Pesquisa sobre fadiga relacionada ao câncer, parte B

Contato: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Ann M. Berger, PhD, APRN; Kathi Mooney, RN, PhD; Amy Alvarez-Perez, MD; William S. Breitbart, MD; Kristen M. Carpenter, PhD; David Cella, PhD; Charles Cleeland, PhD; Efrat Dotan, MD; Mario A. Eisenberger, MD; Carmen P. Escalante, MD; Paul B. Jacobsen, PhD; Catherine Jankowski, PhD; Thomas LeBlanc, MD, MA; Jennifer A. Ligibel, MD; Elizabeth Trice Loggers, MD, PhD; Belinda Mandrell, PhD, RN; Barbara A. Murphy, MD; Oxana Palesh, PhD, MPH; William F. Pirl, MD; Steven C. Plaxe, MD; Michelle B. Riba, MD, MS; Esperança S. Rugo, MD; Carolina Salvador, MD; Lynne I. Wagner, PhD; Nina D. Wagner-Johnston, MD; Finalmente J. Zachariah, MD; Mary Anne Bergman; e Courtney Smith, PhD

Visão geral

A fadiga é um sintoma comum em pacientes com câncer. É quase universal naqueles que recebem quimioterapia citotóxica, radioterapia, transplante de medula óssea ou tratamento com modificadores de resposta biológica. ou radioterapia.4,5 Em pacientes com doença metastática, a prevalência de câncercansaço(CRF) excede 75 por cento .6–9 Usando um ponto de corte de 4 ou superior para fadiga moderada e 7 ou superior para fadiga severa em uma escala de 0- a 10-pontos, fadiga moderada a grave foi relatada por 983 de 2.177 pacientes (45%) que estavam em tratamento ambulatorial ativo e 150 de 515 sobreviventes (29%) experimentando remissão completa de câncer de mama, próstata, colorretal ou pulmão. ou mesmo anos após o tratamento termina.11–18 A distinção entre cansaço, fadiga e exaustão não foi feita na prática, apesar das diferenças conceituais.19,20 Os pacientes percebem a fadiga como o sintoma mais angustiante associado ao câncer e seu tratamento, mais angustiante até do que a dor ou náuseas e vômitos, que geralmente podem ser controlados com medicamentos.21 A fadiga em pacientes com câncer tem sido subnotificada, subdiagnosticada e subtratada. A IRC persistente afeta a qualidade de vida (QV) porque os pacientes ficam cansados ​​demais para participar plenamente dos papéis e atividades que dão sentido à vida.13,22 Os profissionais de saúde têm sido desafiados em seus esforços para ajudar os pacientes a lidar com esse sintoma angustiante e permanecer completamente engajados na vida quanto possível. Devido aos sucessos no tratamento do câncer, os profissionais de saúde agora provavelmente verão pacientes com estados prolongados de fadiga relacionados aos efeitos tardios do tratamento. As questões relacionadas à deficiência são relevantes e muitas vezes desafiadoras, especialmente para pacientes com câncer que são curados da malignidade, mas continuam com fadiga.23 Apesar da literatura biomédica documentar essa entidade, muitas vezes é difícilpara que pacientes com IRC obtenham ou mantenham benefícios de invalidez das seguradoras. Os profissionais de saúde devem defender os pacientes que precisam de benefícios por incapacidade e educar as seguradoras sobre esse assunto. Apesar da prevalência da IRC, os mecanismos específicos envolvidos em sua fisiopatologia são desconhecidos. Os mecanismos propostos incluem citocinas pró-inflamatórias,24–26 desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA),24 dessincronização do ritmo circadiano,27 perda de massa muscular esquelética28 e desregulação genética29; no entanto, evidências limitadas suportam esses mecanismos propostos. Para abordar o importante problema do CRF, a NCCN convocou um painel de especialistas. As Diretrizes da NCCN para Fadiga Relacionada ao Câncer, publicadas pela primeira vez em 200030 e atualizadas anualmente, sintetizam a pesquisa disponível e a experiência clínica neste campo e fornecem recomendações para o atendimento ao paciente.

Palavras-chave:Câncer, Fadiga, Fadiga relacionada ao câncer, tratamento

Terapias de base física:

As terapias realizadas no paciente por um terapeuta ou leigo incluem acupuntura e massagem terapêutica. Os efeitos positivos da acupuntura na fadiga foram relatados em pequenas amostras e precisam ser confirmados com ECRs.91 Esses pequenos ensaios foram conduzidos durante a radioterapia não paliativa ativa92,93e tratamento pós-quimioterapia.94,95Um RCT (n=230)96e uma revisão retrospectiva (n=1290)97relataram efeitos positivos da massagem terapêutica na fadiga durante a terapia ativa. Uma década após essas publicações, os dados permanecem limitados; 2 revisões sistêmicas sugerem que a acupuntura pode ter propriedades benéficas, embora os estudos reconheçam que a escassez de dados dificulta a avaliação definitiva dos benefícios.98,99Para obter mais orientações sobre atividade física, consulte as Diretrizes da NCCN para Sobrevivência (para ver a versão mais recente dessas diretrizes, visite NCCN.org).

