Parte 3: Atividade anticancerígena de chalconas naturais e sintéticas

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4. Derivados sintéticos de chalconas com propriedades anticancerígenas

Atividades anticancerígenasde chalconas naturais levaram ao aumento do interesse na identificação de novas chalconas sintéticas com propriedades anticancerígenas. Os objetivos para a síntese de novas chalconas biologicamente ativas são a identificação de compostos com propriedades físico-químicas e biológicas superiores. Para obter chalconas com propriedades anticancerígenas superiores, foram utilizados três métodos de modulação de chalconas naturais: (1) modulação dos dois resíduos aromáticos (o aldeído e a acetofenona) das chalconas; (2) substituição de resíduos aromáticos por resíduos heteroaromáticos; e (3) obter híbridos por conjugação com outras moléculas comantitumoralpropriedades. Diferentes substituintes nos dois resíduos aromáticos das chalconas, dependendo de sua posição, influenciam aanticâncercapacidade interferindo com diferentes alvos biológicos [158]. Sabe-se que as propriedades biológicas das chalconas são dependentes da presença e do número de grupos hidroxi e metoxi nas duas subunidades aromáticas. Por exemplo, chalconas com três grupos metoxi na molécula nas posições 3,4 e 5 da acetofenona inibem a atividade de transporte da glicoproteína P e previnem o aparecimento de resistência à terapia [155,159].

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4.1. Derivados de Acil XN

Partindo da ideia de que a esterificação deflavonóidesé uma forma de modificar o caráter hidrofóbico dos compostos, uma série de derivados mono e diacetilados de XN (compostos 14-20, Tabelas S1 e S2) foram sintetizados por Zolnierczyk et al. As atividades antiproliferativas de XN e seus derivados foram testadas in vitro em linhagens celulares HT-29. Três compostos da série (compostos 14-16) apresentaram bioatividades semelhantes a XN e quatro compostos testados (compostos 17-20) apresentaram bioatividades inferiores. Da série obtida, nenhum composto apresentou atividade maior que XN [215].

Outra série de derivados XN foi obtida ciclizando o grupo prenil de sua estrutura. Assim, uma série de seis derivados cíclicos de chalconas (Tabelas S1 e S2, compostos 21-26) foram obtidos por Poplonski et al. A atividade antiproliferativa dos compostos obtidos foi avaliada em três linhagens de células humanas (MCF-7, PC-3 e HT-27). A potência dos derivados XN foi avaliada pelo método SRB. Todos os compostos obtidos apresentaram bioatividade moderada/aumentada, sendo a linha celular mais vulnerável a MCF-7. Compostos 21 e 23((E)-1-(5-hidroxi-7-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-) il)-3-(4-hidroxifenil)prop-2-en-1-uma e(E)-1-(5-hidroxi-7-metoxi -2,2-dimetilcroman-8-il)-3-(4-hidroxi fenil) prop-2-en-1-um) apresentou o melhor atividade em linhas PC-3, sendo sua ação comparável à atividade do padrão (cis-platina) [216].

4.2. Derioatioes de chalcona contendo uma fração de éter diarílico

Wang et ai. sintetizaram derivados de chalcona com um resíduo de éter diarílico (Tabelas S1 e S2, compostos 27-42) na molécula e avaliaram sua atividade antiproliferativa em três linhagens celulares (MCF-7, HepG2 e HCT116). Os resultados mostram que a maioria dos compostos apresenta atividade moderada/boa, nas três linhagens celulares, com IC50 entre 3,44 ±0,19 e 8,89±0,42μM. Da série obtida, o composto substituído por 4-metoxi no aldeído (Tabelas S1 e S2, composto 28) é o composto mais ativo (IC50=3,44±0,19, 4,64±0,23 e 6,31±0,27uMon MCF-7, HepG2 e HCT116, respectivamente). A substituição do grupo 4-metoxi com 4-dialquilamino (Tabelas S1 e S2, composto 29) resultou em uma diminuição significativa na inatividade. Este composto é um potente inibidor da polimerização da tubulina, com mecanismo semelhante ao da colchicina. Além disso, 4-metoxichalcona (composto 28) tem propriedades antiproliferativas em células MCF-7 aumentando a porcentagem de células na fase G2/M. Além disso, a chalcona induz apoptose de células MCF-7, conforme determinado pelo método Anexina V-FITC/PI. Estudos de ancoragem indicam energias de ligação de -8,0 kcal/mol para a ligação do composto de tubulina 28, no bolso do qual adota uma conformação em forma de Y. Os grupos 4-metoxi e trimetoxifenil dos compostos formam fortes ligações hidrofóbicas com os resíduos Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 e Ala354. Adicionalmente, o grupo fenil dos compostos forma uma interação catiônica com o resíduo Lys254. Além disso, o composto forma duas ligações de hidrogênio com os resíduos Asn101 e Ser178. Essas interações facilitam a ancoragem do composto 28 ao local de ligação à tubulina [150,217].

