Parte 1: Atividade anticancerígena de chalconas naturais e sintéticas

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Abstrato: Cânceré uma condição causada por muitos mecanismos (genético, imunológico, oxidação e inflamatório).Terapia anticâncervisa destruir ou parar o crescimento de células cancerosas. A resistência ao tratamento é a principal causa da ineficiência das terapias padrão atuais. As terapias direcionadas são as mais eficazes devido ao baixo número de efeitos colaterais e baixa resistência. Dentre os compostos naturais de pequenas moléculas, os flavonóides são de particular interesse para a identificação de novos agentes anticancerígenos. As chalconas são precursoras de todos os flavonóides e possuem muitas atividades biológicas. A atividade anticancerígena das chalconas se deve à capacidade desses compostos de atuar em diversos alvos. Calconas naturais, como licochalconas, xantohumol (XN), pandurato (PA) e loncocarpina, têm sido extensivamente estudadas e moduladas. A modificação da estrutura básica das chalconas para a obtenção de compostos com propriedades citotóxicas superiores tem sido realizada pela modulação dos resíduos aromáticos, substituição dos resíduos aromáticos por heterociclos e obtenção de moléculas híbridas. Um grande número de derivados de chalcona com resíduos como éter diarílico, sulfonamida e amina tem sido obtido, sendo sua presença favorável à atividade anticancerígena. A modificação do grupo amino na estrutura das amino chalconas é sempre favorável paraantitumoralatividade. É por isso que foram obtidas moléculas híbridas de chalconas com diferentes heterociclos de nitrogênio na molécula. Destes, os azólicos (imidazol, oxazol, tetrazol, tiazol, 1,2,3-triazol e 1,2,4-triazol) são de particular importância para a identificação de novos agentes anticancerígenos.

Palavras-chave: chalcona; azol; câncer; linha celular; bioatividade; interação ligante-receptor

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1. Introdução

Cânceré um importante problema de saúde pública que possui um pequeno número de terapias eficazes, um prognóstico ruim e uma alta taxa de mortalidade [1]. Muitas células cancerosas se adaptam metabolicamente ao efeito Warburg, que inclui aumento da absorção de glicose e nutrientes e produção de ácido lático, mesmo sob condições aeróbicas. [2] O conhecimento preciso da epidemiologia do câncer fornece informações essenciais sobre as possíveis causas e tendências da população para esta doença, possibilitando uma intervenção favorável para identificar métodos eficazes de prevenção, monitoramento e diagnóstico. [3] A etiologia dos cânceres é influenciada por fatores hereditários e ambientais. Por exemplo, informações genéticas alteradas foram observadas em células cancerosas |4]. Por esta razão, um grande número de estudos caracterizou mudanças genômicas no câncer, desde as vias de sinalização de formação de células oncogênicas até o espectro de mutações em diferentes subtipos de câncer [5]. Além disso, em processos oncogênicos, vias inflamatórias e imunes estão correlacionadas com inúmeros componentes celulares e humorais e possuem vias de sinalização comuns. No caso de inflamação associada a doenças tumorais, os processos são longos e graves. [6] Sabe-se que a inflamação e o câncer estão correlacionados de duas maneiras: a via intrínseca e a via extrínseca. A via extrínseca é ativada pela iniciação de processos oncológicos porinflamação. No caso da via intrínseca, deficiências somáticas e mutações genéticas ativam vias de sinalização e causam aumento da resposta inflamatória [7]. Outro determinante do câncer é a ativação do sistema imunológico, que está correlacionado com muitas vias metabólicas nas células cancerígenas [8]. Em pacientes com câncer, um grande número de células é liberado na circulação diariamente. Para a formação de metástases, as células cancerosas saem do sítio primário, entram na corrente sanguínea, são submetidas à pressão dos vasos sanguíneos, adaptam-se ao ambiente celular secundário e interferem nas células imunes 9]. A proliferação de células cancerosas também é causada pelo acúmulo de espécies de oxigênio, que têm a capacidade de distorcer macromoléculas e induzir a morte celular. As espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (ROS/RNS) são produzidas por células inflamatórias e células epiteliais. ROS/RNS causam a desnaturação do DNA em órgãos sob a pressão do processo inflamatório e causam o início da carcinogênese. Danos ao DNA, especialmente a 8-oxo-7,8-dihidro-2'-desoxiguanosina e 8-nitroguanidina, mostraram ser um mecanismo molecular para o câncer[ 11]. A apoptose celular ou morte celular programada é um dos métodos essenciais para regular a carcinogênese e é uma contração da célula, que induz a fragmentação do DNA e a condensação da cromatina [12,13]. Existem duas vias apoptóticas essenciais (morte do receptor e vias mitocondriais). Muitos estudos identificaram muitos alvos potenciais para a terapia anticâncer [14]. Atuar sobre esses alvos visa destruir ou interromper o crescimento das células cancerígenas [15]. As caspases, um grupo de proteases de cisteína que degradam proteínas celulares, são alvos importantes para a terapia anticâncer, pois desempenham um papel essencial na sinalização apoptótica [16]. A via PI3K/AKT também é considerada um dos principais mecanismos envolvidos na migração celular, invasão e transição através do epitélio mesenquimal pulmonar. Além disso, essa via de sinalização está associada à proliferação e metástases em carcinomas de células renais, apoptose de células em carcinomas de faringe e influencia a progressão de células cancerígenas na cavidade [17].