Terapias Complementares:

Terapias complementares, como massagem terapêutica,96,97,100 ioga,101–105 relaxamento muscular e redução do estresse com base em mindfulness,106–108 foram avaliadas isoladamente ou em combinação com abordagens de TCC. Os dados sugerem que essas terapias podem ser eficazes na redução da fadiga em pacientes com câncer. Vários ensaios clínicos randomizados recentes demonstraram que a intervenção com ioga, em comparação com o tratamento padrão, foi eficaz na redução da ACR durante a radioterapia103 e em sobreviventes.101,104,105 No entanto, a maioria dos ensaios foi realizada em mulheres com câncer de mama e são necessários mais dados para estabelecer a eficácia da ioga na redução da fadiga em homens e em indivíduos com outros tipos de câncer.102

Intervenções Psicossociais:

Os pacientes devem ser aconselhados sobre como lidar com a fadiga e instruídos sobre ansiedade e depressão, que são comumente associadas à fadiga durante o tratamento do câncer.109 Embora exista uma forte correlação entre sofrimento emocional e fadiga, a relação precisa não é claramente compreendida. Os estudos que testam intervenções para diminuir a fadiga podem ser agrupados como TCCs/terapia comportamental (TB), terapias psicoeducacionais/terapias educativas e terapias expressivas de suporte, com base em uma revisão de 3 meta-análises. foram agrupados são diferentes em cada uma das meta-análises e foram comparados com o trabalho relatado pela iniciativa Putting Evidence in Practice (PEP) do ONS.69,70,112 Esses estudos podem ser categorizados com base em seu parâmetro de resultado primário: fadiga ou outro. Em muitos estudos, a fadiga foi um desfecho secundário medido por um único item ou uma subescala de um instrumento projetado para medir sofrimento emocional, QV ou carga geral de sintomas. Além disso, a fadiga não era um requisito de elegibilidade. Em estudos desenhados especificamente para medir a fadiga, não foi utilizado escore de corte de gravidade. Assim, os pacientes incluídos nesses estudos podem ou não ter níveis significativos de fadiga, limitando assim o impacto potencial da intervenção.

O conhecimento atual sobre CRF inclui os seguintes mecanismos propostos: 5-desregulação do neurotransmissor HT3, ativação vagal aferente, alteração no metabolismo muscular e de trifosfato de adenosina, disfunção do eixo HPA, disfunção do ritmo circadiano e desregulação de citocinas. Os atuais estudos de intervenção psicossocial podem visar um ou mais desses mecanismos biológicos; no entanto, a maioria dos estudos até o momento não conseguiu identificar o mecanismo alvo subjacente. A exceção inclui intervenções destinadas a aumentar o relaxamento, diminuindo assim o estresse e a ativação do eixo HPA. Devido à dificuldade inerente de realizar intervenções mecanicamente baseadas, a maioria dos estudos até o momento foi projetada para abordar déficits educacionais e de enfrentamento, a fim de otimizar a capacidade do paciente de lidar com esse sintoma muitas vezes debilitante. Além dos problemas observados anteriormente, os parâmetros de resultado usados ​​pelos investigadores são altamente variáveis. Os estudos atualmente publicados geralmente usam o autorrelato dos pacientes exclusivamente como medida de resultado. A maioria dos estudos não reflete o impacto da fadiga na função, relata comportamentos relacionados à fadiga ou usa medidas objetivas de funcionalidade (por exemplo, o 6-minuto de caminhada).

Várias meta-análises avaliaram o impacto das intervenções psicossociais na IRC. Analisando 41 estudos em 3.620 pacientes com câncer, Kangas et al.81 relataram um efeito médio ponderado de –0,31 para intervenções psicossociais sobre fadiga. Goedendorp et ai110relataram que de 27 ECRs incluídos em sua análise, 7 mostraram fadiga significativamente reduzida. De interesse, 80 por cento das intervenções específicas de fadiga foram eficazes, em comparação com 14 por cento das estratégias não específicas. Jacobsen e outros111analisaram 30 ECRs e encontraram um efeito significativo para intervenções psicológicas, mas não para programas baseados em atividades. Uma meta-análise de Duijts et al.80relataram que, assim como programas de exercícios, técnicas comportamentais, incluindo terapia cognitiva, técnicas de relaxamento, aconselhamento, apoio social, hipnose e biofeedback, são benéficas para melhorar a fadiga em pacientes com câncer de mama durante e após o tratamento. Dados substanciais na literatura fornecem evidências de alto nível durante o tratamento ativo para TCC/BT106,113–116e terapias psicoeducativas/terapias educacionais.32,67,117–124Terapias expressivas de apoio (por exemplo, grupos de apoio presenciais ou online, aconselhamento, redação de diário) podem servir como uma válvula de escape emocional e uma rede de apoio. Há evidências menos robustas para terapias expressivas de suporte durante o tratamento ativo; portanto, seu uso é uma recomendação de categoria 2A.

Consulta de Nutrição:

Muitos pacientes com câncer apresentam alterações no estado nutricional. Como o câncer e o tratamento podem interferir na ingestão alimentar, a consulta nutricional pode ser útil no manejo das deficiências nutricionais que resultam de anorexia, diarreia, náusea e vômito.125Hidratação adequada e equilíbrio eletrolítico também são essenciais na prevenção e tratamento da fadiga.

