamente a fumarase e aumentar o fumarato nos glomérulos de camundongos83, potencialmente formando um ciclo vicioso entre fumarato e ROS.

O L-malato é convertido em oxaloacetato pela malato desidrogenase. O oxaloacetato pode ser combinado com acetil-CoA para formar citrato no ciclo do TCA, mas também pode ser convertido em aspartato via aspartato transaminase. O aspartato pode ser combinado com citrulina pela argininosuccinato sintase para formar argininosuccinato, que é convertido em L-arginina e fumarato pela argininosuccinato liase. A L-arginina é o substrato da NO sintase (NOS) para a geração de NO e citrulina. O NO renal protege contra o desenvolvimento de hipertensão por meio de seu efeito vasodilatador, bem como pela inibição direta da reabsorção de sódio em vários segmentos do néfron84,85. A L-arginina, administrada sistemicamente ou diretamente no interstício renal, atenua substancialmente a hipertensão em ratos SS86,87. Os níveis de aspartato, citrulina, L-arginina e NO são reduzidos nos rins de ratos SS em comparação com ratos SS.13BN79. A suplementação oral com L-malato ou aspartato em ratos SS reverte a redução desses metabólitos nos rins e atenua a hipertensão induzida pelo sal79. Uma mutação heterozigótica em Nos3 que resulta em haploinsuficiência de eNOS exacerba a hipertensão e a lesão renal em ratos SS. A superexpressão transgênica da fumarase nesses ratos aumenta o NO e a razão L-arginina/citrulina na medula externa renal e elimina a hipertensão e a lesão renal que podem ser atribuídas à mutação heterozigótica Nos388. Além disso, a suplementação oral de malato atenua a elevação de H2O2 induzida por alto teor de sal e a peroxidação lipídica na medula renal de ratos SS82. Esses achados sugerem que a insuficiência de fumarase em ratos SS pode contribuir para a predisposição ao desenvolvimento de hipertensão sensível ao sal, diminuindo o NO e aumentando o H2O2 nos rins (Fig. 2). Em humanos ou animais insensíveis ao sal, uma dieta rica em sal pode provocar respostas adaptativas no metabolismo renal que previnem o desenvolvimento de hipertensão. Defeitos pré-existentes em indivíduos sensíveis ao sal, como a insuficiência de fumarase, podem dificultar essas respostas adaptativas à alta ingestão de sal, resultando no desenvolvimento de hipertensão.

Outros componentes do ciclo do TCA nos rins também podem estar envolvidos na regulação da pressão arterial. A injeção intravenosa de succinato em ratos e camundongos induz hipertensão via ativação do sistema renina-angiotensina, e essa resposta é abolida em camundongos com deficiência de GPR91-9. A ativação do receptor de succinato GPR91 poderia desencadear a liberação de renina das células da mácula densa no túbulo contorcido distal91. O succinato circulante está associado à elevação da pressão arterial em SHR92. O succinato aumenta no plasma, mas não na medula renal de ratos SS, em comparação com ratos SS,13BN78,93 A metilação e desmetilação do DNA na medula renal estão envolvidas no desenvolvimento de hipertensão em ratos SS,95. A desmetilação do DNA catalisada por dez -onze translocase requer a-cetoglutarato. O citrato circulante pode ser uma fonte significativa de energia no rim21. Apesar desses avanços, o papel preciso desses intermediários do ciclo do TCA nos rins no desenvolvimento da hipertensão ainda precisa ser investigado. Metabolismo de carboidratos. O túbulo proximal normalmente tem baixa ou nenhuma atividade glicolítica2325. No entanto, células do túbulo proximal em cultura primária de SHR apresentaram maior taxa de acidificação extracelular do que células de ratos WKY, sugerindo atividade e capacidade glicolítica elevadas em SHR?5. Os níveis de lactato no homogenato cortical renal são ligeiramente maiores em SHR do que WKY5. Vários metabólitos e enzimas nas vias de glicólise e pentose fosfato do catabolismo da glicose, incluindo 3-fosfoglicerato, 6-fosfogluconato e ribulose-5-fosfato, estão elevados nos rins de ratos SS alimentados uma dieta rica em sal (Fig.2)2 por cento 6. A via das pentoses fosfato produz NADPH a partir de NADP. A relação NADPH/NADP é maior em ratos SS alimentados com dieta rica em sal6. O NADPH é um fator limitante para a atividade da NADPH oxidase que produz superóxido, e a 6-fosfogluconato desidrogenase pode interagir diretamente com o complexo NADPH oxidase97-9.

