Polifenóis visando estresse oxidativo mediado por MAPK e inflamação na artrite reumatóide

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Abstrato:A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica, sistêmica, autoimune, predominantemente simétrica, que causa inflamação articular, degeneração da cartilagem e erosão óssea, resultando em deformidade e perda da função física. Embora o manejo da AR tenha melhorado constantemente, o mecanismo fisiopatológico não está completamente elucidado e as opções terapêuticas ainda são limitadas. Devido a deficiências nos perfis de eficácia ou segurança das terapias convencionais de AR, alternativas terapêuticas foram consideradas. Portanto, extratos naturais contendo compostos polifenólicos podem se tornar agentes adjuvantes promissores para o manejo global da AR, devido às suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e apoptóticas. Os polifenóis podem regular as vias de sinalização intracelular na AR e podem gerar diferentes respostas imunes através de alguns fatores-chave (ou seja, MAPK, interleucinas (ILs 1 e 6), fator de necrose tumoral (TNF), fator nuclear promotor da cadeia k leve do receptor ativado (NF- KB) e cinases N-terminais de c-Jun (JNK)). A função crítica da via de sinalização da proteína quinase ativadora de mitógeno (MAPK) dependente do receptor do tipo Tol (TLR) na mediação das características patogênicas da AR foi brevemente discutida. O estresse oxidativo pode desencadear uma alteração nos fatores de transcrição, o que leva à expressão diferencial de alguns genes envolvidos no processo inflamatório. Esta revisão visa fornecer uma perspectiva abrangente sobre a eficácia dos polifenóis na mitigação da AR por meio da inibição de vias de sinalização, sugerindo perspectivas de pesquisas futuras a fim de validar seu uso.

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Palavras-chave:artrite reumatoide; TLR/MAPK; flavonóides; estilbenos; interleucina; TNF; oxidativo

1. Introdução

A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória, autoimune e de longa duração que afeta principalmente as articulações sinoviais, o que leva a danos ósseos e cartilaginosos à medida que a AR progride]1]. Anticorpos (como anticorpos anti-proteína citrulinada (ACPA) e fator reumatóide (FR)) foram detectados em muitos pacientes com AR. Reduz a capacidade funcional dos pacientes e aumenta as taxas de mortalidade e morbidade [2]. As mulheres são mais afetadas do que os homens. A taxa de dominância é de 1% da população mundial. A partir de 2015, estima-se que a AR afete cerca de 24,5 milhões de pessoas. Esse número inclui 0,5 a 1 por cento dos adultos no mundo desenvolvido, com 5 a 50 por 100,{14}} pacientes recém-adicionados a cada ano [3,4]. A etiologia e patogênese da doença ainda são desconhecidas. Interações entre muitos fatores, incluindo aspectos hereditários e naturais, causam um ajuste incorreto da resposta imune e um processo inflamado que danifica a membrana sinovial. Várias explicações têm sido propostas na ausência de uma compreensão completa dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes à AR. Distúrbios imunológicos podem ocorrer vários anos antes do aparecimento dos sinais e sintomas, período conhecido como fase pré-AR [5].

As interações entre os principais fatores genéticos (proteína tirosina fosfatase não-receptor tipo 22, receptor de interleucina-6, fator associado ao receptor de fator de necrose tumoral-1, transdutor de sinal e ativador de transcrição 4, peptidil arginina deiminase 4, Ligante 21 da quimiocina CC, alterações na metilação do DNA, receptor Fc gama, principais regiões complexas de histocompatibilidade que codificam proteínas do antígeno leucocitário humano (HLA)) e fatores ambientais (poluição do ar, poeira ocupacional, tabagismo, microbiota intestinal, dieta desequilibrada, etc.) podem levar a autoantígenos modificados por um processo chamado citrulinação [6]. Além disso, o sistema imunológico não pode mais reconhecer proteínas citrulinadas como auto-estruturas. As células apresentadoras de antígenos são estimuladas a gerar uma resposta imune e transportar os autoantígenos modificados para o linfonodo. Nesse nível, ocorre a ativação das células T, que levará à ativação das células B por coestimulação. Após alguns processos de hipermutação e recombinação de troca de classe, as células B começam a proliferar e se diferenciar em células plasmáticas que geram autoanticorpos (RF, ACPA, etc.), dependendo dos precursores celulares[5]. RF e ACPA são proteínas produzidas por um sistema imunológico que perdeu a capacidade de distinguir entre estruturas próprias e não próprias, de modo que, neste caso, os tecidos e órgãos podem se tornar alvos por acidente [7].

