Fadiga Física e Mental na Epidemiologia, Fisiopatologia e Tratamento da Doença de Parkinson

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Jau Shin Lou

Saúde do Oregon& Universidade de Ciências, Portland, Oregon, EUA

Abstrato

Fadigaé uma das queixas não motoras mais comunsMal de Parkinson(DP) e está associada à redução da atividade e pior qualidade de vida.Fadigapode ser experimentado como um estado de cansaço ou cansaço (fadiga subjetiva) ou como um processo de cansaço ou fadiga (fatigabilidade). A fadiga mental e física subjetiva são avaliadas por meio de questionários de autorrelato, como o Inventário Multidimensional de Fadiga. A fadiga física é estudada em ambiente laboratorial utilizando protocolos de exercício físico e estimulação magnética transcraniana. A fadiga mental é avaliada medindo a atenção ao longo do tempo usando um paradigma de tempo de reação chamado Teste de Rede de Atenção (ANT). Os pacientes com DP relatam mais fadiga física e mental subjetiva do que os controles em uma variedade de questionários de fadiga. Pacientes com DP têm fadiga física aumentada na geração de força e toque de dedo. Levodopa e modafinil melhoram a fadiga física em indivíduos com DP. O metilfenidato é útil no tratamento da fadiga física subjetiva. Os sujeitos com DP apresentam maior fadiga mental do que os sujeitos controle e apresentam desempenho anormal em todas as três redes de atenção no ANT. Segmentação de terapiasFadigaé um grande problema emMal de Parkinson(DP) e representam uma das queixas não motoras mais comuns de pacientes com DP.[1] Também é comum em condições como esclerose múltipla, depressão, doenças neuromusculares, insuficiência renal, doença pulmonar, doença cardiovascular e câncer.Fadigatambém é comum em idosos saudáveis; até 18 por cento dos controles saudáveis ​​normais em um estudo se queixaram de fadiga.[1] Os médicos muitas vezes não conseguem identificar a fadiga como um sintoma em indivíduos com DP. Shulman et al.[2] avaliaram prospectivamente a precisão diagnóstica em termos de reconhecimento de fadiga, depressão, ansiedade e distúrbios do sono para neurologistas que tratam 101 pacientes com DP. Seus resultados mostraram que, durante as visitas de rotina ao consultório, os neurologistas não conseguiram identificar a presença de fadiga, depressão e ansiedade em mais da metade das vezes. Porquefadigapodem impactar na qualidade de vida, é importante que os médicos estejam mais atentos a esses sintomas não motores em pacientes com DP.

anti-fadiga eErva da doença de Parkinson: cistanche

1. DefiniçãoFadiga

Um dos maiores desafios no estudo da fadiga é a falta de uma definição comumente aceita de fadiga. Médicos e pacientes costumam usar o termo 'fadiga' sem defini-lo. Na verdade, não existe uma definição de fadiga nos livros. O livro de medicina interna de Harrison descreve a síndrome da fadiga crônica como "um distúrbio caracterizado por fadiga debilitante e várias queixas físicas, constitucionais e neuropsicológicas associadas" sem definir fadiga.[3] Na prática, não há critérios médicos para fadiga. 'Fadiga' pode ter significados que vão desde depressão mental até fraqueza neuromuscular. A definição de fadiga não foi satisfatoriamente tentada na literatura. Estabelecer uma definição funcional de fadiga é o primeiro passo importante na pesquisa da fadiga. Um obstáculo na definição de fadiga é que a palavra 'fadiga' é usada para descrever um traço ou uma condição que é mais ou menos crônica, enquanto um estado é uma condição relativamente temporária. No corpo de pesquisa sobre fadiga, o termo 'fadiga subjetiva' geralmente se refere à sensação geral de cansaço ou dificuldade em iniciar a atividade física ou mental experimentada por um sujeito durante vários dias ou semanas. Isso é frequentemente avaliado por questionários preenchidos pelo sujeito. O termo 'fatigabilidade' refere-se à dificuldade em manter a atividade física ou mental no nível desejado. Os médicos estão familiarizados com o teste de fadiga usado para examinar um paciente com suspeita de miastenia gravis. No teste de fatigabilidade, o examinador solicita ao paciente que contraia um músculo (por exemplo, o músculo deltoide) repetidamente e avalia se a força gerada diminui ou não após algumas repetições. O teste muscular é considerado 'fatigável' se o examinador detectar um declínio na força gerada. A fatigabilidade ocorre em um curto período de tempo; portanto, pode ser medido quantitativamente em um ambiente de laboratório. É importante notar que fadiga subjetiva e fatigabilidade não estão necessariamente correlacionadas. Em outras palavras, mesmo que um paciente se queixe de estar 'cansado o tempo todo', ele pode ter um bom desempenho nas medidas de fadiga. Os pesquisadores precisam ter o cuidado de definir e interpretar corretamente os achados de fadiga subjetiva e fatigabilidade.

Uma segunda diferenciação importante é a fadiga e fatigabilidade subjetiva 'física' versus 'mental'. A fadiga física subjetiva refere-se à quantidade de esforço que um sujeito sente que precisa para completar certas atividades, como realizar trabalho manual, caminhar, correr, correr ou levantar pesos, que exigem músculos esqueléticos para gerar força. A fatigabilidade física é o tipo de fadiga que é causada por tarefas motoras, como a geração de força. A fadiga mental subjetiva refere-se ao esforço que um sujeito sente que deve fazer para prestar atenção às tarefas. A fadiga mental é o grau de atenção que um sujeito pode manter quando necessário para manter a atenção ou a concentração por um determinado período de tempo. A fadiga mental e física subjetiva nem sempre estão correlacionadas entre si.[4] Tanto quanto é do conhecimento do autor, nenhum estudo examinou a correlação entre fadiga mental e física.