Terapia do Sono:

Pacientes com câncer relatam distúrbios significativos nos padrões de sono que podem causar ou exacerbar a fadiga. Tanto a insônia quanto a hipersonia são comuns, com o sono interrompido como denominador comum. As intervenções não farmacológicas destinadas a melhorar a qualidade do sono foram organizadas em 4 tipos gerais de terapias que incluem terapias cognitivo-comportamentais, complementares, psicoeducação/informação e exercícios.126Alguns também demonstraram diminuir a fadiga.112

Existem vários tipos de TCC; os mais utilizados incluem controle de estímulos, restrição do sono e higiene do sono. O controle de estímulos inclui ir para a cama quando estiver com sono, ir para a cama aproximadamente no mesmo horário todas as noites e manter um horário regular de acordar todos os dias. Sair da cama após 20 minutos se não conseguir adormecer, tanto ao ir para a cama pela primeira vez quanto ao acordar durante a noite, é um aspecto fundamental do controle de estímulos. A restrição do sono requer evitar cochilos longos ou no final da tarde e limitar o tempo total na cama.127Técnicas para promover uma boa noite de sono e um ótimo funcionamento no dia seguinte, como evitar a cafeína após o meio-dia e estabelecer um ambiente propício ao sono (por exemplo, escuro, silencioso, confortável) são componentes da higiene do sono. Essas estratégias foram utilizadas em um estudo piloto com mulheres durante a quimioterapia adjuvante do câncer de mama. Os padrões de sono/vigília permaneceram consistentes com os valores normais, exceto pelo aumento do número e duração dos despertares noturnos.128Para crianças com câncer, hora de dormir e rotina consistentes, um ambiente propício para dormir e a presença de objetos de segurança (como cobertores e brinquedos) são medidas eficazes (consulte "Avaliação de sintomas simultâneos e fatores contribuintes tratáveis", página 1023).

Intervenções Farmacológicas

Embora uma ampla variedade de opções farmacológicas de prescrição esteja disponível para melhorar a qualidade do sono, existem poucas evidências empíricas para o uso desses agentes em pacientes com câncer, e seu uso pode estar associado a perfis adversos de efeitos colaterais. Os médicos precisam estar cientes do aviso da FDA sobre os riscos potenciais associados aos medicamentos sedativo-hipnóticos, incluindo reações alérgicas graves e comportamentos complexos relacionados ao sono, incluindo dirigir durante o sono.129Uma tabela resumindo os medicamentos comumente usados ​​para promover o sono é fornecida no site NCI Physician Data Query.130As considerações de prescrição para essas classes de agentes incluem maior probabilidade de problemas com sonolência diurna, fadiga, sintomas de abstinência, dependência, insônia de rebote, problemas com a manutenção do sono, problemas de memória, sintomas anticolinérgicos, ortostase e o potencial de interações medicamentosas envolvendo o citocromo. sistema isoenzimático p450. Recomenda-se o aumento da educação pública e profissional sobre sono, higiene do sono, distúrbios do sono e consequências diurnas da perda de sono.

Algumas evidências apoiam a terapia farmacológica como tratamento da fadiga, embora uma resposta placebo significativa tenha sido observada em um estudo randomizado.131Estudos sobre o inibidor seletivo da recaptação de serotonina paroxetina não mostraram influência desse antidepressivo na fadiga em pacientes que receberam quimioterapia.132,133Antidepressivos não são recomendados para reduzir a fadiga. Consulte as Diretrizes relevantes da NCCN para cuidados de suporte para obter detalhes sobre o manejo da dor, sofrimento emocional, vômitos e anemia (disponível em NCCN.org). O tratamento para déficit ou desequilíbrio nutricional e comorbidades pode ser otimizado conforme indicado. O psicoestimulante metilfenidato foi avaliado por seu efeito na IRC, com resultados mistos em pacientes submetidos à terapia do câncer. Um estudo piloto encontrou um benefício nos escores de fadiga em 12 pacientes com melanoma submetidos a tratamento à base de interferon em comparação com controles históricos.134No entanto, um estudo randomizado e controlado por placebo de d-três metilfenidato para prevenir a fadiga durante a radioterapia para tumores cerebrais não demonstrou eficácia da droga na prevenção da fadiga.135Da mesma forma, um RCT de 57 mulheres recebendo quimioterapia adjuvante para câncer de mama não mostrou diferença entre o braço ativo e o placebo.136Mais recentemente, Moras ka et al.137relataram resultados de um estudo duplo-cego de fase III, no qual 148 pacientes, a maioria dos quais recebendo quimioterapia, foram randomizados para metilfenidato (54 mg/d) ou placebo por 4 semanas. Não foi observada diferença no escore de fadiga entre os grupos; no entanto, uma análise de subconjunto encontrou um benefício com o psicoestimulante em pacientes com fadiga grave e/ou doença avançada (P=.02). Analisando 5 ECRs, Minton et al138atribuíram um benefício significativo aos psicoestimulantes no alívio da fadiga em comparação com o placebo(z pontuação=2.83;P=.005). Os pacientes relataram efeitos colaterais menores com o metilfenidato, incluindo dor de cabeça e náusea.

