Neuroproteção potencial pelo alcalóide Dendrobium Nobile Lindl em modelos da doença de Alzheimer, parte 2

Dendrobium nobile Lindl alcalóide em Tauhiperfosforilação

Tau é uma proteína neuronal desdobrada, altamente solúvel e multifacetada que estabiliza os microtúbulos, promovendo assim a função normal dos neurônios (Duan et al., 2017). Na DA, a agregação da proteína tau hiperfosforilada leva a NFTs que são postulados como decorrentes do desequilíbrio entre a produção e a depuração de A (Chong et al., 2018; Twohig etal., 2018; Shi et al., 2020).

A proteína neuronal é uma importante molécula neuronal que desempenha um papel importante na nossa memória. As proteínas neuronais tornam a transmissão de informações entre os neurônios do nosso cérebro mais rápida e eficiente, ajudando-nos assim a lembrar e aprender melhor.

A pesquisa biológica moderna mostra que as proteínas neuronais podem formar conexões sinápticas estáveis ​​no cérebro e manter a comunicação entre os neurônios. As conexões sinápticas são a base para armazenar memórias em nossos cérebros. As proteínas neuronais promovem a memória de novas informações e a formação de memórias de longo prazo. No processo de memória, as proteínas neuronais desempenham um papel importante na promoção da estabilidade das conexões sinápticas entre os neurônios, mantendo assim as funções normais de aprendizagem e memória do cérebro.

Além disso, o estudo também constatou que, nos idosos, o declínio da memória está intimamente relacionado à redução das proteínas neuronais. Portanto, aumentar o conteúdo de proteínas neuronais pode ser um meio eficaz para melhorar o declínio da memória. Ao mesmo tempo, melhorar a produção e manutenção de proteínas neuronais através de uma dieta e hábitos de vida razoáveis ​​também pode melhorar a memória e aliviar doenças relacionadas.

Em suma, as proteínas neuronais desempenham um papel extremamente importante no nosso cérebro e na nossa memória. Fortalecer a produção e manutenção de proteínas neuronais através de uma dieta e hábitos de vida científicos e razoáveis ​​pode ajudar a melhorar a nossa memória e capacidades de aprendizagem, e trazer-nos uma vida melhor e mais saudável. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento. Essas substâncias são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, a Cistanche deserticola também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrientes e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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Quando a tau é hiperfosforilada, a fosforilação da tau induz uma carga líquida que afeta a conformação da região de ligação aos microtúbulos, causando assim a formação de NFTs no cérebro (Chong et al., 2018). Em contraste com as placas A, a patologia da tau mostrou uma correlação mais próxima com o declínio do desempenho cognitivo com base em estudos patológicos e de imagem longitudinais (Aschenbrenne et al., 2018; Vergallo et al., 2018).

Os efeitos do DNLA na neutralização da agregação hiperfosforilada da proteína tau foram investigados. Tratamento com DNLA (40mg/kg) por 6 meses reduziu negativamente a via de sinalização da proteína quinase do retículo endoplasmático relacionada ao estresse do RNA (PERK), inibição sequencial de calpaína1, glicogênio sintase quinase -3 beta (GSK3) e quinase dependente de ciclina 5 atividades e, eventualmente, reduziu a hiperfosforilação de tau em camundongos SAMP8 (Liu et al., 2020a).

TO estudo relatou que o DNLA reduziu significativamente a hiperfosforilação da tau, atenuou significativamente a perda neuronal e, subsequentemente, melhorou a função da memória.

Dendrobium nobile Lindl alcalóide na neuroinflamação
A outra característica patológica reconhecida da DA é a neuroinflamação (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). Microglia e astrócitos são as principais células gliais envolvidas nas respostas imunes do sistema nervoso central e reagem a uma ampla gama de agentes pró e antiinflamatórios (Zilka e outros, 2006).

Vários estudos demonstraram que os processos inflamatórios podem promover a perda neuronal e o declínio cognitivo (Cai et al., 2014; Webers et al., 2020). A microglia desempenha um papel crucial na homeostase A. A microglia ativada inicia a fagocitose para eliminar A do cérebro. No entanto, na DA, foi demonstrado que o acúmulo de A causa inflamação (Calsolaro e Edison, 2016).