A ativação dos sintomas da AR está incompletamente elucidada, mas os processos imunológicos podem ocorrer tanto na sinóvia quanto no líquido sinovial. Um dos mecanismos mais bem descritos na sinóvia é a liberação de citocinas (I-1, IL-6, TNF-) de macrófagos e plasmócitos que podem levar à estimulação da atividade osteoclástica e produção de matriz metaloproteinase (MMP), processos que podem causar erosão óssea e danos na cartilagem. Além disso, neutrófilos e imunocomplexos presentes no líquido sinovial também são responsáveis ​​pela destruição da cartilagem e do osso pela ação de MMP, sistema complemento e espécies reativas de oxigênio (ROS)[5,8]. O ROS foi considerado o principal participante deste processo [9].

O tipo mais comum de radical produzido por sistemas vivos é ROS. O radical superóxido (O2), radical peroxil (ROO), radical per hidroxil (HO), e radical hidroxil (OH) são radicais derivados de oxigênio, bem como espécies de radicais não livres, como peróxido de hidrogênio (H2O2) e singleto oxigênio (O2). As três espécies reativas de nitrogênio (RNS) mais significativas são o óxido nítrico (NO), o dióxido de nitrogênio (NO2) e o peroxi-nitrito (OONO)[10]. Átomos e elementos com um ou mais elétrons desemparelhados na última camada orbital são conhecidos como radicais livres [11].

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Eles são instáveis, profundamente responsivos e duram um tempo limitado. Os radicais livres podem pegar elétrons de diferentes misturas para adquirir confiabilidade; como uma reação, os átomos designados perdem seus elétrons e se tornam radicais livres, causando uma resposta em cadeia. As ROS são fundamentais para acompanhar as condições redox das células e engajar-se na sinalização celular, separação, expansão, desenvolvimento, morte, controle do citoesqueleto e fagocitose. No entanto, se as fixações de ROS transcendem os níveis sólidos, elas podem prejudicar segmentos celulares como ácidos graxos e fosfolipídios na membrana celular (cadeias de aminoácidos e ácidos nucleicos). preferindo oxidantes, a sinalização redox é perturbada, provocando mudanças, bem como danos subatômicos. Este estado celular conhecido como estresse oxidativo pode ser causado por uma superabundância de oxidantes, falta de antioxidantes ou uma combinação dos dois.

Os antioxidantes previnem os efeitos nocivos dos radicais livres. Antioxidantes são quaisquer moléculas capazes de eliminar os radicais livres ou dificultar a interação de oxidação dentro das células [13]. Os compostos relacionados à superóxido dismutase-(SOD), catalase-(CAT) e glutationa (GSH) estão envolvidos no controle da doença enzimática de reações supressoras de câncer, glutationa peroxidase (GPx), glutationa redutase (GR) e tiorredoxina redutase. TR). A proteção mais fundamental para as respostas antioxidantes das células não enzimáticas é o caroteno, que também é necessário para tratar a doença, ou minerais preventivos (cobre, ferritina, zinco, manganês e selênio), bem como L-glutamil-cisteinil glicina |14 ].

Um dos distúrbios que causam estresse oxidativo na AR. Uma expansão de cinco vezes na usina de ROS celular induzida no sangue total e monócitos dos pacientes, em contraste com controles saudáveis, mostra que a pressão oxidativa é um elemento patogênico da doença. Como os radicais livres desempenham um papel importante como mensageiros secundários na estimulação e na resposta imunológica das células, eles estão indiretamente envolvidos na destruição articular [15]. As células T expostas a um nível extremamente elevado de estresse oxidativo tornam-se resistentes a vários sinais, incluindo aqueles que controlam o desenvolvimento e a mortalidade, o que pode ajudar a manter a resposta imune desequilibrada. Simultaneamente, os radicais livres afetam diretamente a cartilagem articular, direcionando seu proteoglicano e reduzindo e suprimindo sua síntese [16].

Na AR, danos oxidativos aos resultados de corrosivos hialurônicos e lipoperoxidação, a oxidação de lipoproteínas de baixa espessura e a expansão de carbonila provocada por oxidantes de proteínas, bem como danos ao DNA, foram relatados. Eventos genotóxicos ativados por ROS também foram associados à transformação de p53 em sinoviócitos semelhantes a fibroblastos inferidos por RA [17I. Além disso, os sistemas de reforço celular, se enzimáticos, têm sido sugeridos como comprometidos na AR. Movimentos reduzidos de GR e SOD, bem como baixos níveis de GSH tocoferóis, beta-caroteno e retinol, estavam todos conectados [18].