O objetivo racional das terapias anticancerígenas é atuar nas células cancerígenas sem influenciar os componentes celulares não tumorais ou o microambiente tumoral [18]. As células cancerosas formadas a partir de células normais são difíceis de tratar seletivamente com agentes quimioterápicos convencionais. Esses agentes atuam por meio de diversos mecanismos, como bloquear o ciclo celular em diferentes estágios, induzir apoptose e prevenir a proliferação de células cancerígenas, além de interferir na reprogramação metabólica [19]. Tanto a quimioterapia quanto a radioterapia induzem a distorção do DNA e causam bloqueio do ciclo celular ou morte celular. No entanto, uma nova geração de terapias contra o câncer baseia-se no aumento dos efeitos celulares intrínsecos do tumor pela incorporação de agentes com um mecanismo de ação único ou que possuem uma forma intrínseca conhecida de instalar resistência à terapia [20].

As drogas citotóxicas são classificadas, de acordo com seu mecanismo de ação, em agentes alquilantes, metais pesados ​​(platina), antimetabólitos, antibióticos citotóxicos e bloqueadores do ciclo celular. A maioria dos compostos citotóxicos atua na integridade do DNA e na divisão celular em células cancerígenas [21]. Uso clínico de complexos de platina como adjuvante emterapia anticâncerbaseia-se em sua capacidade de causar a morte de células tumorais, pois esses compostos têm uma ampla gama de atividades |22]. As razões para a ineficácia das terapias anticâncer são metástases, recorrências, heterogeneidade, resistência à quimioterapia e radiação e diminuição da capacidade do sistema imunológico. Todas essas falhas terapêuticas podem ser explicadas pelas características das células-tronco cancerígenas [23-25]. As células-tronco mesenquimais são um tipo de célula comumente usada na medicina regenerativa. Essas células são conhecidas por exercerem efeitos supressores sobre as células cancerígenas [26]. A resistência à terapia continua sendo o principal fator limitante no tratamento de pacientes com câncer. As terapias padrão atuais (cirurgia, quimioterapia e radioterapia) são deficientes devido a efeitos adversos e tóxicos, intolerância do paciente e baixa taxa de sobrevida a longo prazo [27-30]. A terapia cirúrgica e a radioterapia visam erradicar os cânceres localizados, e os estágios avançados da doença podem ser controlados apenas pela quimioterapia [31]. No processo de transporte de um composto biologicamente ativo, sua difusão pode produzir interações inespecíficas, o que levará a uma diminuição da eficiência e reações adversas [32]. Dentre as terapias anticancerígenas, as terapias direcionadas são as mais eficazes, pois apresentam baixo número de efeitos colaterais, boa viabilidade, baixas doses são administradas e resistência terapêutica é mais difícil de instalar [33]. Por exemplo, a nanomedicina é usada com sucesso como veículo para o transporte direcionado de agentes imunoestimuladores para facilitar uma resposta imune antitumoral. Inúmeras estratégias têm sido investigadas para reduzir a toxicidade da imunoterapia anticâncer. Nanoformulações de antígenos, citocinas, quimiocinas, nucleotídeos e agonistas do receptor Toll-like mostraram resultados favoráveis ​​[34]. Atualmente, a identificação de novos agentes terapêuticos alternativos, mais eficazes e com menos efeitos tóxicos, está atraindo um interesse crescente. Este objetivo é um desafio de alcançar devido à complexidade das formações tumorais [35]. Anticorpos monoclonais e quimioprevenção por compostos naturais são duas direções importantes para o tratamento e prevenção do câncer [36]. Uma das estratégias essenciais nesse sentido é o uso de fitoquímicos biologicamente ativos, pois apresentam baixa toxicidade e efeitos pleiotrópicos em diversos processos celulares que interferem no aparecimento e progressão do câncer. A interferência na carcinogênese através da dieta ou suplementação com compostos naturais é chamada de quimioprevenção [37-41]. Mais de 3.000 compostos vegetais com propriedades anticancerígenas foram identificados [42]. Entre esses compostos,flavonóidestêm numerosos representantes com propriedades citotóxicas em muitos tipos de células cancerígenas humanas e estão ausentes ou têm efeitos adversos diminuídos em células normais [43]. Os flavonóides são compostos polifenólicos e representam uma classe de metabólitos secundários biologicamente ativos em plantas com estrutura básica de difenilpropano (C6-C3-C6) e que possuem baixo peso molecular. Eles são biossintetizados a partir de fenilpropanóides e as chalconas são os primeiros flavonóides a serem formados [44-51]. O precursor comum dos flavonóides é a fenilalanina, e a cálcio sintetase, cálcio isomerase e flavan 3 hidrolases são consideradas enzimas chave para sua biossíntese [52-56]. Para muitos flavonóides, uma ponte forma um anel pirânico ou byrônico [57]. Dependendo da estrutura básica, esses compostos são classificados em chalconas, auronas, flavanonas, flavonas, isoflavonas, diidroflavonóis, flavonóis, leucoantocvanidinas, antocianidinas e flavan{8}}óis (Figura 1)[58-61].