A microglia é ativada por A e APP, levando à ativação microglial em torno das placas A (Regen et al., 2017). A ativação da microglia sustenta a liberação de fatores pró-inflamatórios, como fator de necrose tumoral (TNF-), interleucina-1 (IL-1) e IL-6(Chen e Zhong, 2017; Rajendran e Paolicelli, 2018). O acúmulo desses fatores inflamatórios estimula ainda mais as reações imunológicas e contribui para a degeneração dos neurônios, incluindo a perda progressiva de neurônios, o que resulta em declínio cognitivo e demência.

Foi relatado que o LPS, um indutor de inflamação, influencia a deposição de A. A injeção de LPS no ventrículo cerebral do rato pode causar deficiência de memória e acúmulo de A. Foi relatado que o tratamento com DNLA protege cérebros de ratos contra neuroinflamação induzida por LPS e disfunção cognitiva; este efeito parece ser mediado pela supressão da superexpressão induzida por LPS do receptor do fator de necrose tumoral 1 e inibição da expressão de proteínas quinases ativadas por mitógeno p38 fosforiladas (p-p38 MAPK) ( Zhang et al.,2011).

Além disso, foi demonstrado que o DNLA suprime a ativação microglial induzida por LPS e diminui o fator nuclear-Κb (NF-κB) p65, um inibidor de NF-κB (IκB) e seus produtos fosforilantes no núcleo celular e no citosol da microglia BV2, e a expressão de Receptor Toll-like 4 (TLR4), proteína 3 contendo o domínio pirina da família NLR (NLRP3), proteína tipo Speck associada à apoptose contendo CARD e caspase -1 (Liu et al., 2020c).

Juntas, essas descobertas sugerem que o DNLA protege os neurônios contra a neuroinflamação induzida por LPS através da atenuação da ativação das células gliais, redução da produção de fatores pró-inflamatórios e inibição da MAPK p-p38 e da via de sinalização NF-κB e NLRP3 a jusante.

Dendrobium nobile Lindl alcalóide em apoptose

Outro mecanismo comum da DA é a apoptose (Obulesuand Lakshmi, 2014). A apoptose é a morte celular pré-programada (Fleisher, 1997). A morte celular programada é um processo biológico essencial no desenvolvimento e manutenção funcional do corpo humano (Tower, 2015).

A apoptose patológica está associada a vários distúrbios, incluindo doenças neurodegenerativas e câncer. A apoptose pode levar à neurodegeneração e pode contribuir para a DA (Radi etal., 2014). A apoptose é ativada por muitos mediadores, como caspases 2, 3, 8 e 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet al., 2015; Aghaei et al., 2020), p53 (Wang et al., 2015), Bax (Aghaei et al., 2020) e A.

Embora A contribua para o desenvolvimento da DA e induza a apoptose neuronal, os mecanismos subjacentes são indescritíveis (Li et al., 2018). Foi relatado que uma síntese induzida de GD3 contribui para a apoptose em neurônios corticais (Kim et al., 2010). Consequentemente, a inibição da apoptose é considerada uma abordagem promissora para prevenir a DA. Um estudo anterior relatou que o DNLA exibe efeitos protetores contra a lesão celular PC12 induzida por A 25-35 através da atenuação da apoptose, como evidenciado pelo aumento da viabilidade celular e diminuição do comprometimento da morfologia celular in vitro ( Zhanget al., 2015).

Além disso, DNLA (2,5 mg/mL) demonstrou efeitos neuroprotetores contra danos neuronais induzidos por privação/reperfusão de oxigênio-glicose (OGD/RP) em culturas de neurônios primários de ratos, estabilizando o potencial da membrana mitocondrial, inibindo a sobrecarga de cálcio livre intracelular e diminuindo a apoptose neuronal mediada pela regulação negativa do mRNA expressão de caspase-3 e caspase-12 (Wang et al., 2010).

Além disso, foi demonstrado que o DNLA atenua os déficits cognitivos induzidos por LPS em ratos, e o efeito pode estar relacionado à regulação negativa da expressão do mRNA da caspase 3/8 e à diminuição de A 1–42 no hipocampo (Chen et al., 2008). O DNLA inibiu a apoptose neurona e melhorou ainda mais os sintomas de demência em modelos de DA, o que pode estar associado à inibição da hiperfosforilação da proteína tau.

Além disso, o DNLA melhorou a memória induzida por LPS e as deficiências cognitivas em ratos; o mecanismo estava intimamente associado à diminuição do número de células apoptóticas, diminuição da expressão da proteína tau hiperfosforilada nos locais serina 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, tirosina 231 (Tyr231), Thr205 e aumento da expressão de GSK-3 ( Yang et al., 2014).

Em resumo, relatórios publicados sugerem que o DNLA é benéfico para os sintomas de demência em modelos de DA, reduzindo o acúmulo de A e inibindo a hiperfosforilação da tauproteína. O mecanismo subjacente pode estar relacionado à supressão da apoptose neural.

Dendrobium nobile Lindl alcalóide em autofagia

A via de autofagia basal é essencial para a degradação neuronal (Funderburk et al., 2010). A autofagia ativada participa de vários processos fisiológicos e condições patológicas, incluindo morte celular, remoção de microorganismos que invadem a célula e supressão tumoral (Glick et al., 2010). Um estudo recente demonstrou que a autofagia está intimamente ligada ao envelhecimento (Madalina et al., 2017) .

Várias disfunções autofagias podem contribuir para a neurodegeneração, incluindo inibição da fusão autofagossomo-lisossomo (Tammineniand Cai, 2017), redução da acidificação lisossomal (Tanakaet al., 2013) ou acúmulo de proteínas em células neuronais (Menzies et al., 2017). Paralelamente, a autofagia é um regulador chave do acúmulo e depuração de A (Li et al., 2017).

Na DA, a fusão do autofagossomo com os lisossomos e sua passagem retrógrada em direção ao corpo neuronal é dificultada (Uddin et al., 2018). Esses relatórios sugerem que os mecanismos de autofagia são críticos para a progressão da DA. O DNLA foi estudado por seus efeitos protetores na autofagia como um mecanismo potencial envolvido na DA. O DNLA melhorou o comprometimento do aprendizado e da memória em camundongos APP/PS1, e foi relatado que o efeito é mediado pela promoção da degradação intracelular de A, aumentando os níveis da proteína v-ATPase A1 e, em seguida, melhorando a acidificação e proteólise autolisossomal (Nie et al., 2018). 

Além disso, no modelo SAMP8, após 6 meses de tratamento, o DNLA aumentou a atividade da autofagia aumentando a expressão do marcador de autofagia da cadeia leve 3 (LC3), proteína relacionada à autofagia Beclin1 e Klotho, e diminuindo a nucleoporina p62 no hipocampo e no córtex (Lv et al., 2020 ). Num estudo in vitro, foi observado um efeito semelhante do DNLA em neurônios primários do hipocampo.

O pré-tratamento com DNLA suprimiu significativamente a degeneração axonal induzida pela citotoxicidade A 25–35; os autores relataram que o efeito pode estar associado ao aumento do fluxo autofágico, promovendo a formação e degradação de autofagossomos na degeneração axonal de neurônios do hipocampo (Li et al., 2016). Com base nessas descobertas, chegamos a uma conclusão confiável de que o DNLA protege contra a degeneração neuronal através da ativação da autofagia.

Alcalóide Lindl Dendrobium nobile na conexão sináptica neuronal

Infelizmente, numerosos novos medicamentos terapêuticos preparados com base em hipóteses tradicionais encontraram resultados decepcionantes em ensaios clínicos; eles não foram capazes de interromper a progressão da doença ou estimular a regeneração neuronal (Alipour et al., 2019). A neurogênese adulta carrega o potencial de auto-reparação do cérebro pela formação endógena de novos neurônios no cérebro adulto. No entanto, também diminui com a idade. As estratégias farmacológicas para melhorar os sintomas da DA têm incluído diferentes abordagens para estimular a neurogênese. Portanto, uma compreensão mais profunda do mecanismo regulador subjacente à neurogênese das células-tronco ou à integração funcional dos neurônios do recém-nascido pode contribuir para o desenvolvimento de terapias novas e eficazes para a DA (Vasic etal., 2019).

Nossos estudos anteriores demonstraram que o DNLA protege neurônios corticais primários contra neurotoxicidade induzida por A 25 e dano sináptico. DNLA reverteu A 25–35-diminuições induzidas na sinaptofisina (SYP) e na densidade pós-sináptica 95 (PSD-95) (Zhang et al., 2017). SYP, PSD-95 e outras proteínas associadas à sinapse são fatores essenciais para manter a morfologia e função sináptica. O DNLA pode desempenhar um papel fundamental na regulação positiva das proteínas associadas às sinapses relacionadas à neurogênese para melhorar a transmissão sináptica no sistema nervoso.

Conclusão

Os nutracêuticos tornaram-se novos compostos promissores para prevenir ou tratar a DA. Conforme relatado, estudos pré-clínicos substanciais indicam que o DNLA é uma molécula promissora para neutralizar vários processos fisiopatológicos da DA, melhorando assim as funções cognitivas e inibindo a neurodegeneração. Conforme mostrado na Figura 1.

Os mecanismos subjacentes aos efeitos do DNLA podem estar relacionados à inibição da produção da placa A e da hiperfosforilação da proteína tau, reduzindo a neuroinflamação e a apoptose, ativando a autofagia e melhorando as conexões sinápticas. Estudos que investigam os mecanismos do DNLA estão em andamento em modelos de doenças animais. Neste ponto, estudos clínicos não foram realizados. Portanto, investigações clínicas abrangentes são necessárias para elucidar as múltiplas questões práticas e teóricas da neuroproteção mediada por DNLA na DA.

Contribuições dos autores: JSS concebeu e desenhou a revisão. DDLand CQZ conduziu uma pesquisa bibliográfica. DDL escreveu o manuscrito. FZ editou e melhorou substancialmente o manuscrito. Todos os autores contribuíram com comentários críticos e revisão do manuscrito e aprovaram o manuscrito final.
Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflitos de interesse associados a este manuscrito.

Apoio financeiro: Este trabalho foi financiado pelo Tutor Studioof Pharmacology de Shijingshan, No. GZS-2016-07 (para JSS); a Construção da Disciplina Nacional de Farmácia de Primeira Classe, nº GESR-2017-85 (para JSS); a Fundação MasterStart da Zunyi Medical University, No. F-839 (para DDL); e uma concessão da Administração de Medicina Chinesa de Guizhou, No. QZYY-2018-025(para DDL). As fontes de financiamento não tiveram nenhum papel na concepção e desenho do estudo, na análise ou interpretação dos dados, na redação do artigo ou na decisão de submetê-lo para publicação.

Contrato de licença de direitos autorais: O Contrato de licença de direitos autorais foi assinado por todos os autores antes da publicação.

Declaração de compartilhamento de dados: Os conjuntos de dados analisados ​​durante o estudo atual estão disponíveis no autor correspondente mediante solicitação razoável.

Verificação de plágio: verificado duas vezes pelo iThenticate.

Revisão por pares: revisada externamente por pares.

Declaração de acesso aberto: Este é um periódico de acesso aberto e os artigos são distribuídos sob os termos da Licença Creative Commons Atribuição Não Comercial-Compartilhamento pela mesma Licença 4.0, que permite que outros remixem, ajustem e desenvolvam o trabalho de forma não comercial, desde que seja dado o devido crédito e as novas criações sejam licenciadas sob os mesmos termos.

Revisor aberto: Hans-Gert Bernstein, Universidade Otto-von-Guericke, Alemanha; Paulina Carriba, Universidade de Cardiff, Reino Unido.

Arquivo adicional: Abra os relatórios de revisão por pares 1 e 2.

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