Acredita-se que o fator de pressão intra-articular aumentado nas articulações da AR seja a causa da pressão oxidativa persistente na membrana sinovial da AR, uma vez que aumenta a geração de ROS na fosforilação oxidativa celular e cria ciclos contínuos de hipóxia/reoxigenação. A hipóxia é um fenômeno encontrado nas articulações com AR que tem sido atribuído à rápida multiplicação celular da reação inflamatória; de qualquer forma, considerando os dados da literatura, a hipóxia ocorre antes da irritação, essencialmente em um modelo animal artrítico [19]. Esta série de sintomas ocorre na doença humana, conforme o "Modelo de Risco", em que o sinoviócito é uma célula danificada [20]. Durante uma explosão oxidativa, desencadeada por células fagocíticas, o estresse oxidativo também pode aumentar. Fumar, narcóticos e luz UV podem influenciar a doença. Diferentes indicadores de agentes oxidantes ou de prevenção de câncer têm sido utilizados para explorar a associação entre estresse oxidativo e AR. Ácidos graxos, fosfolipídios, cadeias de aminoácidos, alteração genômica e marcadores de oxidação, bem como etapas de ação enzimática, agentes de prevenção de câncer e previsões diretas de radicais livres, são exemplos de biomarcadores [21].

Os polifenóis são extratos naturais, encontrados principalmente em partes específicas das plantas (frutas, raízes, folhas), com exemplos bem conhecidos como maçãs, frutas vermelhas, frutas cítricas, brócolis, cacau, chá e café. Esses compostos à base de plantas têm várias atividades biológicas [22], com a estrutura química desses compostos obviamente implicando suas atividades/ações, tanto in vitro quanto in vivo [23]. Além disso, ao avaliar a atividade biológica desses compostos polifenólicos naturais, foram demonstrados efeitos benéficos na prevenção e tratamento de distúrbios relacionados à idade, danos à pele, infecções, malignidades e doenças cardiovasculares, mas seu possível uso no manejo da AR é dada por suas atividades antioxidantes e anti-inflamatórias. A atividade antioxidante dos polifenóis tem sido extensivamente estudada, incluindo a eliminação de radicais livres, a diminuição da produção de hidroperóxidos e a supressão da oxidação lipídica [24].

Um estudo cruzado randomizado avaliou a capacidade antioxidante de chás verdes em diferentes concentrações de polifenóis e mostrou correlações lineares entre o conteúdo antioxidante dos chás verdes e a capacidade antioxidante do plasma [25].

Os avanços tecnológicos e médicos proporcionaram uma melhor compreensão das interações de vários polifenóis com as vias da resposta inflamatória. Os polifenóis possuem propriedades anti-inflamatórias devido a diversos mecanismos, como: ● Regulação da atividade da ciclooxigenase-2;

Inibição de enzimas geradoras de eicosanóides (fosfolipase A2 e ciclooxigenase);

● Inibição da liberação de NO;

● Regulação de citocinas;

● Inibição de NF-kB;

● Regulação da via MAPK [24].

Os polifenóis foram subdivididos basicamente em quatro categorias bem conhecidas, a saber: ácidos fenólicos, flavonóides, estilbenos e lignanas.

O presente estudo teve como objetivo avaliar os extratos naturais de flavonóides, ácidos fenólicos, estilbenos e outros compostos fenólicos que foram estudados por suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes contra a AR. O estresse oxidativo e a inflamação nos tecidos articulares sinoviais estão associados à progressão e gravidade desta doença, também demonstrada por modelos animais com osteoartrite (OA). A literatura atual indica que polifenóis (como quercetina, rutina, morina, etc.) apresentam efeitos modulatórios sobre as células envolvidas na inflamação, revelando seu potencial uso na otimização do manejo do tratamento da AR.

2. Patogênese da Artrite Reumatóide

Numerosas investigações mostraram o papel das EROs na progressão da inflamação da doença em artropatias de longa duração, como a AR9. Como resultado, obter um melhor conhecimento das complicadas interconexões entre esses caminhos pode ajudar no desenvolvimento de novos caminhos de terapia e medicação para AR.