2. Uso de Questionários para Avaliar Fadiga Física e Mental

A fadiga subjetiva é mais frequentemente avaliada por meio de questionários. Tanto questionários unidimensionais quanto multidimensionais têm sido utilizados para avaliar a presença e prevalência de fadiga subjetiva em pacientes com DP. Instrumentos unidimensionais dão uma pontuação única para indicar a gravidade da fadiga subjetiva. Instrumentos de fadiga multidimensionais contêm várias subescalas que geralmente são baseadas em análise fatorial.[5] Os questionários discutidos nas seções a seguir são frequentemente usados ​​para avaliar a fadiga subjetiva na DP.

2.1 Questionários Unidimensionais

A Parkinson Fatigue Scale (PFS)[6] é a única escala desenvolvida especificamente para DP e validada na população com DP no Reino Unido. O 16-item PFS (PFS-16) teve origem em depoimentos de pacientes com DP que apresentavam fadiga. Ele é projetado para avaliar a fadiga física e o impacto dessa fadiga na função diária dos pacientes. A escala não avalia aspectos da fadiga relacionados a características cognitivas ou emocionais. O PFS-16 tem boas propriedades intrínsecas, confiabilidade teste-reteste, especificidade e sensibilidade. Um estudo para validar o PFS-16 na população de pacientes com DP dos EUA foi concluído e o manuscrito está em preparação (Marsh L, comunicação pessoal). A Fatigue Severity Scale (FSS)[7] é um inventário de fadiga unidimensional de nove itens selecionado de um 28-questionário de itens. Sua consistência interna, sensibilidade e confiabilidade teste-reteste foram validadas em pacientes com esclerose múltipla. O FSS é o questionário de fadiga mais utilizado na medicina. A escala analógica visual (VAS)[8] é uma linha horizontal simples de 10-cm de comprimento que representa a gravidade da fadiga que varia de 0 por cento a 100 por cento .

2.2 Questionários Multidimensionais

O Inventário Multidimensional de Fadiga (MFI)[5] possui 20 itens que são divididos em cinco dimensões de fadiga subjetiva: (i) fadiga geral, como ''Sinto-me em forma''; (ii) cansaço físico, como “Fisicamente, me sinto capaz de fazer pouco”; (iii) fadiga mental, como “É preciso muito esforço para se concentrar nas coisas”; (iv) motivação reduzida, como “tenho muitos planos”; e (v) atividade reduzida, como ''Sinto-me muito ativo''. O MFI tem boa consistência interna, confiabilidade interexaminador e confiabilidade intraexaminador. Vários estudos de fadiga na DP têm utilizado o MFI. A Piper Fatigue Scale[9] consiste em 41 VAS que representam as dimensões temporal, de intensidade, afetiva e sensorial da fadiga subjetiva. Inclui 22 características de fadiga em quatro dimensões diferentes: (i) comportamental/severidade; (ii) significado efetivo; (iii) sensorial; e (iv) cognitivo/humor.[10] A validade e confiabilidade da Piper Fatigue Scale foram bem estabelecidas em indivíduos com câncer,[9,11] bem como em indivíduos com infarto do miocárdio[12] e infecção por HIV.[13] O autor prefere usar o MFI ao avaliar a fadiga subjetiva em indivíduos com DP porque é um questionário multidimensional que, portanto, permite aos pesquisadores examinar se a fadiga física ou mental subjetiva desempenha um papel mais importante no relato de fadiga dos indivíduos. Além do trabalho do autor, o MFI tem sido utilizado em vários estudos recentes de fadiga subjetiva na DP.[14-22] Devido à sua crescente proeminência na pesquisa de fadiga, o MFI deve ser validado em DP em um futuro próximo. O uso do MFI permite que os pesquisadores analisem as diferenças na maneira como a fadiga é experimentada por diferentes pacientes. É uma ferramenta poderosa para quantificar a fadiga física e mental subjetiva, permitindo que os pesquisadores examinem os mecanismos e os tratamentos potenciais para a fadiga física e mental subjetiva de forma independente.

3. Fadiga Subjetiva na Doença de Parkinson (DP)

Friedman e Friedman[23] usaram questionários para examinar a fadiga subjetiva na DP. Eles administraram quatro questionários diferentes a 58 pacientes consecutivos com DP de sua clínica de distúrbios do movimento e a 58 indivíduos de controle pareados por idade e sexo: (i) um 30-questionário de item ligeiramente modificado em relação ao usado por Krupp et al.[7] ] na esclerose múltipla; (ii) a Escala de Depressão Geriátrica; (iii) um VAS para fadiga; e (iv) uma EVA para depressão. Esses pesquisadores descobriram que os pacientes com DP estavam mais cansados ​​e deprimidos do que os controles pareados por idade e que 67% dos pacientes com DP relataram que sua fadiga era "diferente em qualidade ou gravidade do que a fadiga experimentada antes". O mais interessante é que esses pesquisadores mostraram que, embora a fadiga subjetiva estivesse correlacionada com a depressão, ela não se correlacionava com a gravidade da doença medida na escala de Hoehn e Yahr. Além disso, muitos pacientes não deprimidos apresentavam queixas significativas de fadiga. Embora o questionário de {{10}}item contivesse itens sobre fadiga geral, fadiga física e fadiga mental, os pesquisadores não analisaram os dados categoricamente. Portanto, eles não demonstraram se os pacientes com DP apresentavam mais fadiga mental ou física subjetiva. Cerca de 44 por cento de 233 pacientes com DP e 18 por cento de 100 idosos saudáveis ​​​​de controle relataram fadiga em uma pesquisa por questionário de uma população de DP baseada na comunidade na Noruega.[1] A pontuação média (-SD) do Mini-Exame do Estado Mental foi de 24,4 – 6,9 para todo o grupo e o estadiamento médio de Hoehn e Yahr foi de 2,9 – 1 para aqueles com fadiga e 2,5 – 0,9 para aqueles sem fadiga. O estudo obteve os escores de fadiga subjetiva combinando os resultados da escala de classificação para baixa energia no Nottingham Health Profile (NHP)[24] com os resultados obtidos de uma escala de 7-pontos criada para avaliar a fadiga. Os pesquisadores descobriram que a fadiga subjetiva estava significativamente associada à depressão, mas não à gravidade da DP, uso de pílulas para dormir ou demência. Como Friedman e Friedman,[23] esses pesquisadores não tentaram categorizar a fadiga. Em um estudo de questionário usando o MFI para examinar se os indivíduos com DP experimentam mais fadiga física ou mental subjetiva junto com a Escala de Depressão do Centro de Estudos Epidemiológicos (CES-D) para examinar a correlação entre fadiga subjetiva e depressão, Lou et al.[4] ] mostraram que pacientes com DP (escore médio de Hoehn e Yahr=2.1) relataram mais fadiga do que controles normais em todas as cinco dimensões de fadiga no MFI (figura 1). Vinte e três dos 32 pacientes com DP (71,9%) apresentaram fadiga física ou mental subjetiva anormal.

The severity of physical fatigue did not correlate with the severity of mental fatigue. Depression correlated with all dimensions of fatigue except physical fatigue in the MFI. Disease severity, as measured by modified Hoehn and Yahr staging, did not correlate with any of the measures. The investigators concluded that subjective physical fatigue and mental fatigue are independent symptoms in PD that need to be assessed and treated separately. Subjective fatigue in PD subjects is commonly accompanied by other non-motor symptoms such as depression, anxiety, and sleep disturbance.[4,25] Shulman et al.[25] evaluated 99 nondemented PD patients (mean Hoehn and Yahr score = 2.3 – 0.8 SD) using the Beck Anxiety Inventory, the Beck Depression Inventory, the FSS, and the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). These investigators found that 88% of the subjects had at least one non-motor symptom: 40% had fatigue, 36% had depression, 33% had anxiety, and 47% had sleep disturbance (PSQI >5). Cinquenta e nove por cento dos pacientes tinham dois ou mais sintomas não motores e quase 25 por cento tinham quatro ou mais. Dois estudos examinando a história natural da fadiga subjetiva na DP mostraram resultados conflitantes. Em um estudo americano, Friedman e Friedman enviaram questionários de fadiga por correio para 26 pacientes sem demência de sua coorte original 9 anos depois.[26] Eles descobriram que a fadiga subjetiva tornou-se mais grave ao longo do tempo. Além disso, aqueles pacientes que relataram fadiga na linha de base permaneceram fatigados, enquanto aqueles que não relataram fadiga na linha de base raramente desenvolveram fadiga. Em contraste, um estudo norueguês[27] relatou que a incidência de fadiga subjetiva na DP aumentou ao longo do tempo. O estudo acompanhou 233 pacientes com DP por 8 anos. A fadiga foi medida em uma combinação de uma escala de sete pontos e partes do Nottingham Health Profile (NHP) na linha de base e após 4 e 8 anos. A pontuação média (–SD) de Hoehn e Yahr foi de 3,1 – 1,1 para pacientes com fadiga e 2,6 – 1.0 para pacientes sem fadiga.

Em pacientes que foram acompanhados durante todo o período do estudo 8-ano, a fadiga subjetiva aumentou de 35,7% na linha de base para 42,9% após 4 anos e para 55,7% após 8 anos. A análise de correlação mostrou que a fadiga subjetiva estava relacionada à progressão da doença, depressão e sonolência diurna excessiva (SDE). Cerca de um terço dos pacientes neste estudo que relataram fadiga não tinham depressão. Mais da metade (56%) dos pacientes que relataram fadiga subjetiva no início do estudo tiveram fadiga persistente durante todo o período do estudo. No entanto, os pesquisadores concluíram que fatores co-mórbidos como depressão e sonolência diurna excessiva não são suficientes para explicar a fadiga subjetiva na DP. Pacientes com DP com maior fadiga subjetiva têm atividade física reduzida, pior função física[28] e menor qualidade de vida.[29] Com a crescente conscientização de que a fadiga é um sintoma comum e incapacitante em pacientes com DP, um item em fadiga foi adicionado à revisão patrocinada pela Sociedade de Distúrbios do Movimento recentemente finalizada da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS).[30] A escala será validada em breve. Em resumo, os pacientes com DP relatam mais fadiga física e mental subjetiva do que os controles normais. Eles também relatam que sua fadiga é diferente da fadiga que experimentaram antes de terem DP e geralmente é persistente ao longo da progressão da doença. A fadiga subjetiva está correlacionada com depressão, ansiedade e distúrbios do sono e afeta a qualidade de vida. Mais estudos sobre a história natural da fadiga subjetiva serão importantes para determinar se ela depende da progressão da doença, sintomas experimentados e outros fatores de comorbidade, como distúrbios do sono e depressão.

Figura 1.Pacientes com doença de Parkinson relatam mais fadiga do que controles normais no Inventário de Fadiga Multidimensional (MFI). (a) Comparação dos escores totais de MFI para pacientes e indivíduos de controle. Os pacientes pontuaram mais do que os controles, indicando mais fadiga. (b) Comparações de subpontuações para as cinco dimensões do MFI (fadiga geral, fadiga física, atividade reduzida, motivação reduzida e fadiga mental) para pacientes e controles. Os pacientes estavam mais cansados ​​em todas as dimensões (reproduzido de Lou et al.,[4] com permissão). SE=erro padrão; * p < 0.001,="" **="" p=""><>

4. Medindo a fadiga física: toque nos dedos e geração de força

O primeiro passo para entender a fisiopatologia da fadiga física é medir a fadiga associada à atividade física (como geração de força ou tarefa motora). Os pesquisadores definiram a fadiga física como "a incapacidade de manter o desempenho motor no nível desejado".[31] A fadiga pode ser avaliada em um ambiente de laboratório usando uma tarefa motora ou geração de força.

4.1 Bater os dedos: uma tarefa motora para medir a fadiga física

O tapping é uma tarefa motora comumente usada para avaliar a gravidade da DP e os efeitos da terapia. Clinicamente, o sujeito é solicitado a usar o dedo indicador para bater no polegar e a velocidade do toque é avaliada como uma medida de bradicinesia. A velocidade de rosqueamento pode diminuir ao longo de segundos, um sinal de fadiga. Em ensaios terapêuticos, a batida do dedo é avaliada por meio de um furador mecânico que possui duas chaves separadas por 20 cm de distância presas a um balcão. A velocidade de rosqueamento é obtida pela soma dos números dos dois contadores. Este método é útil para ensaios clínicos, mas é limitado porque não mede a mudança na velocidade de rosqueamento ao longo do tempo. Um teclado eletrônico equipado com tecnologia de interface digital de instrumento musical é uma ferramenta mais poderosa para estudar o toque dos dedos. O laboratório do autor usou essa técnica para medir objetivamente a fatigabilidade física na DP.[32] Nesta tarefa, o sujeito é solicitado a pressionar duas teclas a 20 cm de distância o mais rápido possível por 30 segundos. O computador registra o tempo e a duração de cada pressionamento de tecla. Usando esses dados, podemos medir a frequência de toque instantânea, o tempo de permanência (a duração em que um dedo está pressionando uma tecla) e o tempo de movimento (o tempo desde a liberação de uma tecla até o início do próximo pressionamento de tecla) para examinar como a fadiga se desenvolve em um período de 30-segundos.

4.2 Geração de força para medir a fadiga física

Dois protocolos de geração de força são comumente usados ​​no laboratório para avaliar a fadiga física: o protocolo de exercício de força máxima contínua e o protocolo de exercício de força submáxima intermitente.[33] No protocolo de exercício de força máxima contínua, o sujeito gera uma contração voluntária máxima sustentada (CVM) de um músculo (por exemplo, o extensor radial do carpo) por um período de tempo (por exemplo, 30 segundos) e o nível de força é registrado continuamente. Durante uma CVM sustentada, a força diminui e a fadiga se desenvolve em curtos períodos de tempo.<60 seconds).="" the="" maximal="" force="" protocol="" mimics="" activities="" such="" as="" lifting="" heavy="" objects.="" the="" area="" under="" the="" force-time="" curve="" (auc)="" is="" calculated="" by="" a="" computer.="" fatigability="" is="" measured="" by="" the="" decay="" of="" the="" maximal="" force="" during="" continuous="" exercise.="" fatigue="" or="" fatigability="" index,="" a="" quantitative="" measure="" of="" fatigability,="" is="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" the="" measured="" auc="" and="" the="" hypothetical="" auc="" (i.e.="" what="" would="" have="" been="" measured="" if="" maximal="" force="" was="" maintained="" without="" fatigue="" throughout="" muscle="" activation).[33]="" in="" the="" intermittent="" submaximal="" force="" protocol,="" subjects="" generate="" submaximal="" contractions="" intermittently="" (usually="" 50%="" of="" mvc="" with="" three="" to="" five="" repetitions="" every="" minute).="" performance="" can="" be="" maintained="" at="" the="" target="" intensity="" for="" long="" periods="" (10–30="" minutes).[33]="" the="" submaximal="" force="" protocol="" mimics="" activities="" such="" as="" walking="" or="" cycling.="" in="" an="" intermittent="" submaximal="" exercise="" protocol,="" we="" first="" measure="" the="" baseline="" mvc="" (bmvc)="" in="" the="" muscles="" of="" interest,="" such="" as="" wrist="" extensors.="" bmvc="" is="" the="" contraction="" of="" the="" greatest="" force="" out="" of="" three="" trials="" in="" which="" a="" subject="" performs="" mvc.="" once="" the="" bmvc="" is="" determined,="" the="" subject="" sustains="" a="" contraction="" of="" 50%="" mvc="" for="" 7="" seconds="" and="" rests="" for="" 3="" seconds="" repeatedly="" (i.e.="" the="" duty="" cycle="" is="" 70%).="" the="" subject="" attempts="" to="" perform="" an="" interval="" mvc="" (imvc)="" every="" three="" cycles.="" this="" series="" is="" repeated="" until="" the="" subject="" is="" unable="" to="" generate="" an="" imvc="" above="" 60%="" of="" the="" bmvc.="" we="" use="" the="" slope="" of="" the="" imvcs="" to="" measure="" the="" fatigability="" associated="" with="" intermittent="" submaximal="" force="">

5. Fisiopatologia da Fatigabilidade Física na DP: Estimulação Magnética Transcraniana

Transcranial magnetic stimulation (TMS) has been a very useful tool for researchers investigating the pathophysiology of fatigability in PD. TMS is a safe and well-established method for stimulating the motor cortex in awake human subjects.[34] During TMS, a coil is held on the top of the head and an electric pulse is discharged. This pulse flows through the coil and generates a time-varying magnetic field, which in turn induces a current in the brain and excites neurons.[34] Because TMS is noninvasive and painless, it has been used extensively to study corticomotoneuron excitability in humans.[35] In single-pulse TMS, a single stimulation is delivered through a coil over the motor cortex and the motor-evoked potentials (MEPs) are recorded from the muscles of interest. In a typical TMS study, the researchers first determine the threshold required to activate a muscle. The threshold is typically defined as the stimulation intensity (the percentage of the TMS machine's maximal output) required to evoke an MEP of >50 mV registrados do músculo alvo em cinco das dez tentativas. Um aumento na excitabilidade do neurônio córtico-motor é definido como uma diminuição no limiar ou um aumento na amplitude da PEmáx quando a mesma intensidade de estimulação é aplicada. Em indivíduos normais, o exercício submáximo intermitente é acompanhado por facilitação pós-exercício durante o exercício[36] e depressão pós-exercício após o desenvolvimento da fadiga. A facilitação pós-exercício refere-se ao aumento da amplitude da PEmáx evocada por TMS em relação à linha de base durante o exercício antes do desenvolvimento da fadiga, enquanto a depressão pós-exercício refere-se à diminuição da amplitude da PEmáx em relação à linha de base após a fadiga. Tanto a facilitação pós-exercício quanto a depressão pós-exercício são provavelmente mediadas por mecanismos corticais.[36,37] Pacientes com DP no estado 'off-state têm facilitação pós-exercício mais pronunciada e depressão pós-exercício ausente em comparação com controles normais,[ 38] de acordo com um estudo TMS realizado em nove indivíduos com DP (pontuação média de Hoehn e Yahr=2.2 – 0,7 SD) e oito controles. Os pesquisadores usaram um protocolo de exercício submáximo intermitente com MEPs registrados do músculo extensor radial do carpo em repouso antes (linha de base), durante e após o exercício fatigante.

Os resultados mostraram que os pacientes com DP no estado “off-state” tiveram amplitudes absolutas de PEmáx aumentadas em comparação com os controles. O efeito esteve presente em todos os três períodos de exercício. Uma pequena dose de levodopa/carbidopa (100/25 mg) reduziu as amplitudes de MEP em pacientes com DP, mas não em controles (figura 2). A facilitação pós-exercício foi mais pronunciada em pacientes com DP antes da levodopa do que nos controles, mas a depressão pós-exercício não foi significativamente diferente entre pacientes e controles. A amplitude absoluta da PEmáx apresentou correlação negativa com a fadiga física (medida pelo protocolo de exercício contínuo) em pacientes com DP antes da levodopa. Os investigadores concluíram que a dopamina pode desempenhar um papel na fadiga física exacerbada na DP porque a levodopa normalizou a excitabilidade corticomotoneuronal anormal nesses pacientes.[38] Os mecanismos subjacentes para o aumento da amplitude MEP e facilitação pós-exercício mais pronunciada na DP não são claros. Uma possível explicação é um mecanismo compensatório cortical para a deficiência de dopamina causada pela degeneração da substância negra. Estudos sugeriram que os mecanismos compensatórios para a degeneração nigral podem se estender além dos gânglios da base e envolver o córtex cerebral.[27] Com base no modelo atual dos gânglios da base,[28] a deficiência de dopamina na substância negra leva a uma diminuição da entrada excitatória talamocortical para as áreas pré-motora e motora suplementar, que por sua vez leva à diminuição da entrada excitatória para o córtex motor primário. O aumento da amplitude da MEP e a facilitação pós-exercício mais pronunciada em pacientes com DP, que são indicativos de excitabilidade córtico-motoneuronal aumentada, podem representar um mecanismo compensatório para as entradas excitatórias reduzidas das áreas pré-motora e motora suplementar. Essa noção é apoiada por um estudo de ressonância magnética funcional que mostrou que a atividade neuronal relacionada ao movimento é aumentada no córtex pré-motor dorsal.[29] Um estudo longitudinal atualmente em andamento no laboratório do autor está examinando como a progressão da doença afeta a excitabilidade córtico-motoneuronal e a fadiga física. O autor levantou a hipótese de que, à medida que a doença progride, os mecanismos compensatórios podem falhar (menor aumento da amplitude da PEmáx) e os pacientes terão maior fadiga física.

Figura 2.A levodopa normaliza a excitabilidade córtico-motora em pacientes com doença de Parkinson. A amplitude dos potenciais evocados motores absolutos (PEM) antes, durante e após o exercício em (a) um paciente com doença de Parkinson e (b) um indivíduo controle normal antes e após a administração de levodopa. Observe a diferença nas escalas no eixo y nas figuras (a) e (b) [reproduzidas de Lou et al.,[38] copyright 2003, com permissão da Elsevier].

6. Tratamento da fadiga física e fatigabilidade na DP

Para examinar o impacto da levodopa na fatigabilidade em indivíduos com DP, o autor e colegas de trabalho realizaram um estudo cruzado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com DP (pontuação média de Hoehn e Yahr=2.3 – {{5 }}.6 SD) que não tomaram seus medicamentos regulares para DP por pelo menos 12 horas.[32] O estudo mediu a fatigabilidade associada ao toque dos dedos e à geração de força intermitente. A batida do dedo e a geração de força foram repetidas 1 hora após a administração de levodopa/carbidopa (10{{30}}/25 mg) ou placebo. Os resultados mostraram que a inclinação do tempo de permanência diminuiu com levodopa/carbidopa (p=0,004), mas não com placebo. A taxa de declínio da força IMVC também diminuiu com levodopa (p=0.01), mas não com placebo. O autor e colegas de trabalho concluíram que a levodopa/carbidopa reduziu a fadiga física enquanto os pacientes com DP estavam em estado 'off' e que a fadiga física na DP está pelo menos parcialmente relacionada à deficiência de dopamina. Um estudo realizado no laboratório do autor demonstrou que o modafinil, um medicamento comumente usado para tratar a narcolepsia, é eficaz na redução da fadiga física subjetiva e da fatigabilidade em pacientes com DP quando estão tomando seus medicamentos regulares para DP.[39] Nós randomizamos 19 pacientes com DP (pontuação média UPDRS=34 - 13 SD) que relataram fadiga significativa no MFI para modafinil ou placebo de forma duplo-cega. Os pacientes permaneceram em seus medicamentos regulares e tomaram modafinil (100 mg duas vezes ao dia) ou placebo por 2 meses. Usamos o toque de dedo e geração de força intermitente para avaliar a fadiga física e o MFI para medir a fadiga subjetiva. Os pacientes também completaram a Escala de Sonolência de Epworth (ESS), a CES-D e o questionário multidimensional de Qualidade de Vida McGill. Não houve diferenças significativas na linha de base e após 1 mês no toque do dedo, pontuação MFI e pontuação ESS entre os grupos de modafinil e placebo. No mês 2, o grupo modafinil teve uma maior frequência de tapping (p < 0,05),="" menor="" tempo="" de="" permanência="" (p="">< 0,05)="" e="" menos="" fadiga="" no="" tapping,="" e="" tendeu="" a="" ter="" escores="" de="" ess="" mais="" baixos="" (p="">< 0,12),="" do="" que="" o="" placebo="">

No mês 2, o grupo modafinil também relatou significativamente menos fadiga física do que o grupo controle (p < 0.01).="" concluímos="" que="" o="" modafinil="" reduz="" a="" fadiga="" associada="" ao="" toque="" dos="" dedos="" e="" à="" geração="" de="" força="" na="" dp="" quando="" os="" pacientes="" estão="" em="" seu="" regime="" regular="" de="" dp.="" dois="" outros="" estudos[40,41]="" examinaram="" a="" eficácia="" do="" modafinil="" na="" sonolência="" em="" pacientes="" com="" dp="" (pontuação="" motora="" média="" updrs="26.7" –="" 9,8="" sd;[41]="" pontuação="" média="" de="" hoehn="" e="" yahr="" {{="" 10}}.0="" –="" 0,5="" sd[40]).="" ambos="" os="" estudos="" usaram="" o="" fss="" como="" medida="" de="" desfecho="" secundário="" e="" mostraram="" que="" o="" modafinil="" não="" é="" eficaz="" na="" redução="" da="" fadiga="" subjetiva="" na="" dp.="" nenhum="" desses="" estudos="" examinou="" o="" efeito="" do="" modafinil="" na="" fadiga="" física.="" um="" ensaio="" clínico="" randomizado="" demonstrou="" que="" o="" metilfenidato="" melhora="" a="" fadiga="" subjetiva="" na="" dp.[14]="" o="" metilfenidato="" inibe="" a="" recaptação="" de="" dopamina="" e="" norepinefrina="" nos="" terminais="" pré-sinápticos="" e="" aumenta="" os="" níveis="" extracelulares="" de="" ambos="" os="" neurotransmissores.[42]="" neste="" estudo,="" 36="" pacientes="" foram="" randomizados="" para="" metilfenidato="" (10="" mg="" três="" vezes="" ao="" dia="" por="" 6="" semanas)="" ou="" placebo.[14]="" o="" grupo="" metilfenidato="" (pontuação="" média="" de="" hoehn="" e="" yahr="2,38" –="" 0,3="" sd),="" mas="" não="" o="" grupo="" placebo="" (pontuação="" média="" de="" hoehn="" e="" yahr="2,58" –="" 0,5="" sd),="" mostrou="" uma="" melhora="" significativa="" no="" fss="" pontuações="" e="" em="" geral="" subpontuações="" de="" fadiga="" e="" pontuação="" total="" para="" o="" mfi.="" o="" estudo="" não="" examinou="" o="" efeito="" do="" metilfenidato="" na="" fatigabilidade="" física.="" em="" resumo,="" vários="" estudos="" examinaram="" diferentes="" drogas="" como="" tratamentos="" para="" fadiga="" e="" fatigabilidade="" na="" dp.="" a="" levodopa="" melhora="" a="" fadiga="" física="" na="" dp="" quando="" os="" pacientes="" estão="" no="" estado="" 'off'.="" o="" modafinil="" pode="" ser="" eficaz="" na="" redução="" da="" fadiga="" física="" quando="" os="" pacientes="" com="" dp="" estão="" tomando="" seus="" medicamentos="" regulares="" para="" dp.="" o="" metilfenidato="" também="" é="" eficaz="" na="" redução="" da="" fadiga="">

7. Medindo a fadiga mental: avaliando a fadiga na função mental (cognitiva) usando o teste de rede de atenção

Nenhuma definição para fadiga mental está atualmente disponível. Em paralelo com a definição de fatigabilidade física, que é a “deterioração do desempenho de tarefas motoras por um longo período de tempo”,[30] o autor propõe definir a fadiga mental como “deterioração no desempenho de tarefas de atenção por um período de tempo''. A atenção refere-se à ativação focada do córtex cerebral que melhora o processamento de informações.[43] Como a atenção é frequentemente examinada usando um paradigma de tempo de reação (RT), [43] a fadiga mental pode ser avaliada quantitativamente medindo RTs ou taxas de erro durante um longo período de tempo em um paradigma RT. Um aumento nas taxas de TR ou de erro ao longo do tempo indicaria fadiga mental. A atenção compreende três redes cerebrais anatomicamente definidas: a rede de alerta, a rede de orientação e a rede executiva.[44] Essas três redes de atenção têm sido relacionadas a sítios corticais e neurotransmissores específicos. A rede de alerta envolve a capacidade de manter o estado de alerta. Envolve a projeção cortical do sistema de norepinefrina do locus coeruleus para o córtex parietal e frontal.[45] A rede de orientação envolve a seleção de informações de entradas sensoriais. Envolve a projeção cortical do sistema colinérgico do núcleo basal para a junção temporal-parietal, lobo parietal superior e campos oculares frontais.[46]

A rede executiva envolve a autorregulação das cognições e a resolução de conflitos. Envolve a projeção do sistema dopaminérgico da substância negra para o córtex cingulado anterior e regiões corticais pré-frontais laterais.[47] O Teste de Rede de Atenção (ANT) foi desenvolvido para fornecer uma medida comportamental da eficiência das três redes de atenção dentro de uma única tarefa (figura 3).[48] O ANT é projetado para fornecer uma avaliação global da rede de atenção com um número mínimo de tentativas. Ele mede RT em 12 condições experimentais diferentes (três tipos de alvos diferentes vezes quatro condições de sugestão diferentes). A ANT usa diferenças no RT derivadas das diferentes condições experimentais para medir as redes de alerta, orientação e execução. Este teste fornece medidas de resultados que indicam a eficiência das redes que executam as funções de atenção de alerta, orientação e executiva (resolução de conflitos). O ANT tem sido usado como um teste comportamental para avaliar o desempenho de crianças normais,[49,50] crianças com síndrome de deleção do cromossomo 22q11.2,[51,52] adultos com transtorno de personalidade borderline[53] e pacientes com esquizofrenia. [53] Como os pacientes com DP têm deficiências em todos os três sistemas de neurotransmissores (noradrenérgicos, colinérgicos e dopaminérgicos) [54,55] que desempenham papéis cruciais nas redes de atenção, usamos o ANT (figura 3) para examinar as redes de atenção na DP e investigar se o ANT for útil para medir a fadiga mental na DP.[56]

Fig. 3.Esquema do Teste de Rede de Atenção. Em cada tentativa, uma cruz de fixação aparece o tempo todo no centro da tela. Dependendo da condição do cue, nenhum cue ou um cue (cue central, cue duplo ou cue espacial) aparece por 100 ms. Após 400 ms, o alvo (a seta central), flanqueadores de traços ou setas duplas esquerda e direita (flankers neutros, congruentes ou incongruentes) são apresentados até que o participante responda com um toque de botão, mas por não mais que 1700 ms. Depois que o participante responde, o alvo e os flanqueadores desaparecem imediatamente e um período de fixação pós-alvo continua por uma duração variável (tempo total=3500 ms) [adaptado de Fan et al.[48] com permissão]. RT=tempo de reação.

Administramos o ANT a 16 pacientes com DP e nove controles. Os pacientes com DP foram avaliados em duas visitas separadas com (PDmed) ou sem (PDnomed) seus medicamentos regulares para DP. Os medicamentos regulares para DP dos pacientes incluíam diferentes combinações de levodopa/carbidopa, agonistas do receptor de dopamina e anticolinérgicos. Usamos um computador pessoal laptop com tela de 15-polegadas para administrar o ANT. Nossa versão do ANT consiste em um 24-bloco de prática de teste e nove 96-blocos de teste (48 condições: 4 tipos de sugestão · 2 locais de destino · 2 direções de alvo · 3 tipos de alvo, com duas repetições em cada quadra). O ANT usou diferenças no RT mediano derivadas das diferentes condições de sugestão e alvo para medir as redes de alerta, orientação e executiva para calcular os seguintes efeitos. Efeito de alerta=RTno cue – RTcue duplo (nenhuma dessas condições forneceu informações sobre a localização espacial do alvo; a subtração deu uma medida de alerta) Efeito de orientação=RTcenter cue – RTspatial cue (em ambos condições, o paciente foi alertado, mas apenas a pista espacial forneceu informações espaciais sobre onde orientar como os outros quatro).

Nossos resultados[56] mostraram que pacientes com DP, tanto com medicação quanto sem medicação, tiveram RTs médios mais longos (p < 0.001)="" e="" taxas="" de="" erro="" mais="" altas="" (p="">< 0,001)="" do="" que="" sujeitos="" de="" controle.="" ambos="" os="" pacientes="" pdmed="" e="" pdnomed="" desenvolveram="" mais="" fadiga="" mental="" do="" que="" os="" controles="" no="" teste="" ant="" de="" nove="" blocos="" (p="">< 0,001).="" nossos="" resultados="" também="" mostraram="" que="" os="" efeitos="" de="" alerta,="" orientação="" e="" executivos="" são="" anormais="" na="" dp.="" nenhum="" estudo="" tentou="" tratar="" a="" fadiga="" mental="" na="" dp.="" como="" os="" pacientes="" com="" dp="" têm="" deficiências="" em="" todos="" os="" três="" neurotransmissores="" (noradrenalina,="" acetilcolina="" e="" dopamina)="" que="" desempenham="" papéis="" críticos="" nas="" redes="" de="" atenção="" e="" a="" ant="" mostrou="" que="" os="" pacientes="" com="" dp="" têm="" alerta,="" orientação="" e="" efeitos="" executivos="" anormais,="" drogas="" que="" interagem="" com="" esses="" três="" neurotransmissores="" têm="" o="" potencial="" para="" melhorar="" a="" fadiga="" mental="" em="" pacientes="" com="" dp.="" em="" resumo,="" a="" fadiga="" mental="" é="" uma="" nova="" área="" de="" pesquisa="" na="" qual="" há="" muito="" a="" ser="" explorado.="" o="" autor="" mostrou="" que="" o="" teste="" ant="" é="" uma="" ferramenta="" poderosa="" para="" quantificar="" a="" fadiga="" mental="" na="" dp.="" pacientes="" com="" dp="" têm="" maior="" fadiga="" mental="" do="" que="" os="" controles.="" os="" pacientes="" com="" dp="" também="" apresentam="" escores="" ant="" anormais.="" não="" se="" sabe="" se="" a="" fadiga="" mental="" se="" correlaciona="" com="" a="" fadiga="" mental="" ou="" física="" subjetiva="" ou="" com="" a="" fadiga="" física.="" as="" terapias="" que="" visam="" melhorar="" as="" redes="" de="" atenção="" individual="" podem="" ajudar="" a="" melhorar="" a="" fadiga="">

8. Buscando Padrões Ouro na Avaliação da Fadiga Subjetiva e Fatigabilidade– um grande desafio na pesquisa de fadiga

Vários fatores de confusão dificultam o desenvolvimento de padrões-ouro para avaliar fadiga e fatigabilidade. O primeiro fator de confusão são os diferentes construtos de diferentes questionários. Muitos questionários diferentes foram desenvolvidos para avaliar a fadiga subjetiva. No entanto, questionários diferentes têm construtos diferentes. Eles medem diferentes aspectos da fadiga subjetiva com diferentes frases, dificultando as comparações entre os estudos. Por exemplo, o PFS-16 foi projetado para medir exclusivamente os aspectos físicos da fadiga subjetiva e seu impacto na atividade diária.[6] O 29-item FSS contém itens relacionados tanto ao físico subjetivo (''A fadiga interfere no meu funcionamento físico'') quanto à fadiga mental (''Quando estou cansado, tenho dificuldade em me concentrar'').[8] A Piper Fatigue Scale inclui 22 características de fadiga em quatro dimensões diferentes: (i) comportamental/gravidade; (ii) significado efetivo; (iii) sensorial; e (iv) cognitivo/humor.[10] Como cada questionário é construído de maneira diferente, a administração de todos os três a um grupo de indivíduos pode resultar em três pontuações diferentes na gravidade da fadiga. O segundo fator de confusão é a variabilidade inter-sujeitos na avaliação da fadiga dos indivíduos. Como um questionário de fadiga mede a fadiga subjetivamente, as mesmas pontuações dadas por dois sujeitos usando os mesmos questionários podem ter significados muito diferentes. Por exemplo, um corredor de maratona pode dar uma pontuação de "estou muito cansado" quando fica sem fôlego depois de correr 3 km em comparação com 8 km no ano anterior. Em contraste, um paciente acamado com insuficiência cardíaca congestiva pode dar uma pontuação de "não estou nem um pouco cansado" em um dia em que ele pode se levantar e andar pelo quarto. As diferenças na aptidão física podem ser uma razão pela qual os questionários de fadiga raramente se correlacionam com medidas de fatigabilidade. O descondicionamento como resultado da progressão da doença pode ser outra razão pela qual os pacientes com DP relatam mais fadiga do que os controles. Estudos mais aprofundados da fadiga na DP devem ajudar a responder a essa pergunta, mas o controle da aptidão física continua sendo um problema na pesquisa da fadiga. O terceiro fator de confusão é o viés de mudança de resposta.[57] Uma mudança na resposta ocorre quando um sujeito redefine a sensação de fadiga ao longo do tempo com base em uma nova experiência.[58]

À medida que os sintomas de fadiga se tornam mais graves, o paciente pode abandonar sua experiência anterior de se sentir "nada cansado", de modo que a resposta anterior "um pouco cansado" se torna a nova "nada cansado". '. Da mesma forma, um anterior "estou muito cansado" pode se tornar o novo "estou moderadamente cansado". O quarto fator de confusão é a falta de correlação entre fadiga subjetiva e fatigabilidade. A gravidade da fadiga subjetiva não se correlaciona necessariamente com a fadiga em um sujeito. Um paciente com fadiga subjetiva mais grave pode ter menos fatigabilidade do que outro paciente que relatou menos fadiga. A fadiga subjetiva é medida por questionários. Os questionários atualmente disponíveis geralmente avaliam a gravidade da fadiga ao longo de dias ou semanas. Por exemplo, o FSS pede aos pacientes que preencham o questionário com base em sua experiência na última semana. O MFI avalia os sentimentos do paciente em relação à fadiga nas últimas 2 semanas. Em contraste, a fadiga física e mental são medidas em laboratório usando tarefas que variam em duração de<1 minute="" (such="" as="" finger="" tapping="" or="" maximal="" force="" generation)="" to="" tens="" of="" minutes="" (such="" as="" the="" ant="" and="" intermittent="" submaximal="" force="" generation).="" because="" fatigability="" is="" measured="" over="" minutes,="" it="" may="" fluctuate="" during="" the="" day.="" furthermore,="" measurement="" of="" fatigability="" depends="" on="" patients'="" determination="" to="" put="" out="" their="" maximal="" effort.="" therefore,="" a="" patient="" who="" generates="" a="" higher="" maximal="" force="" with="" maximal="" effort="" may="" develop="" more="" fatigability="" than="" another="" patient="" who="" does="" not="" generate="" 'real'="" maximal="" force="" because="" of="" lack="" of="" effort.="" for="" these="" reasons,="" subjective="" evaluation="" of="" fatigue="" based="" on="" experience="" over="" days="" therefore="" may="" not="" correlate="" with="" fatigability="" measured="" over="" minutes.="" developing="" gold="" standards="" to="" assess="" the="" severity="" of="" subjective="" fatigue="" and="" fatigability="" is="" one="" of="" the="" major="" challenges="" in="" fatigue="" research.="" work="" to="" validate="" questionnaires="" and="" develop="" commonly="" accepted="" protocols="" for="" studying="" fatigability="" is="" the="" first="" step="" in="" developing="" gold="" standards.="" when="" doing="" this,="" researchers="" should="" be="" cognizant="" of="" the="" limiting="" factors="" outlined="" in="" this="">

9. ConclusãoPacientes com DP relatam mais fadiga física e mental subjetiva do que controles normais.

Sua fadiga é diferente daquela experimentada antes da DP, geralmente é persistente ao longo da progressão da doença e está correlacionada com depressão, ansiedade e distúrbios do sono. Estudos de EMT mostraram que as mudanças na excitabilidade cortical durante exercícios fatigantes podem ser mediadas pela dopamina. A levodopa e o modafinil são eficazes na redução da fadiga física e o metilfenidato reduz a fadiga física subjetiva. A fadiga mental é uma nova área de pesquisa e pode ser medida por meio da ANT. Pacientes com DP têm maior fadiga mental e pontuações anormais da rede de atenção em comparação com os controles. Pesquisas futuras devem se concentrar na história natural, na fisiopatologia e na relação entre fadiga subjetiva e fatigabilidade na DP. Uma melhor compreensão dessas áreas é necessária para desenvolver tratamentos eficazes. O fluxograma na figura 4 resume como a fadiga pode ser abordada sistematicamente. Precisamos investigar várias questões no futuro. Qual é a relação entre fadiga subjetiva e fatigabilidade (medida por tarefas de geração de força ou tarefas de atenção)? Que fatores predizem o desenvolvimento de fadiga subjetiva e fatigabilidade na DP? A depressão é um fator? Os dados do autor mostraram que a depressão se correlaciona com a gravidade da fadiga mental subjetiva, mas não com a gravidade da fadiga física. Fatores genéticos podem desempenhar um papel na fadiga ou fatigabilidade? O descondicionamento físico desempenha um papel na fadiga ou fatigabilidade na DP? Quais são as etiologias da fadiga e fatigabilidade na DP? Os dados do autor sugerem que a deficiência de dopamina desempenha um papel parcial na fadiga física. Como minimizar os efeitos adversos dos agentes dopaminérgicos na função cognitiva e na fadiga mental? Quase todos os agentes dopaminérgicos que melhoram a função motora (e, portanto, reduzem a fadiga física) pioram as funções cognitivas e têm o potencial de aumentar a fadiga mental subjetiva ou a fatigabilidade. O tratamento da depressão melhorará a fadiga ou fatigabilidade física ou mental subjetiva? O exercício reduzirá a fadiga subjetiva ou fatigabilidade?

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