A diversidade estrutural desses compostos deriva dos efeitos combinados de enzimas da biossíntese de flavonóides com diferentes funções catalíticas e de especificidade [62]. O consumo dietético de flavonóides está associado a um risco reduzido de doenças crônicas, como doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, asma, doenças autoimunes e câncer (especialmente câncer de pulmão, próstata, estômago e mama)[63-71]. Os flavonóides também são conhecidos por terem muitas bioatividades, como antialérgico, anti-inflamatório, antibacteriano, anticancerígeno, antioxidante, antidiabético, anti-hipertensivo, imunomodulador, hepatoprotetor, anti-obesidade, hormonal (por exemplo, atividade semelhante ao estrogênio) e propriedades antienvelhecimento[72-85]. Existem inúmeros estudos mostrando que os flavonóides suprimem o crescimento de células tumorais in vitro e in vivo [86]. Compostos naturais de pequenas moléculas em uma classe de flavonóides são considerados como tendo efeitos fisiológicos notáveis, possuem propriedades não mutagênicas no corpo humano e têm atraído crescente interesse para a identificação de novos agentes anticancerígenos. Os mecanismos anticancerígenos dos flavonóides incluem a inibição do crescimento e proliferação celular, bloqueando o ciclo celular, induzindo apoptose e diferenciação, ou combinando esses mecanismos [87,88]. Além disso, estudos epidemiológicos mostram que os flavonóides naturais têm um forte potencial antioxidante associado a uma baixa incidência de câncer [89,90]. A atividade antioxidante dos flavonóides é resultado de sua capacidade de doar átomos de hidrogênio de grupos hidroxi para radicais livres, um mecanismo facilitado pela conjugação estendida conferida pelos elétrons II dos flavonóides [91]. Os flavonóides são conhecidos por terem uma capacidade antioxidante significativa em ânions superóxido, radicais hidroxila e radicais peroxi. Além disso, os flavonóides são mais eficazes que o ácido ascórbico na neutralização dos radicais livres produzidos pelo estresse oxidativo [92]. Nos últimos anos, a atividade anticancerígena dos flavonóides, em particular suas propriedades antimetastáticas, tem sido reconhecida e investigada. Seu potencial clínico na terapia anticâncer tem sido indicado. Por exemplo, o LFG-500(C30H32N2O5) é um flavonóide sintético com propriedades anti-inflamatórias e anticancerígenas. Este composto também tem potencial antimetastático 93]. As bioatividades dos flavonóides dependem do seu grau de hidroxilação, classe estrutural, natureza e posição dos substituintes existentes, conjugações e grau de polimerização [94]. Muitos flavonóides dietéticos estão presentes na forma glicosídica, em que um sacarídeo está ligado a um grupo fenólico ou hidroxi do composto [95,96]. A estrutura dos sacarídeos é um fator determinante para a biodisponibilidade dos flavonóides [97]. Os flavonóides são atualmente componentes essenciais de várias formulações farmacêuticas, cosméticas e medicinais [98,99]. A baixa toxicidade destes compostos é considerada uma grande vantagem desta classe[100]. Em alguns casos, a glicosilação de flavonóides é responsável por reduzir os efeitos tóxicos e indesejáveis ​​desses compostos [101].