A AR produz ROS através de dois mecanismos principais: células polimorfonucleares ativas (PMNs) e necrose celular em uma articulação inflamatória. A peroxidação lipídica ocorre se essas espécies reativas não forem eliminadas. As gorduras poliinsaturadas e insaturadas foram oxidadas durante a peroxidação lipídica para moldar os revolucionários do peroxil lipídico, que então, nesse ponto, levou à oxidação extra de gorduras poliinsaturadas e insaturadas, possivelmente causando danos à membrana celular. Os produtos de lipoperoxidação demonstraram causar danos oxidativos nos fluidos e tecidos sinoviais da AR. No plasma de pacientes com AR foram descobertas quantidades impressionantemente mais proeminentes de ânions superóxido revolucionários e a atividade de HO Extended SOD provavelmente determinará ânions superóxido revolucionários no plasma para produzir peróxido de hidrogênio. Além disso, a destoxificação de H2O2 por CAT ou glutationa não foi encontrada [26]. O aumento da peroxidação lipídica no sangue em pessoas pode ter sido alcançado pelo peróxido de hidrogênio sendo transformado em hidroxila pelo ferro devido à diminuição dos níveis de transferrina. Em condições normais, demonstrou-se que o óxido nítrico (NO) modula as atividades das células T, enquanto a geração excessiva de NO pode incluir o mau funcionamento dos linfócitos T [27,28]. Os níveis plasmáticos de NO em pacientes com AR foram substancialmente diferentes em comparação com os controles no estudo. Tal como acontece com o NO, existe uma ligação negativa sólida com a GSH, que pode compensar os impactos dos ciclos antioxidantes não enzimáticos intracelulares devido à sua resposta ao aumento da geração de NO2 [29].

Alguns exames em pacientes com AR descobriram sinais de aumento da síntese endógena, propondo que a superprodução de NO pode ter um papel na patogênese da doença. O principal local de NO na AR é a articulação inflamada [21]. Vários pesquisadores encontraram uma associação entre o teor de nitrito sérico e a atividade da doença de AR ou danos radiográficos, enquanto outros não. Em pessoas com AR, foi destacada uma conexão entre a ação da doença e a presença de estresse oxidativo [30]. Diferentes analistas não encontraram ligações consideráveis ​​entre a ação da doença e a presença de pressão oxidativa em pacientes com AR. Para proteger o sistema orgânico dos danos oxidativos, surgiram muitos mecanismos de defesa. A conexão entre a SOD eritrocitária e a AR não é totalmente conhecida [21].

3. Polifenóis e Artrite Reumatóide

Os polifenóis atuam em três vias para retardar o movimento da AR: as vias inflamatória, oxidativa e apoptótica. Os polifenóis impactam fundamentalmente o sistema de inflamação através da trilha MAPK e as diretrizes da qualidade NFATC1 em osteoblastos. MAPK, ILs 1 e 6, TNF-, NF-kB, JNK, quinase direcionada por sinal extracelular (ERK1/2), proteína ativadora-1(AP-1) e COX-2 representam uma parcela das partículas significativas associadas a esses processos [31].

3.1. Ácidos Fenólicos

Os ácidos fenólicos característicos são os ácidos hidroxibenzóico e hidroxicinâmico. Os ácidos fenólicos representam quase 33% das substâncias polifenólicas em nossa dieta e podem ser encontrados em substâncias vegetais totalmente naturais; no entanto, eles são abundantes em produtos naturais venenosos. Ácidos fenólicos normais incorporam corrosivo cafeico, corrosivo gálico e corrosivo. Os ácidos fenólicos têm ação agressiva na AR. Quando monócitos de roedores e células de macrófagos são pré-expostos por vinte e quatro horas ao corrosivo ferúlico, que foi descoberto em grãos e vegetais, produtos naturais e nozes, eles influenciam as características atômicas da célula T ativada C1 (NFATc1), c-Fos , NF-kB, fosfatase corrosiva à prova de tartarato, metaloproteinases de matriz de rede (MMP)-9 e catepsinas [32]. Nas células do fígado e do baço de ratos artríticos foram encontrados N-feruloil serotonina (Nf-5HT), um polifenol natural derivado de Leuzea carthamoides, proteínas C-reativas inibidas (CRP), 12/15-lipoxigenases (LOX ), TNF- , NO sintase empírica (iNOS) e IL-1. O estudo empregou 3 mg/kg de Nf-5HT e durou 28 dias [33]. O ácido clorogênico de Gardenia jiasminoides inibiu p38, quinase direcionada por sinais extracelulares (ERK) e fosforilação, e iniciou o rendimento de células T de características de mRNA (NFATcl). Da mesma forma, por 4 dias, quando dez, vinte e cinco ou cinquenta g/mM de CGA foram fornecidos aos macrófagos da medula óssea (BMMs), a desintegração óssea induzida por lipopolissacarídeos (LPS) foi suportada in vivo [34].