O metilglioxal (MG) pode ser produzido como um produto secundário da glicólise. O MG pode reagir com resíduos de lisina, arginina e cwsteina de proteínas para formar produtos finais de glicação avançada irreversíveis1{{0}}. Os níveis plasmáticos e renais de MG e os níveis renais de produtos finais de glicação avançada induzidos por MG foram maiores em Ratos SHR do que WKY101.MG aumenta a pressão arterial e exacerba a lesão renal e estresse oxidativo em ratos SS em uma dieta de NaCl a 1 por cento, e esses efeitos foram atenuados pelo bloqueador do receptor de angiotensina II candesartan102. Níveis plasmáticos elevados de insulina podem contribuir para a hipertensão ao estimular a reabsorção tubular renal de sódio103104. Ratos SS exibem sinais de resistência à insulina105. Se esta resistência à insulina contribui para a retenção de sódio ou hipertensão em ratos SS não está claro. Os níveis de glicose e insulina plasmática em jejum, os níveis de mRNA do receptor de insulina renal e os parâmetros de ligação à insulina são semelhantes entre ratos SS e SR alimentados com ração com baixo ou alto teor de sal105,106. Notavelmente, os mecanismos subjacentes à resistência à insulina em ratos SS não parecem envolver a sinalização canônica de insulina.0.

Metabolismo de aminoácidos. As alterações sistêmicas nos níveis de aminoácidos estão associadas à hipertensão e à homeostase do fluido e do sódio. Níveis plasmáticos mais baixos de um grande número de aminoácidos foram observados em um grupo de homens jovens hipertensos em comparação com o controle6. Um tratamento combinado de uma dieta rica em sal com ingestão de solução salina em camundongos causa amplas mudanças no metabolismo de energia e substrato no fígado e no músculo esquelético, incluindo o catabolismo de aminoácidos no músculo. metabolismo de aminoácidos em comparação com ratos SS.13BN ou em resposta a uma dieta rica em sal, especialmente metabdlismo de glicina, serina e treonina e metabolismo de alnina, 3partato e glutamato9109.Nível sérico do metabólito, incluindo vários aminoácidos e ciclo do TCA intermedites, foram relatados para padrões yriatign circdianos Shgwy que podem ser diferentes entre ratos SHR e WKY-10.

O metabolismo renal de todos os aminoácidos pode contribuir para o desenvolvimento da hipertensão, influenciando os mecanismos reguladores de Hood. os rins No entanto, é possível que os aminoácidos sejam usados ​​como combustível no rim quando ocorrem anormalidades metabólicas renais. O efeito anti-hipertensivo da L-arginina, provavelmente através do aumento da produção de NO, está bem estabelecido no modelo animal. A produção de NO e a expressão endotelial de NOS estão diminuídas em SHR em comparação com WKY'Ill-ll3. A suplementação dietética perinatal com Larginina e antioxidantes reduz a pressão arterial em SHRl14.L-arginina óssea, entretanto, pode não atenuar a hipertensão em SHR87,15 .Kevel renal de Larginina e NO são menores em ratos SS79. A atividade da NOS na medula externa renal é menor em ratos SS comparados com ratos SS13N após seis semanas de dieta com alto teor de sal. administrados por infusão medular renal intersitial*6, infusão intravenosa17,1,intraperitoneal37 ou complementação oral37I3i3, aumentam a gReratbn de NO e atenuam substancialmente a hipertensão na SS rt.

A L-arginina renal pode vir da síntese endosenosa nos rins ou na Larginina circulante. A L-arginina circulante vem principalmente da absorção intestinal da proteína-derivada L-arginina e L-arginina livre no alimento. A L-arginina endógena é sintetizada principalmente no fígado e nos rins através do ciclo da uréia. a circulação sistêmica efetivamente por causa da alta atividade da hepati arginase 2212. O kevel inferior da larginina renal em ratos SS pode resultar, em parte, da insuficiência de fumarase e da consequente redução da regeneração da L-arginina a partir de citrulina e aspartato, conforme discutido anteriormente neste artigo (Fi 2). A transparte de L-arginina, que pode ser inibida compditivamente pela L-lisina, também parece estar envolvida na vsoconstrição cortical renal induzida pela angiotensina Ⅱ em ratos SD e no bioavai renal de NO. 业blity em SHRI24 Citrulina e aspartato são os substratos da síntese endógena de L-arginina no rim. A citrulina é um aminoácido não essencial derivado principalmente da degradação intestinal da glutamina. O fígado não capta citrulina23-2; no entanto, os rins podem captar citrulina drculante e convertê-la em L-arginina. A argininaucdinato sintase é uma enzima limitante da taxa de citruína-NO gdk.ad é cmescn e a atividade pode ser induzida pela citrulina-2.A citrulina melhora o kevel de NO renal e atenua a hipertensão em ratos SS e SHR71213,O metabolismo da glicina, glutamato e cisteína podem ser invocados no desenvolvimento da hipertensão, influenciando a homeostase da glutationa (GSH, um importante antioxidante, e dissulida de glutationa (GSSG) (Fig. 2). Inibição da alimentação de GSSG131.A cisteína, fornecida x seu análogo estável N-acetil Gyteine, tem efeitos anti-hipertensivos em humanos e modelos animais e pode funcionar diretamente ou através de sua forma de GSH para diminuir o estresse oxidativo32.Os níveis de glicina e glutamato na medula renal são menores em ratos SS em comparação com SS1sEN 2. A proporção de GSH/GSSG é menor no rim, particularmente na medula renal, de SS rt em comparação com Ss13EN2. Glutationa rductase h downreguhkd e ghutathione peroxidase upregu-hzd em th e kkneys of SS rts onahigh-ah de(9 por cento