O psicoestimulante não anfetamínico modafinil, promotor da vigília, foi aprovado para uso em narcolepsia. Em um grande ECR, Jean-Pierre e cols.139 randomizaram 867 pacientes submetidos à quimioterapia para 200 mg/d de modafinil ou placebo. Dos 631 pacientes avaliáveis, 315 receberam modafinil e 316 receberam placebo. Melhora na fadiga foi observada em pacientes com fadiga severa (P=.017), mas não naqueles com fadiga leve ou moderada. A toxicidade foi semelhante entre os 2 braços. Mais recentemente, um estudo de fase III randomizado e controlado por placebo mediu a melhora da fadiga em pacientes com câncer de próstata ou mama metastático submetidos à quimioterapia com docetaxel.140 A fadiga foi medida usando a escala MDASI, e nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre os braços de tratamento (35,9 vs 39,6; IC de 95%, -8,9 a 1,4;P=.15). Foi observado um aumento na toxicidade, com pacientes apresentando náuseas e vômitos de grau 2 ou superior no braço do modafinil (45,4% vs 25%). Devido ao número limitado de estudos e à melhora marginal da ACR em resposta ao modafinil, não é um tratamento recomendado. O uso de suplementos dietéticos para aliviar os sintomas de fadiga produziu resultados mistos. Embora a coenzima Q10 e a l-carnitina tenham sido avaliadas e não tenham mostrado benefício,141.142 dados limitados podem apoiar o uso do ginseng. Em uma fase III RCT de 364 pacientes com fadiga relacionada ao câncer, foi observada melhora dos sintomas, medida pelo Multidimensional Fatigue Symptom Inventory-Short Form (MFSI-SF), após tratamento com 2000 mg de ginseng de Wisconsin.143 No população geral, a melhora em 4 semanas não foi estatisticamente significativa (ginseng, 14,4 pontos; SD, 27,1, vs placebo, 8,2 pontos; SD, 24,8;P=.07). No entanto, em 8 semanas uma melhora estatisticamente significativa (P=.003) foi observado em pacientes que receberam ginseng (20 pontos; DP, 27) versus pacientes que receberam placebo (10,3 pontos; DP, 26,1). Além disso, a melhora foi maior em pacientes em tratamento de câncer ativo em comparação com aqueles que completaram o tratamento. A significância estatística foi observada em 4 semanas nos pacientes em tratamento ativo (P=.02) em comparação com o grupo de pós-tratamento (P=.86), com uma melhora ainda maior em relação ao placebo em 8 semanas (tratamento ativo,P=.01 vs pós-tratamento,P=.07). Esses valores foram baseados na alteração percentual da linha de base medida pelo MFSI-SF. Após uma revisão da literatura atual, o Painel da NCCN incluiu a consideração do psicoestimulante metilfenidato como recomendação para o tratamento da fadiga em pacientes submetidos a tratamento ativo do câncer quando outras causas de fadiga foram excluídas. Os dados não foram suficientes para apoiar a recomendação de modafinil.

Intervenções para pacientes pós-tratamento

Mais de 11 milhões de residentes dos EUA que vivem agora têm um histórico de câncer. Das cerca de 1.658.370 pessoas nos Estados Unidos que serão diagnosticadas com câncer em 2015, espera-se que 68% sobrevivam pelo menos 5 anos.144Essas melhorias na sobrevida levaram a esforços para melhorar o gerenciamento de sintomas, a qualidade de vida e o funcionamento geral dos indivíduos após o tratamento. Como mencionado anteriormente, a fadiga pode ser um efeito agudo do câncer ou do tratamento, mas também pode ser um efeito de longo prazo ou tardio.145 Os pacientes podem continuar a relatar fadiga incomum por meses ou anos após a interrupção do tratamento.11,12,14–18Pesquisadores sugeriram que tal fadiga pode ser devido à ativação persistente do sistema imunológico11,146 ou a outros fatores, incluindo os efeitos tardios do tratamento nos principais sistemas orgânicos.146No entanto, existem poucos estudos longitudinais examinando a fadiga em sobreviventes livres de doença a longo prazo. As taxas de incidência e prevalência de fadiga nessa população variam de 17% a 21% quando critérios diagnósticos rigorosos de CID- 10 são aplicados,147e variam de 33% a 53% quando outros critérios (como uma pontuação de 4 ou mais na escala de fadiga 0–10) são usados.148Em contraste com esses achados, sobreviventes de câncer de ovário canadenses e norte-americanos (n=100), que diagnosticaram uma média de 7,2 anos antes da pesquisa, relataram níveis de energia equivalentes quando comparados com a população geral.149Como consequência, o que constitui taxas válidas de incidência e prevalência em pacientes livres de doença requer mais estudos. A variação das taxas de prevalência na literatura provavelmente reflete uma falta de consistência na aplicação dos critérios diagnósticos.150 A maioria dos relatórios de pesquisa até o momento são limitados por seus desenhos transversais,42,145,147,151,152falta de grupos de comparação,42 amostras heterogêneas,147diferentes escalas de fadiga, tamanhos de amostra pequenos,146definições de sobrevivência de linha de base variáveis ​​(ou seja, tempo desde o diagnóstico versus tempo desde a interrupção do tratamento) e durações médias diferentes de sobrevivência. Essas questões de design dificultam a obtenção de conclusões sobre a prevalência, incidência e duração da fadiga; os fatores de risco associados; e QV. Além disso, a maioria dos estudos de fadiga de pacientes livres de doença pós-tratamento foram realizados em pacientes caucasianos, falantes de inglês com câncer de mama,11,146,151 e pacientes que foram submetidos a transplante de células-tronco periféricas ou de medula óssea,153,154com poucas exceções.14,16,18