TNF-x, IL-1 e IL-6 são citocinas pró-inflamatórias envolvidas no controle da resposta imune na AR e estão ligadas a processos inflamatórios e à estimulação da atividade osteoclástica. As proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK) têm um papel fundamental na regulação da produção dessas citocinas pró-inflamatórias, levando à inflamação e destruição das articulações [35]. Devido ao seu envolvimento em diversos mecanismos fisiopatológicos, tornaram-se potenciais alvos terapêuticos para o tratamento da AR. TNF-x(etanercept, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol), IL-1(anakinra, canaquinumab, gevokizumab) e inibidores de IL-6 (tocilizumab, sarilumab, elotuzumab) são medicamentos biológicos disponíveis em mercado farmacêutico para o tratamento da AR. Além disso, p38 MAPK é um alvo promissor para muitos agentes terapêuticos que estão na segunda fase de testes [36].

O ativador do receptor de fatores nucleares kappa-B-ligand (RANKL) e os receptores do peptídeo ativador do receptor de trombina (TRAP) suportam as citocinas inflamatórias IL-1b, IL-6,IL-17, e o iNOS(COX-2) estimulando a síntese de compostos e NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos e NF-KB-p65, e NF-kB-NF-kB-p65 [37]. As estruturas químicas de alguns ácidos fenólicos são apresentadas na Figura 1.

3.2. Estilbenos

Os estilbenos, 1,2-difeniletileno, são subdivididos em dois tipos: Os isômeros trans são (E)-estilbenos, enquanto os isômeros cis são (Z)-estilbenos [38]. O estilbeno é um polifenol que possui propriedades anti-inflamatórias, de sobrevivência celular e antioxidantes. O mais notável dos 400 estilbenos naturais acima é o resveratrol (RSV). O RSV foi recentemente identificado como uma nova opção terapêutica possível para suprimir a inflamação em um modelo de camundongo de artrite induzida por colágeno. Além disso, a partir desses resultados, foram desenvolvidos ensaios clínicos para demonstrar os efeitos benéficos do VSR em pacientes com AR.

Um ensaio clínico controlado randomizado envolvendo 100 pacientes com AR mostrou que a adição do VSR como adjuvante aos antirreumáticos convencionais (leflunomida, hidroxicloroquina, sulfassalazina, metotrexato) melhora significativamente os valores de marcadores clínicos (28 articulações) e bioquímicos (proteína C reativa , TNF- , velocidade de hemossedimentação, IL-6), bem como o escore de atividade da doença [39]. O possível mecanismo de ação do VSR consiste na inibição das vias de sinalização MAPK pela redução do acúmulo de ROS, juntamente com o alívio da angiogênese mediada pelo fator 1 induzível por hipóxia (HIF-1) ​​[40].

Os sinoviócitos semelhantes a fibroblastos (FLSs) são células especializadas localizadas na sinóvia. No contexto da AR, os FLSs são ativados e podem produzir MMP, mas também podem estimular a expressão de RANKL, levando a erosões ósseas e destruição da cartilagem. O importante papel dos FLSs na patogênese da AR e suas interações com outras células sugere que esses tipos de células podem ser um novo alvo para o tratamento da AR [41].

Os inibidores glicolíticos não apenas reduzem o fenótipo agressivo da FLS, mas também previnem danos nos tecidos e cartilagens em vários modelos de artrite. A substância suprimiu Beclin um, LC3A/B e superóxido dismutase subordinado ao manganês (MnSOD), e encorajou MtROSs em FLSs de amiloides reativos (AA) que foram administrados em doses de cinco, quinze e quarenta e cinco mg/kg de RSV mais de duas semanas [42].

Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX-2, prostaglandina E2 (PGE2), nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidases (ROS) [43] e NF-kB foram todos suprimidos em FLSs em humanos após um dosagem de 50 g por 24 h. Em um teste usando resveratrol em doses de 6,25, 12,5, 25 e 50 μM em uma membrana sinovial humana, o resveratrol teve o mesmo efeito através da modulação de IL-1, MMP-3, p-Akt e PI3K -Akt [39]. Dados da literatura mostram que um experimento clínico controlado randomizado de três meses foi conduzido em que cinquenta pacientes receberam cápsulas de 1 g de RSV. O tratamento com VSR teve um benefício terapêutico considerável na AR, de acordo com este estudo [39]. Contagem de 28-articulações inchadas (SJC-28), contagem de 28-articulações dolorosas (TJC-28), PCR, velocidade de hemossedimentação (ESR), osteocalcina não carboxilada (UCOC), MMP Os níveis de -3, TNF, IL-6 e DAS28-ESR (Diseases Activities Score-28 for Rheumatoid Arthritis with ESR) também estão diminuídos [44].

Além disso, com uma dose de 20 mg/kg, o RSV facilitou as indicações de AR ao regular negativamente as imunoglobulinas G(lgG1, IgG2a). As saídas de I-17 e interferon (IFN)- foram reduzidas após o tratamento de células de linfonodo (DLN) de rato e células Th com quarenta M RSV por 3 dias. Infusões de 30 M ou 50 M por 3 dias sufocaram TH-17 e IL-17 em uma linha celular semelhante. As estruturas químicas de 1,2-difenilmetano e resveratrol são apresentadas na Figura 2.

3.3. Flavonóides

Os flavonóides são um tipo de polifenol composto por dois anéis fenil organizados em 15-estruturas de carbono. Provavelmente os flavonóides mais notáveis ​​são a quercetina e a epigalocatequina-3-galato (EGCG), um flavonóide encontrado no chá. As estruturas de quercetina e epigalocatequina-3-galato estão representadas na Figura 3.

Esses compostos naturais têm propriedades anti-inflamatórias e são hostis à colinesterase e, portanto, são usados ​​para tratar uma variedade de distúrbios. Uma dieta rica em flavonóides, por exemplo, tem sido associada a um menor risco de doença cardiovascular [45]. Os flavonóides cítricos podem influenciar o metabolismo lipídico e podem ser usados ​​para tratar distúrbios metabólicos. As propriedades anti-inflamatórias dos flavonóides são usadas para aliviar as características da AR [46]. Quando 3 mg por 0,3 mL de -glucosil hesperidina foram administrados três vezes por semana durante 31 dias ao modelo de rato com artrite induzida por colágeno (CIA), mostrou efeitos anti-RA através da regulação negativa do fator de necrose tumoral( TNF)[47,48]. O EGCG, um poderoso composto da Camellia sinensis, tinha propriedades anti-RA para fibroblastos sinoviais agravantes da dor nas articulações reumatóides (RASF), quando administrado por 12 h, pela regulação negativa do peptídeo iniciador de neutrófilos epiteliais (ENA) -78, Regulado após Ativação, Célula T Normal Expressa e Presumivelmente Secretada (RANTES) e oncogene regulado pelo crescimento (GRO)-IL-1-impulsionou MMP-2 [49]. Em fibroblastos sinoviais de AR humana (RASFs), dosagens de EGCG de 125.250 e 500nM por 24h inibiram a síntese de MAPK, MMP-1, MMP-3, p-cinases reguladas extracelulares (ERK)1/2, p-JNK, p-p38 e AP-1 (RASFs) [50].

Quando ratos CIA foram tratados com uma dose de 10 mg para cada kg de peso corporal durante três semanas, IL-6, TNF e interferon (IFN)- foram contidos, enquanto anticorpos IgG1 explícitos anti-colágeno tipo II (CII) foram ativados [51]. A restrição da mieloperoxidase por EGCG a dez mg/kg por cinco dias revelou o antagonista dos benefícios da AR na artrite induzida por pristano (PIA), mieloperoxidase (MPO)[52], CTR, anidrase carbônica II, catepsinas K, alfa e beta -integrinas e NF-ATcl responderam negativamente em osteoclastos humanos e camundongos após 15 dias de tratamento a 20 e 50 M [53].

3.4. Outros Compostos

Diferentes polifenóis foram examinados de forma semelhante devido às suas propriedades contraditórias contra a AR. O polifenol do azeite extra virgem (EVOO), que foi extraído do óleo extra virgem, inibiu a AR em camundongos com artrite induzida por colágeno (CIA). EVOOpolifenóis

foram induzidas por cerca de 2 semanas pela regulação negativa de TNF-, IL-1, IL-6, pEG2. P38, TINTA e P65[54,55]. Outra estratégia para expandir a biodisponibilidade de CA é produzir Ns (CM-Ns) empilhados em CM. Eles também usaram três grupos exploratórios diferentes e um grupo de referência para se preparar para seus testes. No entanto, não há exame do componente subatômico do antagonista CM-N dos efeitos da AR [56]. Outro estudo examinou como a emodina influencia a via apoptótica, concentrando-se na irregularidade X(Bax) associada à proteína 2 do linfoma de células B (Bcl-2) e na iniciação de caspase 3 e caspase 9 [57].

