Padronização do fenótipo para doença renal induzida por drogas

Ravindra L Mehta, MD^1,*, Linda Awdishu, Farmácia^D2,* e outros

Abstrato

Droga induzidarimdoençaé causa frequente de disfunção renal; no entanto, não existem padrões para identificar e caracterizar o espectro desses distúrbios. Convocamos um painel de nefrologistas e farmacêuticos internacionais, adultos e pediátricos para desenvolver fenótipos padronizados para doença renal induzida por drogas como parte do projeto de padronização de fenótipo iniciado pelo Consórcio Internacional de Eventos Adversos Graves. Propomos quatro fenótipos de doença renal induzida por drogas com base na apresentação clínica: agudarimprejuízo, glomerular, tubular e nefrolitíase, juntamente com critérios clínicos primários e secundários para apoiar a definição do fenótipo e um curso de tempo baseado nas definições KDIGO/AKIN derimprejuízo, doença renal aguda e doença renal crônica. Estabelecendo causalidade em drogas induzidasrimdoençaé desafiador e requer conhecimento da plausibilidade biológica para o medicamento específico, mecanismo de lesão, curso de tempo e avaliação de fatores de risco concorrentes. Esses fenótipos fornecem uma estrutura consistente para médicos, pesquisadores, indústria e agências reguladoras avaliarem a nefrotoxicidade de medicamentos em vários ambientes. Acreditamos que este seja o primeiro passo para reconhecer a doença renal induzida por drogas e desenvolver estratégias para prevenir e gerenciar essa condição.

Palavras-chave:Nefrotoxicidade agudarimprejuízo; drogas; hipersensibilidade; reação adversa; toxicidade tubular; nefrolitíase; glomerulonefrite; cristalúria

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Introdução

Droga induzidarimdoença(DIKD) é responsável por aproximadamente 19-26 por cento dos casos deagudorimprejuízo(IRA) em pacientes hospitalizados [1]. Não existem padrões para identificar a nefrotoxicidade induzida por drogas e, como resultado, o DIKD muitas vezes não é reconhecido. Nos últimos anos, o International Serious Adverse Event Consortium (iSAEC) iniciou um projeto de padronização de fenótipo para eventos adversos induzidos por drogas[2]. Em conjunto com o iSAEC, desenvolvemos definições consensuais para DIKD, levando em consideração seu amplo espectro e a necessidade de equilibrar a praticidade com a confiabilidade das classificações em diferentes configurações.

Processo de consenso

Com o apoio do iSAEC, organizamos uma série de oito teleconferências seguidas de duas reuniões presenciais de internacionais, adultos e pediátricos, nefrologistas e farmacêuticos. O painel desenvolveu critérios fenotípicos usando um processo Delphi modificado para permitir a identificação de pacientes em 4 categorias que representam o espectro de DIKD, para recrutamento de sujeitos em um estudo genético de DIKD (DIRECT). O painel foi dividido em subgrupos e pesquisou fenótipos específicos. Os critérios foram resumidos e apresentados ao grupo maior para consenso. Os critérios foram considerados no contexto do uso de prontuários eletrônicos para triagem de pacientes com DIKD em ambientes hospitalizados e ambulatoriais.

Os participantes do painel foram solicitados a considerar os mecanismos conhecidos de nefrotoxicidade, o tempo de exposição ao medicamento e o cenário, conforme discutido em mais detalhes abaixo. Para o fenótipo de lesão renal aguda (LRA), as definições estabelecidas foram consideradas como ponto de partida e adaptadas para DIKD (por exemplo, critérios AKIN/KDIGO para LRA) [3].