4.3. Derioações de chalcona contendo uma porção de sulfonamida

, -Derivados insaturados de sulfonamida (Tabelas S1 e S2, compostos 43-54) foram obtidos e caracterizados físico-quimicamente por Castano et al. De uma série de compostos, os compostos 43,44, 45 e 50 tiveram um efeito citotóxico a 10 μM. Todas as moléculas híbridas estavam ativas na linha celular HTC-116 (-78.33-44,62 por cento) e U251(uma linha celular de glioblastoma,-4.20-35 0,40 por cento). Os compostos 44 e 50 foram os mais ativos na maioria das linhagens celulares （IC50=0.57-12.4 μM para o composto 44 e 1.56-40.1 uM para o composto 37）. Chalcone 44 teve as melhores atividades em linhagens de células leucêmicas K562（IC50=0.57 μM）. O composto também teve uma boa capacidade de inibir linhas HCT-116 (IC50=1,36 uM, linhas de melanoma LOX IMVI （IC50=1,28 μM） e MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Derioações de Bis-Calcone

Os compostos que possuem duas subunidades de chalconas na molécula são chamados de bis-chalconas. Algumas bis-chalconas são agentes citotóxicos em várias linhagens de células humanas (A549, DU145, KB (uma linhagem de células tumorais formadoras de queratina), HeLa e KB-VN). As bis-chalconas com um resíduo de bifenil na molécula são ativas nas linhas celulares MCF-7, MDA-MB 231, HeLa e HEK-293 (rim embrionário humano). A partir dessas premissas, foi sintetizada uma série de oito bis-chalconas (Tabelas S1 e S2, compostos 55-62), cuja atividade anticancerígena foi avaliada nas linhagens celulares MCF-7 e Caco2 pelo método MTT. Todos os compostos da série apresentaram atividade cis-platina superior nas linhagens celulares testadas. A bis-chalcona substituída com dois grupos fluoro nas posições 2 e 5 (composto 61) teve os melhores valores de IC50 nas linhas celulares MCF-7（1,9 μM）, indicando uma atividade aproximadamente três vezes melhor do que os outros compostos da série. Alterações morfológicas determinadas em células MCF-7 em 24 h pela bis-chalcona demonstram uma diminuição significativa no nível de confluência celular em comparação com outros compostos. Para as linhagens de células Caco2, os resultados foram semelhantes aos de MCF-7. Além disso, os compostos 61 e 62 tiveram a maior toxicidade nas linhagens celulares e os compostos 58 e 59 tiveram a menor atividade [140].

4.5. Chalconas com Nitrogênio na Molécula

As aminochalconas são conhecidas por terem fortes efeitos citotóxicos. Por exemplo,2-aminochalconas com um resíduo de metilenodioxi na molécula apresentam atividade muito boa em linhagens celulares de carcinoma de células escamosas de nasofaringe humana (KB-VIN). Além disso, outro estudo indica que as 2-aminochalconas não substituídas no aldeído têm efeitos pró-apoptóticos em 20 marcadores apoptóticos [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (composto 77). Também foi observado que a incorporação de um grupo nitro na posição 4 do aldeído (compostos 66, 72 e 78) causou diminuição da inatividade [220].

Séries de aminochalconas e nitrochalconas foram obtidas para avaliar sua citotoxicidade. A atividade foi determinada pelo método MTT em linhagens celulares de melanoma. Em comparação com nitrochalcones, amino chalcones (Tabelas S1 e S2, compostos 81-91) têm a vantagem de maior solubilidade em meios biológicos. Determinou-se que a substituição das chalconas por um grupo amino é favorável, sendo a atividade desses compostos superior à das nitrochalconas. Os valores de IC50 mostraram que a presença de um grupo amino no aldeído causou um aumento na citotoxicidade e os compostos do grupo amino na acetofenona tiveram uma atividade mais fraca. Por exemplo, o composto 87 (no qual o grupo amino está no resíduo aldeído) tem maior citotoxicidade do que o composto 86 (no qual o grupo amino está no resíduo acetofenona). Além disso, o número de grupos metoxi na acetofenona determina a potência inibitória desses compostos. Os dados obtidos indicam que as aminochalconas substituídas por dois ou três grupos metoxi são mais ativas. No caso de chalconas substituídas por um grupo amino na posição 3 do aldeído (compostos 87 e 90), a citotoxicidade é maior em comparação com compostos substituídos com amino na posição 4 (compostos 88 e 89). Das chalconas obtidas, o composto 87 (com um grupo amino na posição 3 da acetofenona e com quatro grupos metoxi) apresentou a melhor atividade [221].

Wang et ai. obtiveram uma série de aminochalconas (compostos {{0}}, Tabelas S1 e S2) que foram avaliadas quanto à atividade anticancerígena em linhagens celulares (HTC116 e HepG2) pelo método MTT. Todos os compostos apresentaram capacidade citotóxica boa/moderada. O composto de nitrogênio não substituído (composto 92) teve a melhor atividade (IC50=0,28 ± 0.06 para HCT116 e 0,19 ± 0,04 para HepG2). A substituição da amina por grupos alquila (compostos 93,94,96 e 98) causou uma diminuição significativa na atividade antiproliferativa. Uma diminuição acentuada na atividade foi observada na amino chalcona com dois resíduos 4-(tertbutil)benzil (composto 99). Os resultados obtidos da avaliação in vitro da capacidade de inibição da tubulina para o composto 92 indicam que seu alvo molecular é a tubulina, sendo o valor de IC50 para a amino chalcona de 7,1 µM e para a colchicina de 9,0 µM. Observou-se também que a amino chalcona (composto 92) tem a capacidade de aumentar a proporção de células na fase G2/M e bloquear o ciclo celular. Estudos de ancoragem para o composto 92 mostram que ele se liga ao sítio de ligação da colchicina na tubulina. A chalcona amino adota uma conformação "em forma de L" na bolsa de tubulina. O grupo 4-metoxinaftil da amino chalcona está localizado na bolsa hidrofóbica, sendo cercado pelos resíduos Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 e Ala354, com os quais forma uma forte ligação hidrofóbica [222].

A modificação do grupo amino na estrutura da amino chalcona determina sempre um aumento na atividade anticancerígena dos compostos [223]. Partindo dessa premissa, realizamos um estudo de literatura sobre a atividade antitumoral de algumas chalconas heterocíclicas com nitrogênio na molécula (azóis).

4.5.1. Azóis

Azóis (imidazol, oxazol, pirazol, tetrazol, tiazol, 1,2,3-triazol e 1,2,4-triazol, Figura 8) constituem a classe mais importante de heterociclos de nitrogênio. Os azóis são importantes farmacoforos para a identificação de novos agentes anticancerígenos. Alguns derivados azólicos (cicatrizantes, carboxiamidotriazol e AZD8835) são usados ​​clinicamente ou estão em ensaios clínicos para o tratamento de vários tipos de câncer. A hibridização de chalconas com azóis é considerada uma forma importante de identificar novos agentes anticancerígenos [162].

4.5.2. Imidazol

O imidazol (Figura 8), um heterociclo de cinco átomos, tem uma polaridade aumentada devido à presença de dois átomos de nitrogênio. O sistema tem um caráter anfotérico (pode ter propriedades básicas ou ácidas). O imidazol é conhecido por estar presente em muitos compostos biologicamente ativos com propriedades anticancerígenas [224,225]. Diferentes derivados de 2-benzimidazol substituídos são ativos em linhagens celulares de adenocarcinoma de mama, carcinoma hepatocelular humano e carcinoma de cólon humano [226].

4.6. Iidazol Chalcona Derioatices

Oskuei et al. obtiveram imidazolechalconas (Tabelas S1 e S2, compostos 104-121) para avaliar sua capacidade de inibir a tubulina. A atividade antiproliferativa dos compostos foi avaliada em quatro linhagens celulares de câncer diferentes (A549, MCF-7, MCF-7/MX (uma linhagem celular de câncer de mama humano resistente a mitoxantrona) e HepG2). Muitos compostos da série obtida apresentaram atividades antiproliferativas médias/altas em concentrações micromolares. Em geral, as chalconas imidazólicas apresentaram maior citotoxicidade nas linhagens celulares A549 em comparação com os demais tipos celulares analisados. O composto substituído com três grupos metoxi na acetofenona (Tabelas S1 e S2, composto 121) teve a melhor atividade, o que pode ser explicado pela presença de uma subunidade trimetoxifenil como um importante farmacoforo para inibidores potentes de tubulina (por exemplo, combretastatina A4, Figura 7). O aumento da citotoxicidade da theimidazolechalcona com um resíduo trimetoxifenil (composto 121) foi devido à sua interação com a tubulina. Os compostos em que o resíduo fenilo na acetofenona foi substituído por um resíduo naftilo (composto 108, composto 117) tiveram uma boa potência. Isso pode ser explicado pela capacidade dessas chalconas de penetrar na membrana celular devido ao aumento da lipofilia. Estes compostos têm interações favoráveis ​​com os sítios ativos da tubulina. A aplicação do método de polimerização da tubulina mostrou que as chalconas de imidazol obtidas inibiram, de maneira concentração-dependente, a polimerização da tubulina de maneira semelhante à combretastatina A4. Além disso, a citotoxicidade dos compostos mais ativos da série foi correlacionada com bloqueio do ciclo celular na fase G2/M e indução de apoptose celular. Estudos de encaixe mostraram que uma imidazolechalcona com três grupos metoxi (composto 121) na acetofenona tinha a melhor capacidade de se ligar ao sítio de ligação da colchicina da tubulina. O composto tem duas interações através de ligações de hidrogênio com resíduos cataliticamente ativos (Ser178 e Ala316) e uma interação de cátion-II com Asn258. Outras interações hidrofóbicas foram observadas entre o composto e os resíduos Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 e Leu248. Interações hidrofóbicas e ligações de hidrogênio formadas entre o composto e a tubulina foram responsáveis ​​por seu efeito inibitório [227].

4.6.1. Pirazol

Pirazol (Figura 8) é um componente importante de heterociclos de cinco membros em moléculas. Dois átomos de nitrogênio estão em posições adjacentes. Destes, um é básico e um é neutro. Numerosos métodos foram identificados para a obtenção de derivados de pirazol, que são elementos importantes da química medicinal. Estudos mostraram que alguns derivados de pirazol têm propriedades anticancerígenas. Por exemplo, pirazol como um farmacóforo para compostos anticancerígenos como Ruxolitinib (câncer de sangue), Axitinib(rimcâncer) e Crizotinibe (câncer de pulmão) [228-231].

4.6.2. Derivados de pirazol chalcona

Uma série de nove chalconas com um pirazol na molécula (Tabelas S1 e S2, compostos 122-130) foi sintetizada para avaliar seu potencial anticancerígeno. A citotoxicidade foi avaliada in vitro em linhagens de células A549 usando o método MTT. O composto substituído por um resíduo trimetoxifenil na acetofenona (composto 124) foi o mais ativo, estando seu potencial anticancerígeno presente em concentrações macromoleculares. Os resultados obtidos estão de acordo com dados da literatura que indicam atividades farmacológicas de pirazoles com um resíduo trimetoxifenil na molécula (anticancerígeno, an-

propriedades antiproliferativas e anti-tubulina). Para os compostos obtidos, estudos de ancoragem estimaram interações de ligação entre Lys347, Lys356 e Glu354. Os resultados indicam a presença de fortes interações de ligação entre o grupo metoxi do composto com um resíduo de trimetoxifenil na acetofenona e o átomo de hidrogênio de Lys356, entre o oxigênio da carbonila com o átomo de hidrogênio de Lys356 e LYS347, e entre o hidrogênio de benzopirona com o átomo de Lys4747 [232]. Hawash et ai. obtiveram moléculas de chalcona híbridas com 1,{{10}}pirazoles trissubstituídos (Tabela S1, compostos 131-172) com um heterociclo. As bioatividades dos derivados foram analisadas para as linhas celulares HCT116, hepatocelular (Hub7) e MCF-7. Em geral, os compostos que tinham uma subunidade tienil na 3ª posição do pirazol (compostos 131-138) tiveram uma atividade antiproliferativa muito boa. Compostos com grupos metoxi nas posições 3 e 4 ou 2 e 5 do fenil na chalcona (compostos 135.136.143.144.160 e 170) tinham valores de IC50 de 0.4-3,4 uM no Hub7, MCF-7, e células HCT116. A substituição do resíduo tienil por benzo [d][1,3]dioxo-5-il(compostos 139-150) resultou em uma diminuição significativa na citotoxicidade [233].

4.6.3. Tetrazol

Tetrazol, um heterociclo duplo insaturado com cinco átomos, contém quatro átomos de nitrogênio e um átomo de carbono. Substâncias biologicamente ativas com tetrazol na molécula têm biodisponibilidade aumentada, e a substituição do ácido carboxílico por tetrazol causa aumento da biodisponibilidade e redução dos efeitos adversos. O derivado de tetrazol letrozol é usado clinicamente para o tratamento de câncer de mama refratário ao tamoxifeno [234].

Derivados de Tetrazol Calcona

Monaem et ai. obteve uma série de chalconas tetrazol (Tabelas S1 e S2, compostos 173-179). Para os compostos obtidos, a citotoxicidade foi avaliada pelo método MTT em linhagens celulares HCT116, PC3 e MCF-7 e em Vero B (macaco verde africanorins). Os resultados foram comparados com cisplatina e 5-fluorouracil. Muitos dos compostos obtidos apresentaram atividade superior à dos padrões nas linhagens celulares HCT-116 e PC-3. A ciclização de chalconas para as pirazolinas correspondentes resultou em uma diminuição na atividade [235].

4.6.4. Tiazol

O tiazol, um heterociclo derivado da tiossemicarbazida, está presente em compostos com propriedades antiparasitárias, antifúngicas e antiproliferativas. Os compostos com 1,3-triazol substituído nas posições 2 e 4 são farmacoforos para agentes tumorais com atividade significativa. Os derivados tiazol têm propriedades antiproliferativas que se correlacionam com a inibição de metaloproteases, algumas quinases e proteínas da família Bdl2 [236]. Dois heteroátomos (nitrogênio e enxofre) têm pares de elétrons que têm a capacidade de formar ligações de hidrogênio com resíduos de aminoácidos de proteínas receptoras. Essas interações são responsáveis ​​pela ação apoptótica dos compostos tiazol nas células cancerígenas. O heterociclo é um farmacóforo para agentes anticancerígenos como epotilonas, ixabepilona, ​​bleomicina, tiazofurina, dasatinib e kud773[237].

Derivados de tiazol chalcona

Farghali et ai. obtiveram chalconas de tiazol (Tabelas S1 e S2, compostos 173-178). A atividade antiproliferativa dos compostos obtidos foi determinada em três linhagens celulares (HepG2, A549 e MCF-7). Composto 178(3-(4-Metoxifenil)-1-({ {10}}metil-2-(metilaminotiazol-4-il)propen-2-en-1-one) teve atividade anticancerígena superior à doxorrubicina e uma ampla gama de atividades A chalcona tem IC50=1.56, 1,39 e 1,97 μM nas linhas HepG2, A549 e MCF-7, respectivamente, sendo os valores metade dos valores de doxorrubicina （IC50=3. 54,3,19 e 4,39 μM, respectivamente）. Das seis chalconas de tiazol, cinco compostos mostraram citotoxicidade muito boa nas linhagens celulares testadas, e o composto substituído por um resíduo de 2,4-clorofenil (composto 178) teve um nível moderado de atividade. Para avaliar a seletividade entre células tumorais e normais, três chalconas com muito bom potencial citotóxico foram testadas na linhagem de células pulmonares não cancerosas WI-38. Valores de IC50 elevados(93.44-137 0,36 uM) indicou citotoxicidade seletiva em células pulmonares malignas. a chalcona mais segura foi aquela substituída por 4-metoxifenil (composto 173). Esta chalcona inibiu as células HepG2, A549 e MCF-7 88,04,98,8 e 69,72 vezes mais do que as células WI38. O derivado também bloqueou significativamente o ciclo celular na fase G2/M. A chalcona aumentou o conteúdo de DNA na fase G2/M em 2,6 vezes e diminuiu a quantidade de DNA nas fases G0/G1 e S em comparação com as células controle. Além disso, o composto causou um aumento de 14,{58}}vezes na porcentagem de células pré-G1 em relação ao grupo controle, o que indicou um possível papel da chalcona na apoptose. A capacidade apoptótica do composto foi avaliada pelo método da Anexina V-FITC. A porcentagem de células apoptóticas aumentou significativamente, indicando a capacidade do composto em induzir apoptose. Estudos de ancoragem das três chalconas mais ativas mostram que elas se ligam ao ATP no sítio de ligação CDK1, sendo as energias de ligação -6.373, -5.857 e 5.519. Os compostos se ligam da mesma forma ao aminoácido Leu83, formando duas ligações de hidrogênio entre o tiazol enxofre e entre o grupo 2-aminometil e Leu83. Além disso, duas chalconas têm a capacidade de formar outra ligação de hidrogênio com o resíduo Glu81 da enzima alvo ao nível do enxofre no tiazol [238].

Suma et al obtiveram e caracterizaram físico-química e biologicamente dez chalconas com um resíduo de tiazol-imidazopiridina na molécula (Tabelas S1 e S2, compostos 179-188). Os compostos obtidos foram testados em quatro linhas celulares (MCF-7, A549, DU-145 (uma linha celular de carcinoma da próstata) e MDA MB231 (uma linha celular de carcinoma da mama)). O método pelo qual a atividade anticancerígena foi testada foi o método MTT, e o padrão utilizado foi o etoposídeo. O composto mais ativo da série tinha três grupos metoxi nas posições 3, 4 e 5 da acetofenona (composto 180).Valores de IC5{{20}} do composto 18{{24 }} para MCF-7, A549,DU-145 e MDA MB-231 foram 0,18± {{30}},094 μM, 0,66 ± 0,071 μM, 1,03 ± 0,45 μM e 0,065 ± 0,082 μM, respectivamente.

O composto com um único grupo metoxi na acetofenona (composto 182) teve uma atividade anticancerígena muito menor. A partir dos estudos de SAR, observou-se que a presença de três grupos metoxi (doadores de elétrons) determina um aumento significativo da bioatividade no caso dos derivados tiazol-imidazopiridina. Estudos de encaixe foram realizados em três alvos potenciais: proteínas quinases CLK1(5X81), EGFR (2J5F) e tubulina (1SAO). As pontuações obtidas indicaram uma correlação entre a atividade dos compostos e sua ação em CLK1 [239].

4.6.5. Triazol

O triazol é um composto orgânico heterocíclico penta-atômico que contém três átomos de nitrogênio e dois átomos de carbono. Está presente em duas formas isoméricas, 1,2,3-triazol e 1,2,4-triazol [240]. O heterociclo é um importante farmacofóforo para moléculas com propriedades anticancerígenas, anti-HIV, anti-inflamatórias e antituberculose. O composto 1,2,3-Triazol é um elemento básico da química medicinal porque tem a capacidade de formar ligações de hidrogênio com importantes alvos biológicos [241]. O composto 1,2,4-triazol também influencia a lipofilia, polaridade e capacidade das moléculas de formar ligações de hidrogênio [242].

Derivados de Triazol Calcona

Estudos da literatura mostram que moléculas híbridas de 1,2,3-triazol-chalcona têm atividades anticancerígenas notáveis ​​em linhagens celulares SK-N-SH (IC50=1.52 uM) por indução de apoptose [243] . A hibridização do anel 1,2,4-triazol com uma chalcona também causou inibição significativa do crescimento de células cancerosas e induziu apoptose de células A549 dependentes da atividade da caspase 3 com um IC50=4.4 μM（composto 189） comparado com o IC da platina50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al. sintetizaram 1,2,3-triazol chalcones (Tabelas S1 e S2, compostos 190-198) e sua citotoxicidade foi determinada experimentalmente e in silico. As linhagens de células cancerosas nas quais a citotoxicidade foi determinada foram MCF-7, HeLa e MDA MB231, e o método utilizado foi o método MTT. Dos nove compostos testados, o derivado de triazol com cloro na posição meta do substituinte ligado ao triazol e dois grupos metoxi na acetofenona (composto 196) mostrou a melhor atividade em todas as linhas testadas (por exemplo, IC50 para MCF-7=1.27 μM e 0,02 μM em 24 e 48 h, respectivamente）, sendo os resultados obtidos para este composto comparáveis ​​aos da cis-platina. Uma diminuição nas células viáveis ​​foi observada pelo aumento da concentração. Os resultados da aplicação do método de viabilidade celular mostraram que as chalconas triazólicas apresentam boa biodisponibilidade oral. A semelhança com a droga foi determinada pelo número de títulos livres rotativos e regras de Lipinski, Veber, Eagan e Mugge. Todos os compostos da série apresentaram bons perfis farmacocinéticos e satisfizeram os critérios para drogas. A série compreendeu farmacoforos com um núcleo triazol ligado a um resíduo -OCH2-. Compostos com grupos doadores de elétrons, em particular, moléculas substituídas com cloro na posição meta do anel triazol e dois grupos metoxi nas posições meta e para da acetofenona (composto 150), com cloro na posição meta do substituinte no triazol e um hidroxi grupo na posição meta da chalcona (composto 194), ou metil na posição meta do substituinte ligado ao triazol e com dois resíduos metoxi (composto 193) foram os agentes citotóxicos mais ativos da série. Um possível modo de ligação para os compostos obtidos foi determinado para EGFR quinase. As moléculas tiveram um intervalo entre -8,102 e -6,008 kcal/mol e valores de energias de ligação entre -83,05 e 43,696 kcal/mol. Composto com cloro na posição meta do substituinte ligado ao triazol e um grupo hidroxi na posição meta da chalcona (composto 198) apresentou as maiores pontuações (-8,102 e -83,05 kcal/mol). Este composto forma uma interação de ligação de hidrogênio com Asp800, forte interação I-II com Phe856 e Phe997 e uma interação de cátion II com Lys745. Para todos os compostos da série, o fenil ligado ao triazol forma interações II-II com Phe856. O grupo hidroxi fenólico forma interações através de ligações de hidrogênio com o aminoácido Asp800 [245].

5. Conclusões

Cânceré uma doença desencadeada por diversos mecanismos e é um importante problema de saúde pública. As chalconas são precursoras de todos os outros flavonóides e de muitos outros compostos heterocíclicos. As vantagens desses compostos estão relacionadas às suas inúmeras propriedades biológicas, à ausência de efeitos adversos, à possibilidade de obtê-los facilmente e à possibilidade de formar inúmeros compostos biologicamente ativos modulando sua estrutura básica. Além disso, as chalconas são um ponto de partida para a identificação de novos compostos anticancerígenos. As chalconas naturais e sintéticas têm propriedades antitumorais in vivo e in vitro e também são ativas em cânceres resistentes a drogas.

Um importante mecanismo da atividade antiproliferativa das chalconas é a inibição da tubulina e a interferência desses compostos na montagem dos microtúbulos. A substituição das chalconas por três grupos metoxi é favorável para sua atividade anti-tubulina, pois esses compostos possuem estrutura semelhante à combretastatina A4. A hibridização de chalconas com farmacoforos anticancerígenos é favorável para sua atividade. Por exemplo, a introdução de um azol em uma molécula desses compostos levou a um aumento significativo em suas propriedades biológicas. Este fato pode ser correlacionado com a ligação desses compostos e com a mudança favorável nos parâmetros lipofílicos.

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