A causa da fadiga pós-tratamento em pacientes livres de doença não é clara e provavelmente multifatorial.155Um estudo comparativo transversal investigou fadiga e biomarcadores fisiológicos de ativação do sistema imunológico em 20 sobreviventes de câncer de mama que estavam fatigadas (média, 5 anos desde o diagnóstico) e em 20 sobreviventes não fatigadas.146Os sobreviventes fatigados apresentaram marcadores séricos significativamente mais altos (antagonista do receptor de interleucina-1 [IL-1ra], fator de necrose tumoral solúvel tipo II e neopterina) e níveis de cortisol mais baixos quando comparados aos sobreviventes não fatigados. Números significativamente maiores de linfócitos T circulantes que se correlacionaram com níveis séricos elevados de IL-1ra também sugerem que a fadiga persistente em sobreviventes pode ser causada por um processo inflamatório crônico envolvendo o compartimento das células T.11 Outros fatores de risco associados à fadiga pós-tratamento em pacientes livres de doença incluem fadiga pré-tratamento, níveis de ansiedade e depressão,156 níveis de atividade física,157,158métodos de enfrentamento e estressores relacionados ao câncer, comorbidades, tipo de malignidade, padrões de tratamento anteriores e efeitos tardios do tratamento. Em um estudo norueguês de sobreviventes da doença de Hodgkin em remissão por mais de 5 anos, níveis mais altos de fadiga foram documentados naqueles que apresentavam disfunção pulmonar148; a prevalência de fadiga crônica foi 2 a 3 vezes maior do que em sobreviventes sem disfunção pulmonar. Não foram encontradas correlações significativas entre fadiga e sequelas cardíacas medidas por ecocardiografia, teste ergométrico e radiografia de tórax.148 Os padrões de tratamento anteriores podem afetar a fadiga. As mulheres que receberam radioterapia tiveram os menores escores de fadiga. Dois estudos que testaram os efeitos das intervenções de atividade física sobre a fadiga em sobreviventes de câncer de mama descobriram que o exercício individualizado e prescritivo reduzia a fadiga. No entanto, os pesquisadores enfatizam que é fundamental que o exercício seja individualizado para as habilidades do sobrevivente para evitar a exacerbação das toxicidades do tratamento do câncer.157,158

Educação e Aconselhamento do Paciente e Família

Os pacientes que estão concluindo o tratamento e suas famílias devem ser informados sobre o padrão e o nível de fadiga que podem ser esperados durante esse período. Embora um subconjunto significativo de pacientes continue a experimentar níveis angustiantes de fadiga que interferem na função, a maioria dos pacientes experimenta uma diminuição gradual da fadiga e retorno da energia aos níveis normais.12,149 O monitoramento regular dos níveis de fadiga pode documentar a diminuição da fadiga que normalmente ocorre após o tratamento. Os profissionais de saúde devem continuar a rastrear os pacientes regularmente quanto à fadiga durante as visitas de acompanhamento. Os pacientes podem se beneficiar de estratégias gerais de gerenciamento de fadiga, incluindo conservação de energia e distração. Um foco em encontrar sentido na vida deve ser um esforço contínuo.

Intervenções não farmacológicas

Intervenções específicas recomendadas para controlar a fadiga durante o tratamento ativo do câncer também são recomendadas para uso no período pós-tratamento em pacientes livres de doença64; no entanto, há menos estudos de terapias de base física no pós-tratamento.

Atividade física

A atividade física é uma recomendação de categoria 1. Melhorar a força, a energia e o condicionamento físico por meio de exercícios regulares demonstraram facilitar a transição de paciente para sobrevivente, diminuir a ansiedade e a depressão, melhorar a imagem corporal e aumentar a tolerância à atividade física, mesmo em pacientes que implementam um programa moderado de exercícios de caminhada. No entanto, se o paciente estiver significativamente descondicionado, fraco ou apresentar efeitos tardios relevantes do tratamento (como limitações cardiopulmonares), pode ser indicado o encaminhamento a um fisiatra ou a um programa de reabilitação supervisionado. O exercício deve ser recomendado com cautela em pacientes que apresentam febre ou permanecem anêmicos, neutropênicos ou trombocitopênicos após o tratamento. Das abordagens não farmacológicas para o manejo da IRC, o exercício tem a melhor evidência para apoiar sua eficácia.64,159–163 Uma meta-análise de 44 estudos, incluindo 3.254 sobreviventes de câncer, concluiu que o exercício reduz a fadiga, especialmente em programas que envolviam exercícios resistidos de intensidade moderada entre idosos sobreviventes de câncer.164 Mais orientações sobre atividade física podem ser encontradas nas Diretrizes da NCCN para Sobrevivência (para ver a versão mais recente dessas diretrizes, visite NCCN.org).

Intervenções psicossociais

Intervenções psicossociais, incluindo TCC/BT, redução do estresse baseada em mindfulness, terapias psicoeducacionais/terapias educativas e terapias expressivas de suporte são recomendações de categoria 180,107,108,117,119,155,165–168 (consulte "Intervenções para pacientes em tratamento ativo", página 1025).

Abordagens Não Farmacológicas Adicionais: Nutricional

consulta e TCC para sono (categoria 1)112,126pode ser útil para o controle da fadiga durante o pós-tratamento. Vários estudos publicados169–171 apoiam a conclusão de que as intervenções de TCC projetadas para otimizar a qualidade do sono em pacientes com câncer também podem melhorar a fadiga. Efeitos positivos tanto no sono quanto na fadiga após 4 a 5 sessões semanais de BT foram relatados em ECRs de pacientes que relataram insônia crônica na fase de sobrevivência após o tratamento do câncer.172–174Dois estudos menores de pacientes com queixas atuais de insônia na fase de sobrevivência relataram melhora do sono e fadiga.169,170Dois outros estudos encontraram benefícios positivos de uma intervenção comportamental sobre sono e fadiga que não foram sustentados ao longo do tempo.128,171A Ameri can Academy of Sleep Medicine (AASM) recomendou 3 terapias específicas para insônia crônica em indivíduos saudáveis: treinamento de relaxamento, TCC e terapia de controle de estímulos.175A AASM também publicou diretrizes clínicas para o manejo da insônia crônica em adultos.176