Descrição do Fenótipo

Propomos que a DIKD se apresenta em um dos quatro fenótipos: LRA, distúrbio glomerular, distúrbio tubular ou nefrolitíase/cristalúria. A apresentação clínica de cada fenótipo é baseada em uma alteração nos biomarcadores e outras evidências: Scr (LRA), proteinúria ou hematúria (glomerular), anormalidades eletrolíticas (tubulares), achados ultrassonográficos (nefrolitíase). Para padronizar o fenótipo inicial, desenvolvemos critérios primários e secundários. Sugerimos que pelo menos um critério primário seja atendido para todos os medicamentos suspeitos de causar DIKD (Tabela 1).

Mecanismos

As reações adversas a medicamentos podem ser classificadas em reações do tipo A e B. As reações do tipo A são toxicidades dependentes da dose que são previsíveis com base na farmacologia conhecida do medicamento e aliviadas pela redução da exposição ao medicamento (ou seja, redução da dose) ou retirada do medicamento (por exemplo, toxicidade do aminoglicosídeo). As reações do tipo B são imprevisíveis com base na farmacologia conhecida da droga. A toxicidade não é dose-dependente e geralmente requer a retirada do medicamento para resolução (por exemplo, nefrite intersticial aguda por inibidores da bomba de prótons).

Muitas vezes, a mesma droga pode apresentar-se como diferentes fenótipos de DIKD. Por exemplo, os AINEs podem resultar em IRA devido a alterações hemodinâmicas ou nefrite intersticial aguda (NIA) ou nefrótica

variam a proteinúria da lesão glomerular. Os fatores de risco que predispõem os indivíduos a desenvolver uma reação adversa de um medicamento individual são desconhecidos na maioria dos casos. Fatores de risco genéticos estão surgindo para o desenvolvimento de reações adversas graves induzidas por medicamentos [4]. Nas reações do tipo A, a variação genética na eliminação da droga pode determinar a exposição geral da droga e o efeito farmacológico. Por exemplo, alterações na expressão de transportadores de ânions orgânicos (OAT) no rim podem levar ao aumento das concentrações intracelulares de certos antimicrobianos com maior toxicidade para os túbulos renais. Os mecanismos subjacentes às reações do tipo B são mais complexos e variáveis ​​do que as reações do tipo A. Em muitos casos de toxicidade dirigida a órgãos, a doença induzida por drogas pode imitar outras doenças. Por exemplo, a glomerulonefrite (GN) associada à hidralazina é imunomediada, pode mimetizar lúpus ou GN positiva para ANCA e pode ser categorizada como uma reação do tipo B. Com base em nosso entendimento atual, classificamos os medicamentos comuns associados à DIKD em relação às reações do tipo A e B (Tabela 2 e 3).

Período

Several factors affect the presentation of DIKD, including the drug exposure duration, time course for biomarker change, identification of renal abnormalities, and the duration of the DIKD event. Drugs vary widely in the presentation of nephrotoxicity within each mechanistic type with some causing acute injury (examples: aminoglycosides (Type A) and cephalosporins (Type B)) while others are associated with a slower insidious insult (example: lithium (Type A)). Recognition of DIKD depends on the frequency with which the diagnostic tests are obtained and reviewed and will differ based on the setting (discussed further below). The interplay of factors including the mechanism of toxicity, duration of drug exposure, and frequency of biomarker testing influence the recognition, management and outcomes of DIKD. Based on these observations we propose categorizing DIKD into three broad subsets reflecting the time course of events. These categories build on conceptual models proposed by KDIGO for AKI (considered if the injury develops within 7 days) and CKD (persistence of injury for >90 days). Injury to the kidney beyond 7 days but less than 90 days reflects sub-acute injury similar conceptually to acute kidney disease proposed in KDIGO guidelines. The development of DIKD can similarly be divided into acute (1-7 days), sub-acute (8-90 days), and chronic (>90 dias) pós-exposição medicamentosa (Figura 1). Propomos utilizar esta estrutura como uma abordagem prática para aplicar os critérios primários para todos os 4 fenótipos de DIKD, conforme discutido mais abaixo. Com base nesse modelo conceitual, para cada fenótipo, podem ser estabelecidos limiares para detectar DIKD, definir sua gravidade e verificar a recuperação.

