Valor preditivo da Aquaporina 2 urinária para lesão renal aguda em pacientes com insuficiência cardíaca aguda descompensada Ⅱ

3. Resultados

3.1. Características do paciente

No geral, 189 pacientes adultos (129 homens e 60 mulheres) foram investigados.LRAfoi diagnosticado em 69 (36,5%) pacientes. Em comparação com os pacientes do grupo sem LRA, aqueles do grupo com LRA apresentavam as seguintes características: eram mais velhos, tinham menor probabilidade de ter FEVE e maior probabilidade de terdoença renal crônica(DRC) ou hipertensão, e tinham valores basais mais elevadoscreatinina sérica, mais baixohemoglobina, eníveis mais elevados de potássio(p <{0}},05). Em relação aos biomarcadores de interesse, a mediananíveis séricos de BNPforam 1210 pg/mL e 479 pg/mL, e os níveis medianos de UAQP2 foram 61,5 ng/mL e 30,9 ng/mL, respectivamente, noIRA e não IRAgrupos (p <{{0}}.001). Para compensar a variação na diluição da urina, os valores de UAQP2 na urina foram ajustados de acordo com a UCr. A mediana dos níveis de UAQP2/Cr nos grupos com e sem LRA foi de 1,09 fmol/mg e 0,35 fmol/mg, respectivamente (p < 0,001; Tabela 1). Além disso, os níveis séricos de BNP e UAQP2 aumentaram com a gravidade da LRA (Figura 1).

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Tabela 1. Características basais dos pacientes admitidos por insuficiência cardíaca com ou sem LRA.

AKI,lesão renal aguda; BNP,peptídeo natriurético cerebral; Hb,hemoglobina; FEVE, fração de ejeção do ventrículo esquerdo; PAM, pressão arterial média; UAQP2, excreção urinária de aquaporina 2; UCr,creatinina urinária; WBC, contagem de glóbulos brancos. Os dados contínuos são apresentados como média ± desvio padrão ou mediana (percentil 25, 75).

Figura 1. Níveis de BNP sérico (a) e AQP2 urinário (b) nos estágios KDIGO. Abreviaturas: AQP2, aquaporina 2; BNP, peptídeo natriurético cerebral; KDIGO, Doença Renal: Melhorando os Resultados Globais. Abreviaturas: BNP, peptídeo natriurético cerebral; UAQP2, excreção urinária de aquaporina 2; UCr, creatinina urinária. Figura 1. Níveis de BNP sérico (a) e AQP2 urinário (b) nos estágios KDIGO. Abreviaturas: AQP2, aquaporina 2; BNP, peptídeo natriurético cerebral; KDIGO, Doença Renal: Melhorando os Resultados Globais. Abreviaturas: BNP, peptídeo natriurético cerebral; UAQP2, excreção urinária de aquaporina 2; UCr, creatinina urinária.

Aproximadamente metade dos pacientes com LRA apresentava LRA em estágio 2 ou 3 (Tabela 2). Eventualmente, sete (11,1%) dos pacientes com LRA foram submetidos à hemodiálise. Um total de 24 pacientes tiveram o desfecho composto de LRA e mortalidade hospitalar. Os pacientes do grupo LRA tiveram uma permanência hospitalar significativamente mais longa. Os pacientes também tenderam a ter maior mortalidade hospitalar, maior readmissão em 180 dias e maior readmissão em 365 dias do que seus pares sem LRA, embora a diferença não tenha sido significativa (Tabela 2).

Tabela 2. Evolução hospitalar e taxa de readmissão de pacientes admitidos por insuficiência cardíaca com ou sem LRA.