Intervenções Farmacológicas

Se indicado, anemia, dor e sofrimento emocional devem ser tratados de acordo com as Diretrizes da NCCN para Cuidados de Suporte (disponíveis em NCCN.org). O tratamento também pode ser otimizado individualmente conforme necessário para disfunção do sono, déficit ou desequilíbrio nutricional e comorbidades. Algumas evidências apoiam o uso de psicoestimulantes após a terapia do câncer. Uma taxa de resposta de 54 por cento ao metilfenidato foi relatada em um estudo de fase II de 37 pacientes com câncer de mama em remissão.177 Um ECR de 154 pacientes pós-quimioterapia também encontrou uma melhora nos sintomas de fadiga no braço ativo.178 Semelhante a pacientes recebendo tratamento ativo , o modafinil limitou os dados do estudo em pacientes pós-tratamento. Embora estudos-piloto sugerissem que o modafinil pode estar associado à redução da fadiga,179,180 o resultado melhorado não se manteve em estudos maiores140,181 (consulte "Intervenções para pacientes em tratamento ativo", página 1025). O painel concorda que o metilfenidato pode ser considerado após descartar outras causas de fadiga, mas não recomenda o uso de modafinil.

Intervenções para pacientes em fim de vida

Embora a avaliação e o manejo da fadiga no final da vida sejam paralelos aos princípios gerais desta diretriz, algumas questões são específicas para essa população. Os fatores que têm maior probabilidade de associação com fadiga no final da vida incluem anemia, efeitos adversos de medicamentos e polifarmácia, déficit cognitivo, efeitos adversos de tratamento recente e desnutrição.182Avaliar e corrigir esses fatores contribuintes pode reduzir a gravidade da fadiga. É provável que a fadiga aumente substancialmente à medida que a doença progride; no entanto, os padrões de fadiga são variáveis. Para alguns adultos, a fadiga pode ser caracterizada como constante e implacável; para outros, é imprevisível e pode ocorrer repentinamente.41,183No final da vida, a maioria das pesquisas demonstrou que pacientes com câncer experimentam fadiga no contexto de múltiplos sintomas. Em um estudo com 278 adultos suecos internados em uma unidade de cuidados paliativos, 100% relataram fadiga; outros sintomas incluíram dor (83 por cento), dispnéia (77 por cento) e perda de apetite (75 por cento).184Em uma grande amostra de adultos recebendo cuidados paliativos (N=1000), Walsh et al185observaram que indivíduos com câncer avançado apresentavam múltiplos sintomas. A dor foi a mais prevalente (84 por cento ), seguida de fadiga (69 por cento ), fraqueza (66 por cento ) e falta de energia (61 por cento ). Walsh e Rybicki186analisaram 25 sintomas em 1.000 admissões consecutivas a um programa de cuidados paliativos e encontraram 7 grupos de sintomas. O grupo de fadiga incluiu fadiga fácil, fraqueza, anorexia, falta de energia, boca seca, saciedade precoce, perda de peso e alterações no paladar. Dado e outros31,187postula que a dor e a fadiga podem ter um efeito sinérgico que piora a experiência geral dos sintomas em pacientes idosos com câncer. As crianças com câncer avançado também apresentaram vários sintomas no final da vida, mais comumente fadiga, dor e dispneia.188

Educação e Aconselhamento do Paciente e Família

Indivíduos com câncer avançado e seus cuidadores precisam de informações sobre o manejo dos sintomas, incluindo fadiga.189 Isso inclui informações sobre as causas, padrões e consequências da fadiga durante o tratamento do câncer avançado e cuidados no final da vida. Várias consequências importantes da fadiga foram descritas, incluindo seu efeito sobre o estado funcional, sofrimento emocional e sofrimento. À medida que a fadiga aumenta, é provável que interfira cada vez mais nas atividades habituais.183 As famílias precisam ser informadas sobre esse problema para que possam planejar adequadamente. É provável que a fadiga tenha um efeito significativo no bem-estar emocional.183,188 De acordo com os pais que cuidaram de uma criança no final da vida, mais de 90% das crianças experimentaram fadiga e quase 60% sofreram muito com isso.188 Em um estudo de caso de 15 adultos com doença avançada, a fadiga resultou em arrependimento substancial, tristeza e sensação de perda devido à deterioração da saúde. , falta de apetite, dor e fadiga. Dada a alta prevalência de fadiga e outros sintomas no final da vida, o manejo dos sintomas precisa ser o foco principal dos cuidados. O compromisso ativo da equipe de saúde com os cuidados paliativos é fundamental quando a terapia agressiva do câncer é administrada a pacientes com baixa probabilidade de sobrevida em longo prazo.188 As intervenções para a fadiga devem ser iniciadas para aliviar ou diminuir o sofrimento, embora se reconheça que algumas causas de fadiga não pode ser amenizado.64

Estratégias Gerais para Gestão da Fadiga

A conservação de energia é uma estratégia de autocuidado para indivíduos com câncer avançado e seus cuidadores.66 O objetivo da conservação de energia é manter um equilíbrio entre descanso e atividade durante períodos de alta fadiga, para que as atividades valorizadas possam ser mantidas. As estratégias de conservação de energia incluem o estabelecimento de prioridades e expectativas realistas, delegando atividades de menor importância, eliminando atividades não essenciais, andando de um lado para o outro, fazendo períodos extras de descanso e planejando atividades de alta energia em horários de pico de energia. Também pode incluir o uso de dispositivos assistivos e técnicas de economia de trabalho. A distração também pode ser útil. Os pacientes que recebem cuidados paliativos devem ter permissão para cochilar durante o dia, desde que não perturbem o sono noturno. Em uma situação de fadiga crescente no final da vida, os familiares podem desejar designar indivíduos para assumirem as atividades abandonadas pelo indivíduo com câncer.

Intervenções não farmacológicas

Embora não haja evidência de categoria 1 para intervenções não farmacológicas no final da vida, os médicos são encorajados a considerar a correspondência do paciente com atividade física ou intervenção psicossocial, conforme indicado. A intervenção psicossocial nesta fase pode centrar-se no sentido e na dignidade e na aceitação das limitações impostas pela fadiga. Pode incluir uma ênfase em interações familiares significativas que não exijam atividade física de alto nível.191Sustentar um senso de significado foi demonstrado para permitir que pacientes com câncer endossem uma alta QV apesar de sintomas significativos.192Estudos sugerem que intervenções destinadas a sustentar ou melhorar o significado e/ou dignidade podem reduzir significativamente o sofrimento relacionado aos sintomas e melhorar a qualidade de vida geral.193–195 Embora a fadiga possa aumentar no final da vida, alguns indivíduos podem optar por ser ativos apesar da saúde debilitada. Algumas evidências mostram que o exercício é benéfico para indivíduos com câncer incurável e uma expectativa de vida curta. Um programa de exercícios em grupo foi avaliado em um estudo piloto de 63 pacientes ambulatoriais noruegueses recebendo cuidados paliativos.196O programa consistiu em duas sessões de 50-minutos, duas vezes por semana, durante 6 semanas, que combinaram fortalecimento muscular, equilíbrio em pé e exercícios aeróbicos. Os participantes do exercício tiveram menos fadiga física e aumentaram a distância de caminhada. Não houve efeitos adversos do exercício, embora 29 dos 63 participantes não completaram o programa devido à morte súbita ou por razões médicas e sociais. Um pequeno estudo piloto foi realizado para avaliar um programa de exercícios para 9 indivíduos com câncer avançado matriculados em um programa de cuidados paliativos domiciliares.197Um fisioterapeuta orientou os participantes na seleção de várias atividades (por exemplo, caminhada, exercícios de braço com resistência, marcha no lugar, dança). Estes foram realizados em diferentes horários ao longo do dia em um cronograma elaborado em conjunto pelo terapeuta e participante. Todos os participantes conseguiram aumentar seu nível de atividade durante um período de 2-semana sem aumento da fadiga. Foi observada uma tendência de aumento da qualidade de vida e diminuição da ansiedade. Embora sejam necessárias mais pesquisas, a atividade aprimorada mostra-se promissora como estratégia de gerenciamento da fadiga no final da vida; intervenções psicossociais, terapia do sono, interação familiar e terapia nutricional também são úteis. Relatos de fadiga de 82 homens com câncer de próstata localmente avançado ou metastático que se submeteram a um programa de exercícios de 12-semanas foram comparados com aqueles de um grupo de controle de lista de espera (N=73). Os homens do grupo exercício relataram menor interferência da fadiga nas atividades diárias e melhor QV. Eles também demonstraram melhor condicionamento muscular da parte superior e inferior do corpo. A composição corporal não foi afetada. Com base em uma revisão sistemática de 20 estudos de exercícios relevantes para a fadiga e perda muscular no mieloma múltiplo, Strong et al.198resumiu as precauções de sustentação de peso para metástases ósseas e diretrizes de exercícios para adultos com tumores sólidos e cânceres hematológicos, sobreviventes de câncer mais velhos e indivíduos com IRC. Um protocolo de exercícios para mieloma múltiplo que incorporou exercícios aeróbicos, de resistência e de flexibilidade também foi recomendado.

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Intervenções Farmacológicas

Continua a haver interesse em drogas psicoestimulantes para pacientes com câncer no final da vida, embora os estudos tenham apresentado resultados mistos. O metilfenidato demonstrou melhorar a fadiga em pacientes com câncer avançado em 2 estudos piloto.199,200No entanto, 2 RCTs relataram uma melhora na fadiga nos braços de metilfenidato e placebo.201,202Outro psicoestimulante, dexanfetamina (10 mg duas vezes ao dia por 8 dias), foi avaliado para fadiga em pacientes com câncer avançado.203Os resultados de um RCT mostraram tolerância à droga e melhora a curto prazo na fadiga no segundo dia, mas nenhum benefício a longo prazo até o final do estudo 8-dia. Um RCT recente em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado (n=160) não mostrou melhora significativa entre os pacientes tratados com modafinil (n=75) versus placebo (n=85). Embora bem tolerada, a mudança de pontuação média entre os grupos medida pela escala FACT-F não foi significativa (0,20; IC 95 por cento, –3,56 a 3,97).181 Em geral, o metilfenidato pode ser considerado com cautela para pacientes terminais selecionados. Evidências apóiam a eficácia dos corticosteroides (prednisona e seus derivados e dexametasona) no alívio da fadiga em curto prazo e na melhora da qualidade de vida.204–207Um RCT em pacientes com câncer avançado demonstrou uma melhora significativa da fadiga em pacientes que receberam dexametasona (n=43) em comparação com aqueles que receberam placebo (n=41) por 14 dias (P=.008).208Melhor resultado foi determinado a partir da subescala FACT-F como o desfecho primário. Uma avaliação da qualidade de vida geral mostrou melhora no dia 15 (P=.03) e no bem-estar físico medido no dia 8 (P=.007) e dia 15 (P=.002), conforme medido pela Edmonton Symptom Assessment Scale para sofrimento físico. Este estudo foi eficaz como terapia de curto prazo, mas os efeitos a longo prazo não foram avaliados.208Recentemente, em um segundo ECR investigando os efeitos da metilprednisona em pacientes com câncer avançado recebendo ópio, a fadiga foi medida em pacientes que receberam 16 mg de metilprednisona duas vezes ao dia (n=26) versus pacientes no grupo placebo (n{{2 }}).209Os pacientes que receberam metilprednisona tiveram uma 17-melhoria pontual no Questionário EORTC-QOL C30210comparado com o declínio de 3-pontos registrado pelo grupo placebo (–17 vs 3 pontos;P=.003).209 Dada a toxicidade associada ao uso a longo prazo, a consideração de esteróides é restrita a doentes terminais, pacientes com fadiga e anorexia concomitante e pacientes com dor relacionada a metástases cerebrais ou ósseas. Além disso, foi demonstrado interesse no agente progestacional acetato de megestrol para melhorar a fadiga. Uma revisão sistemática demonstrou a segurança e eficácia do acetato de megestrol no tratamento da caquexia para pacientes com câncer.211No entanto, uma segunda revisão sistemática e meta-análise de 4 estudos não revelaram benefício dos esteróides progestacionais em comparação com o placebo para o tratamento da IRC.z pontuação=0.78;P=.44).138,212 O tratamento para disfunção do sono, déficit nutricional ou comorbidades pode ser otimizado para as necessidades específicas do paciente e da família ao longo da trajetória da doença, e os médicos são aconselhados a consultar as Diretrizes da NCCN para Cuidados de Suporte (disponíveis em NCCN.org) para o manejo da dor, angústia e anemia em pacientes no final da vida. O Painel da NCCN gostaria de enfatizar que a alimentação e a nutrição devem ser adaptadas ao conforto do paciente terminal e não devem ser impostas ao paciente, porque o declínio nutricional é esperado.

Resumo

As Diretrizes da NCCN para CRF propõem um algoritmo de tratamento no qual os pacientes são avaliados regularmente quanto à fadiga usando um instrumento de triagem breve e são tratados conforme indicado pelo seu nível de fadiga. A fadiga deve ser minimamente avaliada com a escala delineada no algoritmo; no entanto, existem ferramentas adicionais para a medição da fadiga que podem ser usadas para identificar a fadiga conforme apropriado (consulte a Tabela 1; disponível on-line, nestas diretrizes, em NCCN.org [MS-23]). O manejo da fadiga começa com os membros da equipe de oncologia primária que realizam a triagem inicial e fornecem educação básica e aconselhamento ou expandem a triagem inicial para uma avaliação mais focada para níveis moderados ou altos de fadiga. A avaliação focada inclui a avaliação da doença atual e do estado do tratamento, uma revisão dos sistemas do corpo e uma avaliação aprofundada da fadiga. Além disso, o paciente é avaliado quanto à presença de fatores tratáveis ​​conhecidos por contribuir para a fadiga. Se presentes, os fatores devem ser tratados de acordo com as diretrizes da prática, com encaminhamento para outros profissionais de saúde conforme apropriado, e a fadiga do paciente deve ser reavaliada regularmente. Se nenhum dos fatores estiver presente ou se a fadiga não for resolvida, as estratégias apropriadas de gerenciamento e tratamento da fadiga são selecionadas dentro do contexto do estado clínico do paciente (ou seja, tratamento ativo do câncer, pós-tratamento, cuidados de fim de vida). O gerenciamento da fadiga é específico da causa quando as condições conhecidas por induzir a fadiga podem ser identificadas e tratadas. Quando causas específicas de fadiga não podem ser identificadas e corrigidas, o tratamento não farmacológico e farmacológico da fadiga deve ser iniciado. As intervenções não farmacológicas podem incluir um programa moderado de exercícios para melhorar a capacidade funcional e a tolerância à atividade; programas psicossociais para controlar o estresse e aumentar o apoio; implementação de estratégias de conservação de energia; e intervenções nutricionais e de sono, conforme apropriado. A terapia micrológica farmacológica pode incluir medicamentos usados ​​para tratar comorbidades, como a levotiroxina. Uma atualização recente sobre o uso do psicoestimulante metilfenidato sugere que ele pode trazer algum benefício.213Um segundo agente que pode ser útil para uso a curto prazo no câncer avançado é o corticosteroide metilprednisolona.208,209,214No entanto, as modalidades de tratamento potenciais no gerenciamento da fadiga requerem mais pesquisas. O manejo eficaz da IRC envolve uma equipe de cuidados oncológicos informada e de apoio que avalia os níveis de fadiga regularmente, aconselha e educa os pacientes sobre estratégias para lidar com a fadiga e usa especialistas institucionais para encaminhamento de pacientes com fadiga não resolvida.36A equipe de cuidados oncológicos deve reconhecer os muitos pacientes, provedores e comportamentos relacionados ao sistema que podem impedir o gerenciamento eficaz da fadiga. Reduzir as barreiras pelo uso de recursos disponíveis e diretrizes baseadas em evidências aumenta os benefícios para os pacientes com fadiga.215,216

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