Contexto

A nefrotoxicidade é comum em ambientes hospitalares e ambulatoriais, mas sua frequência relatada varia com base em vários fatores. Pacientes hospitalizados são geralmente mais doentes, têm maior risco de exposição a nefrotoxinas, agentes de contraste e procedimentos, e são monitorados com mais frequência do que os pacientes em atendimento ambulatorial. Reconhecer a DIKD no atendimento ambulatorial é mais difícil, mais provável de ser esquecido e não relatado. Além disso, estabelecer a causalidade é mais difícil quando os valores dos biomarcadores estão ausentes e o histórico de exposição ao medicamento é incompleto. Isso é particularmente importante para o fenótipo AKI, onde nosso atual

As definições avaliam as mudanças no Scr ao longo de um determinado período de tempo em relação a uma referência específica. Muitas vezes, essa creatinina de referência não está disponível. Formas crônicas de DIKD (por exemplo, distúrbios tubulares, nefrolitíase e distúrbios glomerulares) são igualmente mais prováveis ​​de serem reconhecidas em ambientes clínicos, mas pode ser mais difícil estabelecer a causalidade para um medicamento específico.

Para levar em conta esses fatores, propomos que os casos DIKD atendam aos critérios mínimos, como segue:

1. A exposição ao medicamento deve ocorrer no mínimo 24 horas antes do evento.

2. Evidência razoável de plausibilidade biológica para a droga causal, baseada em mecanismo conhecido de efeito da droga; metabolismo e imunogenicidade.

3. Dados completos (incluindo histórico de medicação, concentrações de biomarcadores, doenças comórbidas, fatores de risco concomitantes) são necessários para contabilizar riscos e exposições concomitantes a outros agentes nefrotóxicos.

4. A força da relação entre a droga atribuível e o fenótipo deve ser baseada na duração da exposição à droga, na extensão dos critérios primários e secundários atendidos e no tempo de evolução da lesão.

Fenótipo de Lesão Renal Aguda

Características principais

O fenótipo AKI foi baseado nos critérios KDIGO com modificações para levar em conta a presença de DRC subjacente, curso de tempo e configuração [3]. Como as alterações na creatinina sérica são a marca registrada desse fenótipo, inclui necrose tubular aguda e nefrite intersticial aguda. Embora as alterações hemodinâmicas sejam reconhecidas para drogas específicas, como inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA) e anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), atualmente não há definições consensuais de lesão hemodinâmica. Uma vez que alterações transitórias na creatinina (geralmente LRA estágio 1) podem ocorrer devido a outros fatores, como desidratação e hipotensão no cenário de exposição ao medicamento e se resolvem quando esses fatores são corrigidos, muitas vezes é difícil distinguir os efeitos primários induzidos pelo medicamento de outros fatores. Estudos recentes de pacientes de cirurgia cardíaca expostos a ECA/BRA sugerem que essas alterações são geralmente leves (critérios do estágio 1), desaparecem com a redução ou retirada da dose e podem não representar uma lesão clinicamente significativa [5]. Consequentemente, para aumentar a especificidade, não incluímos as alterações hemodinâmicas como critérios distintos e propusemos que os critérios primários devem atender no mínimo KDIGO Stage 2, para ser considerado um evento potencial de DIKD (Tabela 1).

A gravidade geral da LRA deve ser baseada nos critérios de estadiamento KIDGO.