Os polifenóis desempenham um papel importante na redução dos sintomas da AR. No entanto, sistemas oxidativos e apoptóticos não são comumente discutidos na pesquisa. As propriedades anti-RA dos polifenóis foram estudadas principalmente em relação às vias inflamatórias. Alguns estudos se concentraram nos efeitos antioxidantes e apoptóticos dos polifenóis, que reduzem os sintomas da AR, mas foram poucos. Espera-se mais exploração para compreender os sistemas atômicos das atividades antioxidantes e apoptóticas dos polifenóis nas vias patogênicas da AR [58]. 4. Polifenóis vegetais visando estresse oxidativo e inflamação

Os polifenóis são metabólitos desenvolvidos pelas plantas, incluindo produtos orgânicos, folhas e cascas. Os polifenóis são abundantes em vários produtos naturais normais (uvas, cerejas, maçãs, romãs e laranjas)[59], especiarias e sabores. Efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes, bem como impactos de agentes de prevenção, são exercidos por essas substâncias. As propriedades antioxidantes dos polifenóis dependem da capacidade de eliminar moléculas de ROS, suprimir a expressão de genes pró-oxidantes na articulação e avançar na afirmação de genes antioxidantes, como SODs e catalases [60,61].

Eles também manifestam propriedades anti-inflamatórias que dependem de sua capacidade de inibir faixas de sinalização pró-inflamatórias, incluindo (MAPK), AP-1 e NF-kB. Vários ensaios mostraram que os produtos químicos polifenólicos, principalmente conhecidos por suas características antioxidantes e anti-inflamatórias, podem ajudar a prevenir a OA [61-63]. Muitos polifenóis foram estudados em modelos in vitro e in vivo de OA, incluindo extratos de romã, Butlin, polifenol do chá verde, EGCG, resveratrol, wogonin, quercetina, harpagoside, curcumin, morin, etc. O rico concentrado de flores de Butea monosperma, assim como a Buteína não adulterada, teve propriedades significativas de prevenção do câncer e reprimiu a criação de IL-6 e metaloproteases em condrócitos, expandindo a autofagia através da via de sinalização da proteína quinase ativada (AMPK) / mTOR [62]. Buteína decreta AMPK através da expansão da fosforilação de AMPKThr172 e impede o movimento de mTOR, reduzindo a fosforilação de MTORSer-2448 [63].

Além disso, verificou-se que a consolidação de um extrato de Scutellaria baicalensis com wogoninas puras restringe a saída de IL-6, COX-2,iNOS e metaloproteases desencadeadas por IL-1, bem como o desenvolvimento de PGE2 e NO. Em condrócitos humanos essenciais, as wogoninas ajudam no movimento de Nrf2, o controlador de registro especializado de proteínas de defesa antioxidante, pois a criação de HO1 oferece proteção contra o estresse oxidativo induzido por IL -1-[64]. Harpagoside, um iridóide, IL reprimido-1, induziu a formação de MMP-13 e um grande número de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, em condrócitos humanos essenciais da OA, restringindo a via de sinalização cFos/AP-1, que estava livre das vias c-Jun e NF-kB [65]. Harpagoside, quando combinado com cloridrato de glucosamina, sulfato de condroitina, metil sulfonil metano e extratos de bromelaína, suprimiu a produção de IL-1 e TNF-a em um modelo de OA de rato induzido por formalina ]66).