Chalcones(13-difenil-2-propeno-1-ona) é uma das classes mais importantes de compostos flavonóides presentes em frutas, vegetais e chá [102] e representam precursores biogenéticos de flavonóides e isoflavonóides [103]. São fitoquímicos lipofílicos compostos por dois resíduos aromáticos (um aldeído e acetofenona) unidos por um sistema carbonílico insaturado de três átomos de carbono (Figura 2)[102,104].

, o grupo carbonila -insaturado é um bom aceptor de Michael e participa de adições nucleofílicas [105]. As chalconas são encontradas em duas formas isoméricas (cis e trans), sendo a transformada mais estável termodinamicamente e, implicitamente, a configuração predominante para esses compostos (Figura 3) [106-108].

A importância desses compostos deriva de sua química simples, sua fácil síntese e sua capacidade de substituir um grande número de átomos de hidrogênio, formando assim um grande número de derivados biologicamente ativos [109]. Um aspecto importante relacionado às chalconas é a possibilidade desses compostos formarem facilmente ligações carbono-carbono, carbono-enxofre e carbono-nitrogênio, sendo estes precursores para a síntese de diversos compostos heterocíclicos, como pirimidinas, piridinas, benzodiazepinas, pirazóis, 2-pirazolinas, imidazóis e todos os outros flavonóides|110-114. A isomerização de chalconas em flavanonas correspondentes na presença de ácidos ou bases explica a importância desses compostos como ligantes (Figura 4)[115]. Por exemplo, Pandey et al. obteve 5-nitroflavanonas por refluxo de 2-hidroxichalconas na presença de ácido sulfúrico concentrado [116].

Devido à sua estrutura flexível, as chalconas podem se ligar efetivamente a muitas enzimas e receptores, o que explica as muitas aplicações biológicas desses compostos [117]. Outra explicação para as atividades farmacológicas desses compostos é a conjugação entre a ligação dupla e o grupo carbonila presente na estrutura[118]. As bioatividades das chalconas dependem da posição, número e natureza dos substituintes nos dois resíduos aromáticos (aldeído e acetofenona). Dados da literatura mostram que um grande número de chalconas naturais e sintéticas têm sido identificadas com aplicações clínicas e farmacêuticas, compostos estes com propriedades anticancerígenas, antibacterianas, antivirais, antipiréticas, anti-hipertensivas, anti-Alzheimer, anti-inflamatórias, anti-HIV, antioxidantes, antiúlcera, atividades estrogênicas e neuroprotetoras. As chalconas têm a capacidade de inibir -glicosidase, MAO-B (monoamina oxidase), tubulina e tirosina quinase [118-137]. Por outro lado, as chalconas, sob certas condições, possuem propriedades oxidantes. Esse efeito pode estar associado à atividade antitumoral desses compostos e é baseado em mecanismos como aumento da formação de superóxido, depleção de glutationa celular e geração de radical fenóxido. Além disso, estudos disponíveis demonstraram a atividade direcionada das chalconas em inúmeras quinases, microtúbulos, proteínas resistentes à politerapia e várias vias de sinalização associadas à sobrevivência e morte celular[138]. A estrutura interessante desses compostos e várias atividades biológicas levaram à aprovação de novos medicamentos da classe das chalconas, como a metochalcona (um medicamento anticolerético) e o sofalcone (um medicamento antiúlcera) (Figura 5) [139,140].

Dados da literatura indicam que a substituição de resíduos aromáticos de chalconas por heterociclos determina a formação de moléculas com propriedades biológicas especiais [141].