3.2. Associação de BNP sérico, UAQP2 e o risco de LRA

Quando os riscos conhecidos de LRA não foram ajustados, níveis séricos mais elevados de BNP, UAQP2 e UAQP2 normalizado foram significativamente associados a um risco aumentado de LRA (Modelo 1 da Tabela 3). Esses biomarcadores permaneceram significativamente associados ao risco de LRA, apesar de ajustes adicionais para todas as covariáveis ​​(Modelo 5 da Tabela 3). Por outro lado, a associação entre esses três biomarcadores e o risco do desfecho composto (IRA estágio 3 e mortalidade hospitalar) não foi significativa com ajuste para covariáveis.

Tabela 3. Associação de BNP, UAQP2 e UAQP2/Cr com o risco de LRA e o composto de LRA estágio 3 e mortalidade hospitalar

Tabela 4. Discriminação entre LRA e o composto de LRA estágio 3 e mortalidade hospitalar: análise da curva receiver Operating Characteristic dos biomarcadores de insuficiência cardíaca e disfunção renal.

3.4. 180-Taxas de sobrevivência diária de subgrupos com alto e baixo biomarcador

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >00,83 fmol/mg, respectivamente (Tabela 4). No entanto, quer o UAQP2 tenha sido normalizado ou não, não foi observada diferença significativa nas taxas de sobrevivência de 180-dias dos subgrupos altos versus baixos (Figura 3).

Figura 3. Taxas de mortalidade acumuladas durante 180-dias de acompanhamento dos pacientes, com estratificação do ponto de corte ideal de UAQP2 (a) e UAQP2/UCr (b). Abreviaturas: UAQP2, excreção urinária de aquaporina 2; UCr, creatinina urinária.

4. Discussão

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a avaliar os níveis de UAQP2 na LRA entre pacientes com CCU com ADHF. Independentemente de terem sido normalizados pela UCr, os níveis de UAQP2 foram significativamente mais elevados naqueles com LRA do que naqueles sem. Além disso, os níveis de UAQP2 aumentaram com o estágio da LRA. Mesmo após ajuste de idade, sexo, diabetes mellitus, hipertensão, pressão arterial média, FEVE e creatinina basal, o nível de UAQP2 foi associado ao risco de LRA. O UAQP2 também demonstrou LRA discriminatória justa e o resultado composto de LRA em estágio 3 e mortalidade hospitalar. Nossas descobertas apoiam o potencial diagnóstico do UAQP2 na LRA para indivíduos com ICAD.

A ativação neuro-hormonal desempenha um papel fundamental na síndrome cardiorrenal. À medida que a insuficiência cardíaca se torna mais grave, a pressão arterial diminui e a perfusão renal piora, causando ativação dos barorreceptores e do sistema renina-angiotensina-aldosterona, respectivamente [34]. A ativação neuro-hormonal piora ainda mais a função cardíaca já prejudicada, o que por sua vez leva a uma maior deterioração da função do órgão-alvo, formando um ciclo vicioso [35]. Entre as complexas vias de ativação neuro-hormonal, a AVP desempenha um papel importante na insuficiência cardíaca [36]. Em pacientes com insuficiência cardíaca, a diminuição do volume sanguíneo circulatório efetivo causa paradoxalmente um aumento [37,38]. No rim, o AVP se liga ao receptor V2, levando ao aumento da produção de monofosfato de adenosina cíclico, causando ainda a fosforilação da AQP2 via proteína quinase A e transportando a AQP2 para a membrana apical das células principais [39,40]. A retenção de água mediada por AVP e a hiponatremia dilucional são prevalentes em pacientes com insuficiência cardíaca e após cirurgia cardíaca [41,42]. Notavelmente, o nível de UAQP2 está intimamente associado ao AQP2 no rim [23,24]. Nossos achados são consistentes com as teorias atuais sobre o papel fisiopatológico da AVP na síndrome cardiorrenal e apoiam o valor diagnóstico do UAQP2 para detecção de LRA em pacientes com ICAD.

A LRA é comum em indivíduos com ICAD, e um diagnóstico tradicional de LRA através do método da creatinina é limitado pelo atraso de 24 a 72 horas desde o início até a elevação [13]. Estudos anteriores também apoiaram o uso de biomarcadores para melhorar o diagnóstico e prognóstico de LRA na população gravemente doente [43,44]. Os médicos podem implementar medidas nefroprotetoras para melhorar os resultados dos pacientes se a LRA for reconhecida precocemente [6]. Embora alguns especialistas tenham expressado dúvidas quanto ao uso de biomarcadores para detecção de LRA em pacientes com ICAD devido à sua inconsistência, o achado atual de elevação de UAQP2 na LRA entre pacientes com insuficiência cardíaca é promissor devido ao seu potencial papel terapêutico. Atualmente, os antagonistas dos receptores V2, como o tolvaptano, estão comercialmente disponíveis e são usados ​​em pacientes com condições que variam desde insuficiência cardíaca refratária a diuréticos convencionais [45]. Um estudo recente de Imamura et al. propuseram o uso do UAQP2 para a predição da responsividade ao tolvaptano em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada [46]. Em um ducto coletor relativamente preservado, o AVP plasmático estimula a fosforilação e o transporte de AQP2 para a membrana apical das células principais, e o UAQP2 pode ser usado como um biomarcador funcional para o ducto coletor [46]. Por outro lado, o UAQP2 é quase indetectável em pacientes que não respondem à terapia com tolvaptano, como pacientes com DRC avançada ou nefropatia diabética, possivelmente devido à deterioração da função do ducto coletor [46–49]. Além disso, um estudo recente também propôs alterações no UAQP2 que poderiam ser usadas para prever a resposta ao tolvaptano em pacientes com doença renal policística autossômica dominante [50]. Nossa descoberta de níveis aumentados de UAQP2 em pacientes com LRA com ICAD pode ajudar na identificação de um candidato viável para pacientes responsivos à terapia com tolvaptano. Além disso, o perfil de segurança do tolvaptano foi favorável e os pacientes apresentaram apenas efeitos colaterais menores, como sede e boca seca [51]. Mais investigações são necessárias para avaliar o uso da terapia com tolvaptano2-guiada por UAQP em pacientes com ICAD e LRA.

A elevação do UAQP2 na LRA induzida por ADHF pode não ser universal em todos os cenários de LRA. Diminuições nos níveis exossômicos de UAQP2 foram medidas em vários modelos animais de LRA, incluindo I/R, lesão renal induzida por lipopolissacarídeo (LPS), induzida por cisplatina e induzida por gentamicina [30–32,39,52]. Asvapromtada et al. relataram níveis significativamente diminuídos de exossomo UAQP2 durante LRA grave induzida por I/R. O tráfego apical de AQP2 na célula principal também diminui na lesão renal induzida por I/R. Além disso, em ratos com LRA I/R unilateral, foram relatadas diminuição da osmolalidade urinária e aumento do volume urinário, sugerindo um defeito grave na concentração urinária [30]. Além disso, na LRA induzida por LPS, a expressão de AQP2 também está diminuída, apesar de um aumento acentuado nos níveis séricos de AVP [53]. Uma explicação para essa diferença nos níveis de UAQP2 pode ser a fisiopatologia variável da LRA; A LRA é uma síndrome com etiologias heterogêneas, e diferentes modelos de LRA apresentam mecanismos variados de lesão renal. Por exemplo, a AVP desempenha um papel essencial na fisiopatologia da LRA relacionada à ICAD, mas muito menos em outros tipos de LRA. Na LRA I/R unilateral, um aumento de endotelina-1 pode inibir a permeabilidade à água induzida por AVP através de receptores de endotelina tipo B [30,54]. A degradação acelerada da proteína AQP2 foi proposta para LRA induzida por LPS (53). Outra explicação possível pode ser o tempo diferente da medição do UAQP2 em relação ao evento de início. Medimos o UAQP2 quando os pacientes foram admitidos na UCO, enquanto níveis reduzidos de UAQP2 podem ser observados no dia 7 em um modelo de rato I/R bilateral. A medição sequencial de UAQP2 em pacientes com ICAD pode fornecer mais informações. Ao contrário de estudos anteriores, que mediram o UAQP2 exossômico, analisamos o UAQP2 total neste estudo. A AQP2 existe tanto na forma solúvel quanto na forma ligada à membrana na urina, e a UAQP2 está predominantemente localizada no exossomo de baixa densidade (55). O UAQP2 no exossomo é, portanto, proporcional aos níveis de UAQP2 como um todo [20,55]. Semelhante ao UAQP2 solúvel, o nível exossômico de UAQP2 está correlacionado com o nível renal de AQP2 (56). O ELISA foi usado em nosso estudo para quantificar o UAQP2, que mede as formas exossômica e solúvel do UAQP2 com bom desempenho (57). Embora a medição exossômica de UAQP2 possa ser um bom candidato, o método ideal para isolar exossomos ainda é debatido (58). Mais estudos são necessários.