A curcumina, um fenilpropanóide e principal elemento da cúrcuma, tem sabor agradável, com características anti-inflamatórias já ilustradas. A curcumina e o resveratrol são alguns dos compostos mais famosos conhecidos por suas propriedades anti-inflamatórias e medicinais, mostrando também vários alvos de moléculas de sinalização atuando no nível celular que suporta a patogênese da OA e da AR. O TNF- é o principal regulador na OA e AR e esse efeito é mantido pela ativação do NF-kB. Embora, o TNF- seja conhecido por ser o principal ativador potente de NF-kB [67-69]. O movimento condroprotetor da curcumina tem sido indicado em vários exames in vitro e in vivo utilizando condrócitos, explantes de cartilagem e uma variedade de modelos animais [70-72]. A administração oral de curcumina e tetrahidrocurcumina reduziu a produção de IL-1, IL-6 e metaloprotease em modelos de ratos e camundongos de OA experimental, além de aliviar a dor e a degeneração da cartilagem [71]. A curcumina enzimaticamente alterada diminuiu a inflamação e retardou o curso da OA em um modelo de OA induzida por transecção do ligamento cruzado anterior (ACLT) em coelhos [73]. O ácido ferúlico (FA)[74], um derivado da curcumina encontrado nos divisores celulares de diferentes plantas, que inclui aveia, arroz e sementes de laranja e maçã, possui características anti-inflamatórias e antioxidantes e demonstrou inibir TNF e IL{ {16}} quando exposto a H2O2[75]. O resveratrol demonstrou aliviar as propriedades da doença [76].

O resveratrol (trans-3,4',5-trihidroxiestilbeno) é encontrado principalmente na casca da uva e no vinho, amendoim, pistache, mirtilo, amoras, cacau e chocolate, soja, etc. A expressão de iNOS e NO em coelhos OA de artesunato atenuado (ACLT) foi diminuído por infusões intra-articulares de resveratrol [77]. Em roedores com OA experimental, o resveratrol diminuiu a expressão de IL-1, TNF- e IL6. O resveratrol reprimiu as vias de sinalização NF-kB e AP1 [78], o que diminuiu a criação de iNOS, COX-2 e MMP-13 instigada por AGE nos condrócitos [79]. O resveratrol ativou SIRT1 em condrócitos reprimiu a iniciação de NF-kB e diminuiu a criação de iNOS ativada por IL-1-em condrócitos humanos [80]. O azeite é rico em polifenóis e é consumido regularmente na dieta mediterrânea [81,82]. O azeite de oliva demonstrou funcionar no bem-estar e capacidade das articulações em alguns exames in vitro e in vivo. O polifenol hidroxitirosol no azeite ativa a autofagia e interrompe a mortalidade dos condrócitos [83]. , e articulação de lubricina expandida [84,85]. O presente estudo e outras pesquisas apoiam o uso de uma dieta rica em azeite como uma opção viável para manter a função articular saudável [83-85].

Além dos compostos extraídos de plantas discutidos acima, alguns polifenóis extras demonstraram diminuir a pressão oxidativa e o agravamento nos condrócitos, assim como na patogênese da OA. A imperatorina (um metabólito secundário encontrado em plantas da família Apiaceae e Rutaceae) demonstrou restringir a articulação da iNOS e a idade do NO, restringindo a via ERK1/2-AP1(cFos/cJun)[86l; ele se liga ao iNOS e inibe sua ação, de acordo com os resultados da pesquisa [87].

A genisteína, uma isoflavona, diminuiu a geração de COX-2, iNOS e NO em condrócitos após exposição a LPS e IL-1 em uma investigação in vitro. Na OA induzida por iodoacetato monossódico (MIA) em ratos, um extrato aquoso de chá de Java (Orthsiphonstamineus) diminuiu a inflamação e reduziu a gravidade da OA em explantes de cartilagem [88,89].

Extratos de semente de azeitona e uva ricos em hidroxitirosol e procianidinas (HT/PCy) inibiram a produção de iNOS, COX-2 e metaloproteases em condrócitos desencadeados com IL-1 e exibiram efeitos condroprotetores em modelos de OA pós-traumáticos em camundongos e coelhos [90]. Pesquisas in vivo mostraram que uma dieta enriquecida com oleuropeína reduziu efetivamente a inflamação sinovial e os níveis sanguíneos de PGE2 em um modelo de OA espontâneo em cobaias. Em condrócitos humanos, a terapia com ácido clorogênico diminuiu a síntese de PGE2 e NO e inibiu a expressão de iNOS e COX-2 produzidos por IL-1 [91].

Portanto, os polifenóis foram encontrados para eliminar ROS, ativar o sistema de defesa antioxidante nos condrócitos e bloquear as vias de sinalização pró-inflamatórias, o que diminuiu a inflamação. Pesquisas futuras devem se concentrar em fornecer níveis terapêuticos de produtos químicos polifenólicos às articulações danificadas, o que é uma restrição fundamental do tratamento da OA. Isso melhoraria a eficácia da medicação e a saúde e a função das articulações. Em conclusão, os compostos polifenólicos têm potencial para se desenvolver como tratamentos eficazes para a OA, de acordo com estudos recentes.

Este artigo foi extraído de Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules