Efeitos protetores da taxifolina na toxicidade hepática induzida por pazopanib: um modelo experimental de rato

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Abstrato:O pazopanib é um inibidor da tirosina quinase geralmente usado para o tratamento de doenças renais metastáticas.câncer celulare sarcoma avançado de tecidos moles. Pode causar vários graus de hepatotoxicidade. Nosso estudo teve como objetivo investigar o efeito da taxifolina na indução de pazopanibtoxicidade hepática. Um total de 18 ratos foram divididos em três grupos: o grupo pazopanib (PP), pazopanib mais taxifolina (TPP) e controle (C). A taxifolina foi administrada ao grupo TPP (n=6) com uma dose de 50 mg/kg. A água destilada foi administrada oralmente aos grupos C (n=6) e PP (n=6) como solvente. Subsequentemente, pazopanib 200 mg/kg foi administrado aos grupos TPP e PP via estômago. Este procedimento foi repetido uma vez por dia durante quatro semanas. Em seguida, todos os ratos foram sacrificados e seus fígados removidos. Foram avaliados os níveis de malondialdeído (MDA), glutationa total (TSH), estado oxidante total (TOS) e estado antioxidante total (TAS). Os níveis de MDA e TOS foram maiores no grupo PP em comparação com os níveis dos outros parâmetros (P<0.001). this="" and="" tas="" levels="" were="" lower="" in="" the="" pp="" group="" than="" in="" the="" tpp="" and="" c="" groups=""><0.001), and="" the="" aspartate="" aminotransferase="" (ast),="" alanine="" aminotransferase="" (alt),="" and="" lactate="" dehydrogenase="" (ldh)="" levels="" were="" higher.="" furthermore,="" liver="" tissue="" damage,="" including="" hemorrhage,="" hydropic="" degeneration,="" and="" necrosis="" was="" observed="" in="" the="" pp="" group.="" administration="" of="" taxifolin="" before="" pazopanib="" significantly="" improved="" degenerative="" changes.="" our="" study="" demonstrated="" that="" the="" administration="" of="" taxifolin="" is="" significantly="" effective="" in="" preventing="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" in="">

Palavras-chave:modelos experimentais, toxicidade hepática, estresse oxidativo, pazopanibe, taxifolina

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Introdução

O pazopanib (Votrient), um inibidor da tirosina quinase, foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e pela Agência Europeia de Medicamentos para o tratamento do carcinoma de células renais [1]. Também demonstrou eficácia terapêutica no tratamento de sarcoma de tecidos moles avançado não adipocítico [2, 3] e câncer de ovário epitelial [4]. O pazopanib é um inibidor multi-tirosina quinase que tem como alvo os receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) 1, 2 e 3; c-kit; e receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF-R) [5]. Diarreia, hipertensão, toxicidade cardíaca, eventos hemorrágicos e tromboembólicos, perfuração gastrointestinal, distúrbios neurológicos, pancreatite aguda, pneumotórax e efeitos colaterais metabólicos foram observados durante o uso de pazopanibe [6]. Em ensaios clínicos com pazopanib, a hepatotoxicidade manifestou-se como um aumento dos níveis séricos de transaminase (alanina aminotransferase, ALT; aspartato aminotransferase, AST) e bilirrubina. A hepatotoxicidade pode ser grave e fatal. As enzimas hepáticas séricas devem ser monitoradas antes de iniciar o pazopanibe, e o monitoramento deve ser repetido nas semanas 3, 5, 7 e 9; nos meses 3 e 4; e conforme indicação clínica. Depois disso, o monitoramento periódico deve ser realizado. Devido a este importante efeito colateral do pazopanib, ele traz um aviso em caixa para alertar pacientes e profissionais de saúde sobre o risco potencial de danos ao fígado [7]. A triagem in vitro de 31 inibidores de quinase de pequenas moléculas aprovados pelo FDA dos EUA revelou que a toxicidade hepática associada ao pazopanib envolve danos nas mitocôndrias [8]. Em estudos recentes, derivados de aldeídos e metabólitos n-óxidos de pazopanib demonstraram desencadear estresse oxidativo e aumentar os radicais livres de oxigênio, causando hepatotoxicidade [9-11]. Mingard et ai. demonstraram que o mecanismo de hepatotoxicidade induzida por pazopanib principalmente pode ser devido ao aumento do estresse oxidativo nas mitocôndrias [12]. Nesse contexto, informações da literatura sugerem que o estresse oxidativo é um dos mecanismos básicos da hepatotoxicidade induzida pelo pazopanibe, podendo ser eliminado com terapia antioxidante. Os flavonóides são um dos agentes à base de plantas mais estudados devido à sua ampla distribuição e potente capacidade antioxidante [13]. Diidroflavonóis um grupo deflavonóides, exibem várias atividades biológicas, incluindo atividade de eliminação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e atividade de ligação a metais. A taxifolina (3,5,7,3',4'-pen-tahidroxi-flavanona ou 2,3-dihidroquercetina) é um dos dihidroflavonóis com um componente menor de silimarina, picnogenol e venoruton [14]. Taxifolin está presente na casca de pinheiro marítimo francês, casca de abeto de Douglas, madeira de lariço siberiano, e também frutas cítricas, uvas, azeite e cebola na natureza [15]. Ele pode ser facilmente extraído e usado. Vários estudos têm demonstrado seu papel na inibição da formação de radicais livres em estágios-chave da apoptose, especialmente na lesão de isquemia-reperfusão cerebral [16, 17]. Taxifolin também foi encontrado para ter anti-câncer eefeitos neuroprotetores[18–20]. Em um estudo recente, Zhou et al. demonstraram que a taxifolina apresentou alta capacidade antioxidante [21]. Até onde sabemos, os efeitos protetores da taxifolina contra a hepatotoxicidade relacionada ao pazopanibe não foram estudados. Assim, nosso objetivo foi investigar se existem potenciais efeitos protetores da taxifolina na lesão hepática induzida pelo pazopanibe em ratos.

Materiais e métodos

Animais

Dezoito ratos Wistar albinos machos, cada um pesando entre 277-29 0 g, fornecidos pelo Centro de Pesquisa e Aplicação de Experimentos Médicos da Universidade Ataturk foram usados ​​no estudo. Os ratos foram divididos em três grupos (seis em cada) e mantidos em gaiolas em sala ventilada com período de 12-h claro/12-h escuro, em temperatura constante (22 graus ), e livre acesso a alimentos e água. Os experimentos com animais foram realizados de acordo com as Diretrizes do National Institutes of Health para o uso e cuidado de animais de laboratório (NIH Publications No. 8023, revisado em 1978). O estudo foi aprovado pelo comitê de ética animal local da Universidade Ataturk, Erzurum, Turquia (Comitê de Ética nº: 2020/46, datado de 16 de abril de 2020). Agentes químicos O pazopanib usado no experimento foi fornecido pela Novartis (Istambul, Turquia), a cetamina foi fornecida pela Pfizer (Istambul, Turquia) e a taxifolina foi fornecida pela Evalar Rússia (Moscou, Rússia). Grupos experimentais Os animais experimentais foram divididos em 3 grupos: grupo controle (C), grupo pazopanibe isolado (PP) e grupos taxifolina mais pazopanibe (TPP). Procedimento experimental A taxifolina foi administrada oralmente ao grupo TPP (n{12}}) com uma dose de 50 mg/kg por gavagem no estômago. Um total de 0,5 ml de água destilada foi administrado oralmente aos grupos C (n=6) e PP (n=6) como solvente. Uma hora após a administração de taxifolina ou água destilada, 200 mg/kg de pazopanibe foi administrado aos grupos TPP e PP via estômago. Determinamos a dose de taxifolina e pazopanibe com base em estudos anteriores. Taxi-folin mostrou-se eficaz com uma dose de 50 mg/kg no tratamento de danos oxidativos induzidos por cisplatina [22]. Além disso, estudos anteriores mostraram que o pazopanibe é hepatotóxico na dose de 150-300 mg/kg [9]. O procedimento acima foi repetido uma vez por dia durante quatro semanas. Ao final desse período, todos os animais foram sacrificados sob anestesia com alta dose de cetamina (120 mg/kg) em combinação com diazepam (5 mg/kg). Os tecidos hepáticos dos ratos foram removidos para medir os níveis de malondialdeído (MDA), glutationa total (TSH), estado oxidante total (TOS) e estado antioxidante total (TAS). Os tecidos do fígado foram examinados histopatologicamente. Além disso, as atividades de ALT, AST e lactato desidrogenase (LDH) foram medidas em amostras de sangue de animais.

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Agentes químicos

O pazopanib utilizado no experimento foi fornecido pela Novartis (Istambul, Turquia), a cetamina foi fornecida pela Pfizer (Istambul, Turquia) e a taxifolina foi fornecida pela Evalar Rússia (Moscou, Rússia).

Grupos experimentais

Os animais experimentais foram divididos nos seguintes 3 grupos: grupo controle (C), grupo pazopanibe isolado (PP) e grupos taxifolina mais pazopanibe (TPP).

Procedimento experimental

A taxifolina foi administrada oralmente ao grupo TPP (n{0}}) com uma dose de 50 mg/kg por gavagem no estômago. Um total de 0,5 ml de água destilada foi administrado oralmente aos grupos C (n=6) e PP (n=6) como solvente. Uma hora após a administração de taxifolina ou água destilada, 200 mg/kg de pazopanibe foi administrado aos grupos TPP e PP via estômago. Determinamos a dose de taxifolina e pazopanibe com base em estudos anteriores. Taxi-folin mostrou-se eficaz com uma dose de 50 mg/kg no tratamento de danos oxidativos induzidos por cisplatina [22]. Além disso, estudos anteriores mostraram que o pazopanibe é hepatotóxico na dose de 150-300 mg/kg [9]. O procedimento acima foi repetido uma vez por dia durante quatro semanas. Ao final desse período, todos os animais foram sacrificados sob anestesia com alta dose de cetamina (120 mg/kg) em combinação com diazepam (5 mg/kg). Os tecidos do fígado dos ratos foram removidos para medir os níveis de malondialdeído (MDA), glutationa total (isto), estado oxidante total (TOS) e estado antioxidante total (TAS). Os tecidos do fígado foram examinados histopatologicamente. Além disso, as atividades de ALT, AST e lactato desidrogenase (LDH) foram medidas em amostras de sangue de animais. Amostras de sangue foram coletadas da veia lateral da cauda de ratos não anestesiados. Após tratar a cauda com água morna, os vasos sanguíneos estavam bem dilatados e aptos para manipulação.

Análise bioquímica

Para a análise bioquímica dos tecidos hepáticos, os homogeneizados foram preparados a partir dos tecidos, e 0,2 gr da amostra foi retirado de cada tecido. Os níveis totais de glutationa e malondialdeído nos sobrenadantes obtidos a partir desses homogeneizados foram determinados usando métodos apropriados com base na literatura. Os tecidos foram homogeneizados em tampões de fosfato gelados (50 mM, pH 7,4) apropriados para a variável a ser medida. Os homogeneizados de tecido foram centrifugados a 5,000 rpm por 20 min a 4 graus, e os sobrenadantes foram extraídos para analisar isso e MDA. Todas as medidas espectrofotométricas foram realizadas por meio de um leitor de microplacas (Bio Tek, Winooski, VT, EUA).

Análise de malondialdeído (MDA)

A análise quantitativa do MDA foi baseada na abordagem utilizada por Ohkawa et al. relacionado à medida espectrofotométrica da absorbância do complexo cor-de-rosa formado por ácido tiobarbitúrico (TBA) e MDA. A amostra de tecido homogeneizado (25 µl) foi adicionada a uma solução contendo 25 µl de 80 g/l de dodecil sulfato de sódio e 1 ml de solução de mistura (200 g/l de ácido acético mais 1,5 ml de 8 g/l 2- tiobarbitúrico) [23]. A mistura foi incubada a 95 graus durante 1 h. Após arrefecimento, adicionou-se 1 ml de n-butanol piridina (15:1). A mistura foi agitada em vórtex por 1 min e centrifugada por 10 min às 16h000 da tarde. A absorvância do sobrenadante foi medida a 532 nm. A curva padrão foi adquirida por meio de uma abordagem usando 1,1,3,3-tetrametoxipropano.

Análise total de glutationa

A glutationa total foi analisada pelo método definido por Sedlak e Lindsay. DTNB (5,5'ditiobis [ácido 2ni-trobenzóico]) dissulfito é um meio cromogênico, e DTNB é facilmente reduzido usando grupos sulfidrila [24]. A coloração amarela durante a redução é medida por espectrofotometria a 412 nm. Para medição, uma solução de coquetel (5,85 ml 100 mM tampão Na-fosfato, 2,8 ml 1 mM DTNB 3,75 ml 1 mM NADPH e 80 µl 625 U/l glutationa redutase) foi preparado. Antes da medição, 0,1 ml de ácido metafosfórico foi adicionado a 0,1 ml de homogeneizado de tecido e centrifugado por 2 min a 2,{26}} rpm para desproteinização. Em seguida, 0,15 ml de solução de coquetel foram adicionados a 50 µl de sobrenadante. A curva padrão foi obtida usando dissulfeto de glutationa (GSSG).

Medição de TOS e TAS

Os níveis de TOS e TAS de homogeneizados de tecido foram medidos usando um método moderno e automatizado de determinação e kits disponíveis (Rel Assay Diagnostics, Sehitka mil, Turquia), cada um produzido por Erel et al. [25,26]. O método de medição da TAS foi baseado no clareamento porantioxidantes dea cor característica de um cátion radical ABTS (ácido 2,2'-e-bis (3-etilbenzotiazolina- 6-sulfônico)) mais estável) e medições em 660 nm. Os resultados foram expressos em nmol de peróxido de hidrogênio (H2O2) equivalente/l. No método TOS, os oxidantes presentes na amostra oxidaram o complexo íon ferroso-o-dianisidina a íon férrico. Moléculas de glicerol, que estavam abundantemente presentes no meio reacional, melhoraram a reação de oxidação. O íon férrico produziu um complexo colorido com laranja de xilenol em meio ácido. A intensidade da cor, que pôde ser medida espectrofotometricamente em 530 nm, foi relacionada à quantidade total de moléculas oxidantes presentes na amostra. Os resultados foram expressos em µmol Trolox equivalente/l. O índice de estresse oxidativo (OSI) foi usado como a razão percentual de TOS para TAS. O OSI foi calculado como TOS / TAS × 100.

Análise ALT

A determinação quantitativa da ALT sérica foi realizada pelo método espectrofotométrico com um autoanalisador Roche Cobas 8000. A reação entre L-alanina e 2-oxoglutarato foi catalisada por 3,4 ALT. O piruvato formado é reduzido pelo NADH em uma reação catalisada pelo L-lactato e LDH, na qual o NAD plus é formado. O fosfato de piridoxal atua como uma coenzima na reação de transferência de aminoácidos. Garante a ativação completa da enzima. L-alanina mais 2-oxoglutarato produz (ALT) piruvato mais L-glutamato, e Piruvato mais NADH mais H mais produz (LDH) L-lactato mais NAD mais . A taxa de oxidação de NADH é diretamente proporcional ao catalítico Atividade ALT. Análise de AST A determinação quantitativa de AST sérica foi realizada por um método espectrofotométrico com um autoanalisador Roche Cobas 8000.

AST catalisa

a transferência de um grupo amino entre L-aspartato e 2-oxoglutarato para formar 3,4 AST oxaloacetato e L-glutamato na amostra. O oxaloacetato então reage com NADH na presença de malato desidrogenase (MDH) para formar NAD mais . O fosfato de piridoxal atua como uma coenzima na reação de transferência de aminoácidos. L-aspartato mais 2-oxoglutarato produz (AST) oxaloacetato mais L-glutamato e oxaloacetato mais NADH mais H mais produz (MDH) L-malato mais NAD mais . A taxa de oxidação do NADH é diretamente proporcional à atividade catalítica da AST.

Análise LDH

A determinação quantitativa da LDH sérica foi realizada pelo método espectrofotométrico com um autoanalisador Roche Cobas 8000. Este é o método padrão otimizado de acordo com a Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie (DGKC). A LDH catalisa a reação entre piruvato e NADH para formar NAD plus com L-lactato. Py-piruvato mais NADH mais H mais produz (LDH) L-lactato mais NAD mais . A taxa inicial de oxidação do NADH é diretamente proporcional à atividade catalítica do LDH. A diminuição da absorvância foi determinada medindo a 340 nm.

Exame histopatológico

Os tecidos do fígado foram colocados em uma solução de formalina tamponada a 10 por cento após necropsia dos ratos. As amostras foram então submetidas ao acompanhamento de rotina e incluídas em blocos de parafina. Secções de cinco micrômetros foram retiradas do bloco, colocadas em lâminas e submetidas ao exame anatomopatológico sob microscopia de luz com coloração de hematoxilina-eosina. A avaliação de hemorragia, degeneração hidrópica e necrose foi realizada de forma semiquantitativa; 0, nenhum; 1, leve; 2, moderado; e 3, grave.

Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas usando o IBM SPSS Statistics for Windows, versão 19.0 Armonk, NY, EUA. Estatísticas descritivas foram calculadas para cada variável. Os resultados foram registrados como média ± DP para variáveis ​​contínuas. A significância das variações entre os grupos foi determinada pelo método de análise de variância one-way (ANOVA), seguida da análise pelo teste de Turkey. Um valor P<0.05 was="" considered="" significant.="" in="" the="" histopathological="" examination,="" the="" differences="" between="" the="" groups="" were="" determined="" by="" the="" kruskal-wallis="" test,="" which="" is="" one="" of="" the="" nonparametric="" tests,="" and="" groups="" that="" exhibited="" differences="" were="" determined="" by="" the="" mann-whitney="" u="" test.="" between-group="" statistical="" differences="" for="" body="" weight="" changes="" of="" the="" rats="" were="" analyzed="" using="" the="" paired="">

Resultado

Resultados bioquímicos

Os níveis médios e medianos dos parâmetros são mostrados na Tabela 1. Os níveis séricos de ALT, AST e LDH foram significativamente maiores no grupo PP em comparação com os grupos C e TPP (P<0.001). alt="" and="" ast="" levels="" were="" higher="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001;><0,01); however,="" alt="" and="" ast="" levels="" were="" significantly="" decreased="" in="" the="" tpp="" compared="" with="" the="" pp=""  group.="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" the=""  c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" ldh="" levels=""><0.001)  (fig.="" 1).="" mda="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp=""  group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="" groups=""><0.001).  the="" levels="" were="" significantly="" lower="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" ttp="" groups=""><0.001). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" c=""  and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" mda=""><0.001). tsh="" levels="" were="" lower="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001) but="" compared="" with="" the="" pp="" group,="" the="" tsh="" levels="" were="" significantly="" increased="" in="" the="" tpp=""  group="" (fig.="" 2).="" tos="" levels="" were="" significantly="" higher="" in=""  the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="">

Fig. 1. Os efeitos da taxifolina nos níveis de AST, ALT e LDH em amostras de sangue de ratos que receberam pazopanib. As barras indicam a média ± SD.

Discussão

O pazopanib é um agente oral que inibe os inibidores da tirosina quinase que estão associados ao fator de crescimento endotelial vascular, fator de crescimento derivado de plaquetas e receptores Kit. É um tratamento eficaz para carcinoma de células renais (CCR) avançado e sarcoma de tecidos moles [27-29]. A hepatotoxicidade é uma preocupação para sua aplicação clínica. As elevações de ALT e AST induzidas por pazopanibe são comumente observadas em pacientes e variam de 46 a 60 por cento para todos os graus de toxicidade, de 8 a 15 por cento para toxicidade de grau 3 e de<1% to="" 2%="" for="" grade="" 4=""  toxicity="" [7].="" a="" meta-analysis="" of="" clinical="" trials="" of="" pazopanib="" confirmed="" a="" 42%="" incidence="" of="" all-grade="" alt="" increase="" and="" an="" 8.2%="" incidence="" of="" high-grade="" alt="" increase=""  [30].="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" has="" been="" associated="" with="" the="" hfe="" (hemochromatosis="" gene)="" mutation="" on="" chromosome="" 6="" [31],="" but="" the="" exact="" mechanisms="" of="" pazopanib-induced="" liver="" injury="" remain="" unclear.="" cetin="" et="" al.="" demonstrated="" the="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" biochemically="" and="" histopathologically="" in="" an="" experimental="" rat="" model="" [32].="" wang="" et="" al.="" demonstrated="" that="" pazopanib="" triggered="" oxidative="" stress,="" increased="" free="" oxygen="" radicals,="" and="" caused="" hepatotoxicity="" [9].="" it="" has="" also="" been="" reported="" that="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" can="" be="" due="" to="" increased="" oxidative="" stress="" in="" mitochondria="" [12].=""  these="" findings="" indicate="" that="" oxidative="" stress="" can="" be="" an="" important="" mechanism="" of="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity.="" flavonoids="" are="" one="" of="" the="" main="" groups="" of="" plant="">antioxidantese possuem altas propriedades quelantes.

[33]. Eles são amplamente encontrados nas folhas e flores das plantas e também abundantemente encontrados em alimentos e bebidas feitos de plantas [34]. Taxifolin (3,5,7,3,4-Penta-hidroxi flavanona ou dihidroquercetina) é um flavonol, que é uma subclasse de flavonóides, e é encontrado principalmente em frutas cítricas, cebola, azeite, etc. [ 35]. Topal et ai. mostraram que a taxifolina tinha atividade antioxidante significativa, eliminação de radicais e atividade quelante. Eles sugeriram que pode ser usado na indústria alimentícia e farmacêutica para diminuir a formação de produtos tóxicos de oxidação [36]. Kara e colegas mostraram que a taxifolina tem efeitos protetores que reduzem a lesão renal oxidativa induzida pela cisplatina [37]. Neste estudo, investigamos o efeito protetor da taxifolina na toxicidade hepática induzida pelo pazopanibe em ratos. Nossos resultados bioquímicos indicam que o pazopanibe aumentou os níveis de MDA e TOS, que são parâmetros oxidantes, e diminuiu os níveis de TSH e TAS, que são parâmetros antioxidantes, em tecidos hepáticos de ratos. Da mesma forma, os níveis séricos de AST, ALT e LDH foram significativamente maiores no grupo PP em comparação com o grupo TPP. O pazopanib causou hemorragia, degeneração hidrópica e necrose em tecidos hepáticos de ratos. Os exames histopatológicos revelaram redução do dano hepático com pazopanib-in-reduzido no grupo TPP. Observamos que a taxifolina na dose de 50 mg/kg tem efeitos protetores histopatológicos e bioquímicos contra a toxicidade hepática oxidativa induzida pelo pazopanibe. Nossos resultados mostraram que o pazopanibe alterou o equilíbrio oxidante-antioxidante em favor de oxidantes no tecido hepático de ratos e, posteriormente, causou dano ao tecido hepático e aumentou os níveis séricos de AST, ALT e LDH. Os resultados bioquímicos deste estudo foram totalmente consistentes com os resultados histopatológicos. A taxifolina inibiu os efeitos oxidantes do pazopanib.

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Conclusão

Em conclusão, demonstramos pela primeira vez na literatura que a taxifolina pode prevenir a toxicidade hepática induzida por pazopanib em modelos de ratos. Os resultados promissores deste estudo indicam que mais estudos são necessários para testar esse agente em outros modelos animais e em humanos.

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