Moléculas híbridas têm a capacidade de resolver o problema da resistência à terapia devido ao fato de que diferentes farmacoforos possuem múltiplos mecanismos de ação. Como a hibridização de moléculas é um método importante para identificar novos agentes terapêuticos, existem inúmeras moléculas híbridas em ensaios clínicos [142]. Por exemplo, a introdução de um átomo de nitrogênio modifica favoravelmente a basicidade das moléculas e determina a possibilidade de formar fortes ligações com os alvos. Outra importante propriedade modificada é a polaridade, que pode ser usada para reduzir o caráter lipofílico, causando solubilização em água e absorção oral favorável [143].

Foi observado que moléculas orgânicas biologicamente ativas com nitrogênio nas moléculas têm boas propriedades anticancerígenas. Entre as moléculas com nitrogênio, as morfolinas e as piperidinas têm atividades importantes em diferentes tipos de câncer[144]. Yadav et ai. obtiveram chalconas triazol com potencial anticancerígeno significativo em linhagens de células humanas [145]. Exemplos de onde a introdução de um farmacóforo é favorável para a atividade biológica de compostos são algumas chalconas de hidreto com resíduos de quinazolina, bifenidato e indol nas moléculas. Moléculas recém-formadas têm a capacidade de determinar a reversibilidade da resistência à terapia no caso de câncer de mama [146]. As chalconas benzimidazol substituídas com nitrogênio com um resíduo alquil ou um heterociclo de cinco ou seis membros também têm efeitos citotóxicos significativos no adenocarcinoma de mama (MCF-7) e no carcinoma ovariano (OVCAR-3). Outras moléculas de hidreto com atividade citotóxica acima dos padrões em linhagens de células humanas (MCF-7, células de câncer pancreático humano MA-PA-Ca2, adenocarcinoma pulmonar A549, linhas celulares de câncer humano HepG2) são 1,2,3-triazol chalcones. Os compostos de tiazol híbridos induzem apoptose bloqueando a fase G2/S do ciclo celular e diminuindo o potencial mitocondrial em linhas celulares MIA-PA-Ca2 em cânceres pancreáticos [147]. Estudos dos mecanismos de ação das chalconas 1,2A-triazol mostram que elas têm a capacidade de induzir apoptose aumentando os níveis da proteína Bax, liberando o citocromo C das mitocôndrias e ativando as caspases 3, 8 e 9[148]. O objetivo deste artigo é resumir informações obtidas experimentalmente e in silico sobre a atividade anticancerígena de algumas chalconas naturais e sintéticas.

2. Reação de Claisen-Schmidt

O método mais utilizado para obtenção de chalconas sintéticas é a reação de condensação de Claisen-Schmidt (Figura 6). Esta é uma reação de aldolização-colonização entre derivados de acetofenona com aldeídos aromáticos. A reação ocorre em catálise fortemente ácida ou básica sob condições homogêneas [149-152].

A utilização de um meio alcalino é mais eficiente para a obtenção de chalconas [153]. A condensação de Claisen-Schmidt em um meio básico envolve a formação de um ânion acetofenona seguido por um ataque do grupo carbonila da acetofenona [154]. A reação prossegue com rendimentos entre 10% e 60%. A condensação é realizada a 50 graus, sendo o tempo de reação 12-15 h ou uma semana à temperatura ambiente [155]. As desvantagens deste método são a incapacidade de recuperar o catalisador, formação de compostos secundários, falta de seletividade, longo tempo de reação, condições extremas de reação e dificuldade de isolar produtos [156]. Novos tipos de catalisadores heterogêneos (ácidos de Lewis, ácidos de Bronsted, ácidos sólidos e bases sólidas) foram identificados para a síntese de chalconas com alta seletividade. O uso desses catalisadores evita reações secundárias, como a reação de condensação de Cannizaro ou a adição de Michael [157]. Além disso, para evitar uma reação desproporcional do aldeído, foi feita uma tentativa de substituí-lo por diacetato de benzilideno [155]. Outros exemplos de reações para obtenção de chalconas são a reação de acoplamento de carbonilação de Heck, isomerização de Sonogashira e reação de acoplamento, reação de deuteração de fluxo contínuo, reação de acoplamento Suzuki-Myaura e reação de síntese mediada por um catalisador ácido sólido [158-160].

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