Nosso estudo tem várias limitações. Primeiro, medimos o UAQP2 apenas uma vez para prever LRA em pacientes com ICAD. A medição sequencial de biomarcadores pode refletir melhor a lesão renal e melhorar o poder preditivo. Além disso, os níveis plasmáticos de AVP não estavam disponíveis em nosso estudo. Em segundo lugar, tanto os papéis como a expressão do UAQP2 na LRA com ADHF requerem investigação adicional. O mecanismo de secreção urinária da AQP2 ainda é pouco compreendido. Modelagens animais adicionais podem ajudar a extrapolar o mecanismo exato e as aplicações do UAQP2 na ADHF com LRA. Terceiro, os exossomos urinários não foram avaliados em nosso estudo devido a limitações técnicas. Finalmente, estudos prospectivos adicionais são necessários para explorar o uso do UAQP2 para LRA, dado o pequeno tamanho da amostra e o desenho observacional do nosso estudo.

5. Conclusões

Em resumo, o UAQP2 demonstra poder discriminativo aceitável para detecção precoce de LRA em pacientes com ICAD, bem como de BNP sérico. Além disso, a combinação dos dois marcadores pode servir como um novo biomarcador não invasivo para diferenciar a LRA. A combinação teve o maior AUROC; portanto, tem potencial para identificação precoce de LRA. Mais estudos são necessários para avaliar a relação entre os níveis de UAQP2 e a responsividade ao tolvaptano na LRA em pacientes com ICAD.

Contribuições dos Autores: Conceituação, C.-HC e Y.-CC; metodologia, C.-HC e Y.-CC; software, M.-JC; validação, GK e C.-CL; análise formal, M.-JC, GK e C.-CL; investigação, P.-CF e C.-HC; recursos, M.-JC, C.-HC e Y.-CC; curadoria de dados, M.-JC; redação-preparação do rascunho original, M.-JC; redação-revisão e edição, M.-JC e C.-HC; visualização, C.-HC; supervisão, C.-HC; administração de projetos, C.-HC; aquisição de financiamento, C.-HC e M.-JC Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Este estudo foi apoiado por doações do Ministério da Ciência e Tecnologia e do Programa de Pesquisa do Chang Gung Memorial Hospital (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 e CORPG5H0081).

Declaração do Conselho de Revisão Institucional: O estudo foi conduzido de acordo com as diretrizes da Declaração de Helsinque e aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional do Hospital Memorial Chang Gung. (nº 201401993B0, aprovado em 6 de fevereiro de 2017).

Declaração de consentimento informado: O consentimento informado foi obtido de todos os sujeitos envolvidos no estudo.

Declaração de disponibilidade de dados: Os dados apresentados neste estudo estão disponíveis mediante solicitação ao autor correspondente. Os dados não estão disponíveis publicamente devido a restrições éticas/de privacidade.

Agradecimentos: Os autores agradecem a Alfred Hsing-Fen Lin e Ben Yu-Lin Chou pela assistência na análise estatística.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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