Para caracterizar ainda mais o fenótipo de IRA com base na apresentação inicial, propomos os critérios secundários mostrados na Tabela 1. Os critérios secundários são usados ​​para distinguir ainda mais os fenótipos (ou seja, varredura de gálio positiva para AIN), permitir estratificação e análise dentro de subgrupos pré-especificados ( ex., apresentações oligúricas versus não oligúricas). O próprio fenótipo AKI compreende vários mecanismos. Por exemplo, a alteração funcional renal pode refletir um efeito nefrotóxico direto (ou seja, NTA de aminoglicosídeo ou cisplatina), ou um efeito idiossincrático(ou seja, AIN de um inibidor da bomba de prótons). Em ambos os casos, alterações na Scr e no débito urinário definiriam o fenótipo, mas critérios secundários, como urina e eosinofilia periférica e uma cintilografia de gálio positiva, poderiam fornecer classificação adicional (Tabela 1). Sugerimos que, sempre que possível, dados de biópsia renal sejam usados ​​para confirmar os mecanismos subjacentes (por exemplo, AIN vs ATN) e caracterizar o fenótipo. Um caso de paciente é apresentado na Figura 2, demonstrando a aplicação dos critérios de LRA para DIKD. Neste caso de IRA, o paciente apresenta um aumento significativo da creatinina sérica secundária à lesão medicamentosa. Neste caso, há uma referência de creatinina sérica antes do início da droga e repetida durante o curso do tratamento, estabelecendo um cronograma claro de lesão. Além da lesão renal, o paciente apresenta erupção cutânea pruriginosa, sugerindo que pode ser uma reação do tipo B. Com base no cronograma de exposição à droga e nos mecanismos plausíveis de toxicidade, é provável que ela tenha IRA induzida por vancomicina, mas a subclassificação de necrose tubular aguda versus nefrite intersticial aguda é difícil de estabelecer sem evidência histológica. Subsequentemente, uma biópsia renal confirma a lesão tubulointersticial aguda e o plano de tratamento inclui a troca de antibióticos e um curso de esteróides. Biomarcadores emergentes de danos renais (por exemplo, NGAL, KIM-1< il18)="" combined="" with="" functional="" markers="" (e.g.="" serum="" creatinine="" and="" urine="" output)="" may="" permit="" further="" delineation="" of="" these="" events="" including="" transient="" hemodynamic="" alterations,="" and="" could="" aid="" in="" defining="" the="" aki="">

Influência da DRC

Para permitir uma avaliação clara do estado subjacente da DRC e estabelecer uma abordagem padronizada para determinar o início e a duração da LRA, padronizamos as definições de valores Scr "basais" e "de referência" (Apêndice 1). Reconhecemos que, em alguns casos, os pacientes podem apresentar uma Scr elevada sem um valor de referência anterior. Nesses casos, propomos aceitar um declínio absoluto ou relativo na Scr equivalente a um Estágio 1 ao longo de 48 horas (após a mudança da dose do medicamento) ou 7 dias (descontinuação do medicamento), respectivamente. Nesses casos, o declínio na Scr precisaria atender aos critérios dentro de 2 semanas após a interrupção do medicamento para garantir a especificidade. Algumas formas de LRA podem levar mais tempo para serem resolvidas após a descontinuação do medicamento (no caso de NIA) e seriam classificadas como lesão subaguda. O desenvolvimento de LRA no contexto de DRC pré-existente requer um nível semelhante de alteração na Scr ou no débito urinário; entretanto, os pacientes devem preencher os critérios para DRC (Apêndice 1).

Efeito do curso do tempo e configuração

Uma vez que muitas drogas manifestam alterações de biomarcadores fora do período de tempo agudo, propomos um fenótipo subagudo que requer uma gravidade de alteração de Scr semelhante à do fenótipo AKI, mas permite uma elevação de Scr dentro de 4 semanas do início da droga e em o cenário de exposição continuada ao medicamento ou no prazo máximo de duas semanas após a descontinuação do medicamento. Para pacientes em que um declínio na Scr deveria ser considerado como evidência de lesão renal, os critérios precisariam ser atendidos dentro de 90 dias após uma mudança na dosagem do medicamento ou descontinuação. Essa abordagem permite a classificação e rastreamento de lesões por duração e desfechos.

Fenótipo Glomerular

Embora várias drogas tenham sido associadas ao desenvolvimento de lesão glomerular, esta é uma forma relativamente infrequente de DIKD. Proteinúria significativa, hematúria e anormalidades associadas do sedimento urinário são as principais características desse fenótipo; no entanto, isso deve ser diferenciado de um processo glomerular primário (por exemplo, doença de lesão mínima idiopática) ou secundário (por exemplo, diabetes). Consequentemente, propusemos que o fenótipo requer uma biópsia renal durante a exposição continuada à droga ou dentro de 4 semanas após a interrupção da droga, mostrando características específicas previamente associadas à toxicidade da droga (por exemplo, glomeruloesclerose segmentar focal colapsante com pamidronato). Reconhecemos que muitas vezes as características da biópsia seriam confundidas por outros fatores (por exemplo, doenças concomitantes) e precisariam ser consistentes com o período de exposição ao medicamento. Selecionamos uma proporção de proteína na urina para creatinina (UPCR) e albumina na urina para creatinina (UACR) > 0.8 ou uma excreção de proteína de 24 horas

>1 grama por dia como evidência de proteinúria significativa [6]. Além disso, propusemos que um exame de urina com mais de 50 glóbulos vermelhos por campo de alta potência ou glóbulos vermelhos dismórficos (como acantócitos) ou cilindros de hemácias como evidência de hematúria significativa e envolvimento glomerular. Essas definições refletem situações clínicas em que a maioria dos médicos consideraria uma biópsia renal. Reconhecemos que UPCR e UACR não são equivalentes, no entanto, para fins práticos, sugerimos que qualquer um dos testes seja usado na ausência de uma coleta cronometrada para identificar pacientes com suspeita de lesões glomerulares. Optou-se por maior especificidade na definição desta síndrome dada a sua raridade em contraste com distúrbios glomerulares idiopáticos e outras causas de proteinúria assintomática. A Figura 2 apresenta um caso de doença glomerular destacando a aplicação dos critérios acima com evidência confirmatória de DIKD na biópsia renal.

Distúrbio tubular

Distúrbios tubulares induzidos por drogas têm sido descritos com vários medicamentos que são manipulados através de mecanismos de transporte tubular e é possível que mutações nos transportadores renais possam causar toxicidade tubular. Vários mecanismos diferentes têm sido implicados dependendo do local de manipulação da droga, exposição à droga e duração do tratamento. Na maioria dos casos, são relacionados à dose e geralmente observados com exposição crônica e contínua. Vários padrões foram descritos, desde anormalidades isoladas (por exemplo, vazamento de fosfato) até lesões mais generalizadas que contribuem para acidose tubular renal proximal (ATR) ou síndrome de Fanconi adquirida. Reconhecendo o amplo espectro de disfunção tubular, propusemos classificar esse fenótipo para incluir anormalidades nas perdas urinárias de fosfato, glicose, magnésio, potássio e proteínas tubulares ou manuseio da água. Estes estariam associados a alterações secundárias nos eletrólitos séricos, bicarbonato e pH (Tabela 1). Uma questão fundamental é distinguir a DIKD de defeitos congênitos, outras doenças (por exemplo, sarcoide) ou disfunção tubular mediada por toxina. No caso de distúrbios tubulares, os critérios primários isolados podem ser usados ​​para vigilância eletrônica e detecção de possível lesão, mas os critérios secundários são essenciais para confirmar o diagnóstico e melhorar a especificidade.

Nefrolitíase

Medicamentos podem precipitar em cristais dependendo de sua solubilidade urinária. A precipitação de medicamentos abrange o espectro de cristalúria assintomática e isolada a cálculos obstrutivos. A cristalúria também pode levar à NIA. Isso foi bem descrito com antirretrovirais como o indinavir, que comumente causa cristalúria isolada, mas menos comumente nefropatia obstrutiva. Cálculos renais induzidos por drogas também foram descritos com antibióticos sulfa e triantereno. Além disso, a nefrolitíase pode estar associada a síndromes de ATR relacionadas a distúrbios tubulares. A imagem geralmente é o único método para detectar nefrolitíase, mas pode não estar disponível em todos os casos. No entanto, dada a alta incidência de nefrolitíase na população geral, é importante demonstrar a relação temporal com a droga e analisar a composição do cálculo, se disponível.

Fenótipos de combinação

Embora os fenótipos tenham características distintas, um paciente pode desenvolver mais de um fenótipo. Por exemplo, cristalúria e nefrolitíase induzidas por drogas podem levar à IRA por obstrução ou NIA. Consideramos que esses fenótipos de combinação são possíveis. Nesses casos, cada um dos fenótipos precisará ser avaliado independentemente, para estabelecer uma relação com a exposição ao fármaco.

Avaliação de Causalidade e Adjudicação

Ferramentas de avaliação de causalidade, como a escala Naranjo, têm sido usadas para atribuir reações adversas a medicamentos e foram modificadas para melhorar a sensibilidade para tipos específicos de reações adversas [7]. As ferramentas de avaliação de causalidade para DIKD não foram desenvolvidas ou relatadas. Os desafios na avaliação de causalidade incluem exposições a vários medicamentos e riscos simultâneos de IRA. Por exemplo, o risco de DIKD de antibióticos no cenário de sepse seria aumentado por episódios de hipotensão e exposição a agentes de contraste. Nessas situações, propomos que cada medicamento seja avaliado individualmente quanto à sua possível contribuição para o fenótipo e fatores de risco subjacentes avaliados. Com exposição a múltiplas drogas, cada agente causal deve ser classificado (ou seja, primário, secundário) com base na relação temporal, magnitude e duração do efeito e conhecimento do mecanismo subjacente.

Usos e Limitações Antecipados

Não há nenhuma maneira sistemática atual de identificar DIKD dada a variabilidade na apresentação com cada droga individual. A padronização do fenótipo fornece orientação de estrutura para a indústria farmacêutica para o desenvolvimento de medicamentos, para agências reguladoras para vigilância de segurança, médicos e pacientes para reconhecimento. A classificação proposta requer validação, mas pode ser utilizada por agências reguladoras para padronizar a documentação de toxicidade renal em ensaios clínicos. Se esses critérios forem validados em ensaios clínicos, os médicos terão um método uniforme para descrever e registrar eventos adversos de medicamentos e informar os pacientes sobre o risco potencial e as consequências de toxicidades de medicamentos específicos. Os pesquisadores desenvolveriam esses fenótipos iniciais com novas ferramentas, por exemplo, biomarcadores de dano para caracterizar ainda mais as toxicidades dos componentes. Registros médicos eletrônicos (EMRs) podem ser treinados para identificar os 4 fenótipos amplos e construir sistemas de alerta para farmacêuticos e médicos para reconhecer a nefrotoxicidade de medicamentos e desenvolver métricas de qualidade para prevenir a nefrotoxicidade de medicamentos. Esta abordagem foi implementada com sucesso por estudos recentes em pediatria e adultos demonstrando a incidência de toxicidade de drogas e a eficácia de um sistema de alerta para corrigi-la [8]. A padronização do fenótipo está prevista para melhorar o reconhecimento da DIKD. Uma vez que esses critérios tenham sido validados, eles também podem ser usados ​​para medição de qualidade. Isso melhorará a descrição da epidemiologia da DIKD, como foi demonstrado por Selby e colegas com a implementação dos critérios KDIGO para triagem e reconhecimento de LRA [9]. Reconhecemos que a categorização do fenótipo é ampla. No entanto, uma categorização hierárquica com critérios primários e secundários traz semelhanças das lesões para permitir um melhor reconhecimento. Os critérios secundários estruturados distinguem ainda mais a lesão. Por exemplo, pacientes reconhecidos como apresentando disfunção tubular podem ainda ser categorizados como manuseio desordenado da água ou distúrbios ácido-base. A ampla categorização aborda os multimecanismos de lesão, uma vez que a definição é baseada na apresentação de biomarcadores. Isso facilita a detecção padrão e o alerta de lesão quando uma droga nefrotóxica reconhecida está sendo administrada. Reconhecemos que esses fenótipos propostos não incluem todos os mecanismos possíveis de DIKD. Excluímos deliberadamente a lesão hemodinâmica porque não há uma definição consensual sobre alterações hemodinâmicas e IRA transitória. As definições atuais do KDIGO requerem consideração adequada e correção de fatores pré-renais que afetam o reconhecimento. Na ausência dessas definições padronizadas, optamos por maior especificidade. Reconhecemos que isso pode levar a erros de classificação se o efeito for leve, transitório e limitado. Prevemos com o tempo, com o surgimento de biomarcadores para condições pré-renais, a identificação de alterações hemodinâmicas secundárias à DIKD melhorará, levando ao refinamento do fenótipo de LRA. Além disso, se o fenótipo for muito sensível na definição, o risco de interromper prematuramente um medicamento para atendimento ao paciente ou interromper o desenvolvimento de um medicamento candidato aumenta.

Reconhecemos várias limitações da estrutura proposta. O fenótipo da LRA engloba diferentes lesões patológicas e a ausência de biomarcadores mecanísticos específicos torna a diferenciação da LRA clinicamente desafiadora. Propusemos os critérios KDIGO como uma definição unificadora para identificar pacientes e usar os critérios secundários para fornecer mais especificidade da natureza, tamanho e extensão da lesão. Prevemos que biomarcadores emergentes de danos renais podem identificar a especificidade do local e, juntamente com avaliações funcionais, podemos refinar ainda mais o fenótipo. A abordagem proposta é de praticidade e levanta a necessidade de biomarcadores para distinguir lesões. Além disso, os pontos de corte de biomarcadores propostos foram escolhidos por especificidade, no entanto, esses pontos de corte não devem substituir o julgamento clínico, pois pode haver pacientes que desenvolvem DIKD, mas não atendem a esses limites para alterações de biomarcadores. Por exemplo, um paciente que desenvolve um aumento na creatinina sérica devido a aminoglicosídeos, mas não atende aos critérios para LRA estágio 2, ainda pode ser diagnosticado com DIKD com base na avaliação do médico. Os fenótipos atuais não abordam a lesão multimecanismo como uma entidade que pode ter um prognóstico diferente das lesões de mecanismo único. Além disso, como mencionado anteriormente, essas definições não determinam a causalidade e, muitas vezes, o paciente pode ser exposto a vários medicamentos. O reconhecimento do fenótipo é limitado pela frequência com que as medições de biomarcadores são feitas, portanto, há incerteza inerente sobre o curso de tempo exato da DIKD. A praticidade de utilizar os critérios primários e secundários para triagem EMR ainda não foi determinada. Embora na ampla categorização do DIKD perca alguma granularidade, isso aumenta a viabilidade das estratégias de detecção de EMR.

Conclusões

Utilizamos uma abordagem baseada em consenso para estabelecer 4 fenótipos específicos para caracterizar a DIKD com base no conhecimento existente dos mecanismos da doença, curso de tempo e configuração. Reconhecemos as limitações inerentes de uma abordagem de consenso e a ausência de qualquer validação prospectiva. Reconhecemos que os fenótipos estariam sujeitos a revisão adicional com base em seu desempenho em estudos prospectivos. No entanto, estamos confiantes de que esses fenótipos fornecem uma estrutura consistente para médicos, pesquisadores e agências reguladoras e industriais para avaliar a toxicidade de medicamentos em vários ambientes. Acreditamos que este é o primeiro passo para reconhecer o DIKD e desenvolver estratégias para prevenir e gerenciar o DIKD.

Apêndice 1: Definições

Lesão Renal Aguda (LRA):é um processo que causa uma redução abrupta da função renal, e será definido pelo cumprimento de qualquer um dos seguintes critérios[3]:

i.um aumento absoluto na Scr (maior ou igual a 0,3 mg/dl ou maior ou igual a 26,4 μmol/l) (dentro de 48 horas de janela de tempo) da Scr de referência

ii. aumento percentual na Scr maior ou igual a 50 por cento (1.5-vez da referência) em 7 dias

iii.Reduction in urine output (documented oliguria of < 0.5 ml/kg/hr for >6 horas) apesar de ressuscitação hídrica adequada, quando aplicável.

4. Diminuição absoluta na Scr de ( maior ou igual a 0,3 mg/dl ou maior ou igual a 26,4 μmol/l) (dentro de uma janela de tempo de 48 horas) a partir da Scr de referência

v.Diminuição relativa na Scr maior ou igual a 50 por cento (1.5-vez da referência) em 7 dias.

Doença Renal Crônica (DRC): Prior evidence of markers of kidney damage for ≥ 3 months (microalbuminuria, proteinuria >300mg/24 horas ou anormalidades em exames de imagem) ou a presença de taxa de filtração glomerular (TFG)<60 ml/min/1.73="" m2="" for="" ≥3="" months="" calculated="" with="" mdrd="" (modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease)="" equation,="" with="" or="" without="" other="" signs="" of="" kidney="" damage="" as="" described="" above.="" chronic="" kidney="" disease="" should="" be="" staged="" from="" stage="" 1="" to="" 5="" based="" on="" the="" calculated="" ckd-epi/ckid="">

Referencie a creatinina para determinar o momento da LRA:Os seguintes critérios devem ser usados ​​em ordem de preferência, dependendo dos valores disponíveis

a) Menor Scr imediatamente antes do evento de índice. Deve atender aos seguintes critérios

a. Preceder a exposição ao medicamento

b. Dentro de 90 dias do evento do índice

c. Valor mais próximo do evento de índice

d. Menor valor antes da exposição ao medicamento

a)o 12 meses para estabelecer o estágio de eGFR com base em CKD-EPI ou Skid (pediatria)

b) Evidência histórica de DRC com base em critérios padrão: proteinúria, biópsia, tamanho do ultrassom

c) Estudos de imagem consistentes com DRC

d) Para exposição crônica ao medicamento, valores necessários antes do início do medicamento, por exemplo, lítio

AKI de início recente: Evidência de LRA sem evidência prévia de lesão renal (análise de urina normal, exames de imagem normais e MDRD calculado (Modificação da Dieta na Doença Renal) TFG maior ou igual a 90 ml/min/1,73m2).

IRA na DRC:Evidência de LRA com critérios de dano renal conforme definido na definição de DRC será considerada como LRA na DRC.

e. Se não houver medição de Scr dentro de 90 dias do índice, use o Scr de admissão hospitalar

b) Para critérios de Scr em declínio sem rótulo de referência anterior, valor mais baixo após a redução ou interrupção do medicamento como referência

c) Para o fenótipo AKI terá dois valores de Scr de referência:

a. Referência 1:

i. Valor mais baixo dentro de 90 dias após o início do medicamento primário

b. Referência 2:

i. Valor mais baixo mais próximo do início do medicamento

1UC San Diego School of Medicine 2UC San Diego Skaggs School of Pharmacy 3UCL Center for Nephrology, Royal Free Hospital, Reino Unido 4University College Dublin School of Medicine & Medical Science, Health Sciences Centre, Belfield, Dublin 4, Ireland 5University of Sao Paulo 6Albany Medical College 7Care Hospitals, Índia 8Consórcio Internacional de Eventos Adversos Graves 9University of Cincinnati College of Medicine

Referências

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