Os rins influenciam a cápsula corporal de outro aminoácido relacionado à giseína, a taurina, regulando a reabsorção tubular da taurina3. Taurina atknutes hypertensian em humanos e vários animaismodek, incluindo SSrats e SHR34-B7.Taurina reduz stres akatiye e eleva kaikrein no rim. Catedaminas, incluindo doparrina, narepinefrina e epinefrina, exercem um papel significativo na regulação da hemodinâmica renal, transporte tubular renal e pressão arterial Ctchol. as minas são produtos metabólicos do aminoácido tirosina. Os túbulos proximais renais e o néfron distal podem absorver o produto tiroína 3A-diidroxifenilalanina e convertê-lo em dopamina13.

Os níveis urinários de BAIBA, um aminoácido não proteico produzido pelo metabolismo catabdi da timina ou linha de aminoácidos de cadeia ramificada, estão inversamente correlacionados com a pressão arterial sistólica em humanos em baixo e hish-gdium intke a5 discutido anteriormente em thiartilc卫.Tretmnt wi命BAIBA atenua significativamente a hipertensão induzida por slt em ratos SS33. Alnine-gyaxyt aminotransferase-2(AGXT2) é uma das enzimas envolvidas no metabolismo de BAIBA AGXT2 também pode diminuir a dimetilarginina assimétrica, um inibidor endógeno de NOS AGXT2 knockout camundongos exibem dimetilrginina assimétrica aumentada e NO reduzido e desenvolvem hipertensão35 . O tratamento de ratos SS com uma dieta rica em al regula negativamente a valina e outra leuína aminoacil ramificada.dhain em glamneralf.

A quantidade e a quantidade de proteína da dieta influenciam o desenvolvimento da hipertensão47]4Qul. resta investigar se as alterações no metabolismo renal, incluindo o metabolismo dos aminoácidos, contribuem para o efeito da proteína ditatorial e o desenvolvimento da hipertensão. Mekboísmo lipídico. A obesidade pode contribuir para o desenvolvimento da hipertensão, alterando o fundo renal através da ativação do sistema nervoso simpático e do sistema renina-angjotensina-adosterona 2. A obesidade está associada a anormalidades na bioenergética em vários sistemas de argn e oxidação de ácidos graxos,a principal combustível para o rim, tem sido implicado no desenvolvimento de lesão renal. No entanto, a influência do metabolismo bioenergético renal dos lipídios no desenvolvimento da hipertensão é pouco clara. A pressão sanguínea, o conteúdo de triglicerídeos no tecido ranal e as gotículas de lipídios nas células tubulares são maiores em ratos Otsuka Long-Evans Tdkushima Fatty do que em ratos Long-Evans Tokushima Otula rt. O tratamento com um bloqueador do canal de clcio, benidipina, um receptor de angiotensina tipo 1 Hoder, lasartan, dectcaws pressão arterial, reduz o acúmulo de ipid nos rins e aumenta a expressão de carnitina palmitoiltranerase-] 43. Camundongos com síndrome de Alport desenvolvem hipotensão e exibem acúmulo de colesterol , dinamina-3 e upregulation do receptor de LDL, e mitchondra desativada no túbulo renal4. Oscopontie gne dcktion usa a expressão renal de dinamina-3 e reeptoe de LDL e reduz a pressão arterial em camundongos com síndrome de Alpart44.

Um alto slt fez kads para uma diminuição no nível sérico do corpo cetônico -hidroxibuirato em ratos Ss em jejum. Suplemento nutricional do precursor de -hidroxibutirato,1.3-butanodi, inlmnação rcnal e hipertensão em ratos SSM5, foi sugerido que os benefícios cardiovasculares e renais do cotransportador wodiulucow 2(SGLT2inhbaors podem ser, em parte, devido aos inibidores. no metabolismo de combustível mvcardíaco e renal de ft e oxidação de glicose para bole cetônico. papéis significativos na regulação da pressão arterial através de seus efeitos nas hemodinias renais e no transporte tubular. Esses metabólitos incluem metabólitos do citocromo P450 de ácidos araquidônicos 20-ácido hidroxieicosatetraenóico e ácidos epoxieicosatrienóicos, metabólitos da ciclooxigenase prostaglandina E2, prostaglandina I2 e tromboxano A2 e metabólitos da lipoxigenase leucotrienos, ácidos hidroxieicosatetraenóicos e lipoxinas. e desses metabólitos no desenvolvimento da hipertensão foi revisado em outros lugares147-149.

Resumo e perspectivasEm resumo, estudos recentes levaram a vários avanços importantes em nossa compreensão do papel da energia renal e do metabolismo do substrato no desenvolvimento da hipertensão (Fig.3). Primeiro, várias variantes genéticas raras e comuns que influenciam a pressão arterial em humanos podem afetar o metabolismo energético ou do substrato. Em segundo lugar, a sensibilidade ao sal da hipertensão ou pressão arterial está associada a alterações na oxigenação do tecido renal e no metabolismo do substrato, especialmente no metabolismo de aminoácidos, tanto em humanos quanto em modelos animais bem estabelecidos. Terceiro, a energia renal e o metabolismo do substrato podem influenciar o desenvolvimento da hipertensão através de uma série de mecanismos, alguns inesperados. Por exemplo, enzimas ou intermediários do ciclo do TCA podem influenciar a hipertensão alterando o nível de aminoácidos, NO ou ROS ou ligando-se a receptores órfãos78,7989.A energia renal e o metabolismo do substrato estão intimamente ligados à hemodinâmica renal e ao transporte tubular. Alterações no transporte tubular renal ou na hemodinâmica podem alterar as demandas energéticas ou o suprimento de oxigênio, levando a alterações no metabolismo energético renal. Evidências emergentes revisadas neste artigo sugerem que o inverso também pode ocorrer (Fig. 3). Ou seja, alterações da energia renal e do metabolismo do substrato podem influenciar o transporte tubular renal e a hemodinâmica e, assim, a regulação da pressão arterial e o desenvolvimento de hipertensão. Essas alterações da energia renal e do metabolismo do substrato podem resultar de anormalidades inerentes, incluindo defeitos genéticos, tentativas dos rins de responder a estressores ambientais, como alto consumo de sal, ou uma combinação de fatores internos e externos. As alterações da energia renal e do metabolismo do substrato podem suprir a demanda energética, mas perturbam os mecanismos reguladores, como os níveis de NO e o equilíbrio redox, resultando em desregulação do transporte tubular renal e hemodinâmica e desenvolvimento de hipertensão. É uma possibilidade intrigante que a energia renal e o metabolismo do substrato possam influenciar a pressão arterial por meio de mecanismos que não dependem apenas da bioenergética.

A investigação completa do modelo regulatório mostrado na Fig.3 requer esforços conjuntos de fisiologistas, bioquímicos, geneticistas e biólogos computacionais e uma abordagem de medicina de sistemas moleculares94.150.151. No futuro, será de primordial importância entender melhor os perfis e dinâmicas metabólicas in vivo nos rins e segmentos de néfrons de animais e humanos, e a investigação de fatores genéticos e ambientais que levam ao desenvolvimento de hipertensão, influenciando esses processos metabólicos podem ajudar a identificar quaisquer disfunções regulatórias pró-hipertensivas que resultem de tais anormalidades metabólicas. Em última análise, será importante examinar se o direcionamento dessas anormalidades metabólicas pode representar uma abordagem terapêutica vantajosa para certos subgrupos de pacientes hipertensos. Estudos recentes começaram a esclarecer essas questões, mas o estudo do papel da energia renal e do metabolismo do substrato no desenvolvimento da hipertensão continua sendo um campo amplamente aberto. Várias áreas interessantes de pesquisa fornecem oportunidades adicionais para explorar o papel da energia renal e do metabolismo do substrato na hipertensão (Fig. 3). Obesidade, diabetes e outros distúrbios metabólicos sistêmicos estão intimamente relacionados à hipertensão. Novos tratamentos para diabetes, como inibidores de SGLT2, têm efeitos significativos na redução da pressão arterial52. Alterações na microbiota intestinal também demonstraram influenciar a pressão arterial53. Seria interessante entender como amplos distúrbios metabólicos em pacientes com distúrbios metabólicos sistêmicos ou microbiota intestinal alterada podem envolver a energia renal e o metabolismo do substrato e se o envolvimento metabólico renal pode desempenhar um papel no desenvolvimento e progressão da hipertensão nesses pacientes. pacientes.