Parte 2: Flavonóides como agentes antivirais promissores contra a infecção por SARS-CoV-2: uma revisão mecanística

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3. Discussão

Flavonóidescomo uma classe de fitoconstituintes seguros e abundantes têm atraído muita atenção em relação aos seus efeitos benéficos sobreCOVID-19, e várias tentativas foram feitas para avaliar a relação estrutura-atividade desses compostos contra as proteínas SARS-CoV-2 [115,116]. Este artigo revisou o potencialantiviralmecanismos de flavonóides com base nos estudos in vitro e in vivo em diferentesvírusque seguem os mesmos mecanismos patogênicos do SARS-CoV-2, incluindo HIV, vírus influenza, vírus ebola, SARS e MERS. Os dados disponíveis sobre todos os alvos de vírus e hospedeiros foram incluídos neste estudo. As Figuras 1 e 2 fornecem uma visão geral dos mecanismos diretos e indiretos dos flavonóides.

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Entre os mecanismos antivirais diretos, a inibição de proteases virais é a propriedade mais frequentemente relatada dos flavonóides. Devido à alta semelhança das pró-provocações do SARS-CoV-2 com as do SARS, flavonóides com efeitos inibitórios sobre essas enzimas, como isoliquiritigenina, kaempferol e seus derivados,quercetinae seus derivados, teaflavinas, flavonóides derivados de Angelica keiskei(Miq.) Koidz. e Broussonetia papyrifera(L.)L'Her.ex Vent. podem ser considerados candidatos para futuras avaliações antivirais contra SARS-CoV-2 (Tabela 1). Por outro lado, a modulação das respostas inflamatórias do hospedeiro às infecções virais pelos flavonóides parece ser o mecanismo mais importante pelo qual as complicações da infecção viral são gerenciadas. Baicalina e baicaleína, biochanina A, cirsimaritina, galocatequina-7-galato e hesperidina são flavonoides com efeitos moduladores em TNF- e ILs e, portanto, podem regular condições graves devido ao mau funcionamento do sistema imunológico do hospedeiro, como tempestade de citocinas.

De acordo com a literatura atual, teaflavinas, quercetina, luteolina, miricetina, kaempferol, catequinas, hesperidina e baicalina foram os flavonóides mais promissores contra os vírus mencionados. Em relação às fontes vegetais de flavonoides, as plantas mais estudadas foram Camellia sinensis (L.)Kuntze (chá) e Scutellaria baicalensis Georgi (calota craniana). O chá verde é uma rica fonte de catequinas, enquanto o chá preto contém principalmente teaflavinas. Os flavonóides de ambos os tipos de chá mostraram propriedades antivirais diretas. Como o chá é uma bebida popular na dieta humana, pode ser sugerido como uma intervenção dietética segura para pacientes com COVID-19 com sintomas leves a moderados. Devido ao seu perfil de segurança aceitável, o chá também pode ser apresentado como um candidato adequado para investigação em futuros ensaios clínicos. Skullcap é uma planta medicinal usada principalmente na medicina chinesa e é a fonte natural de baicalina, baicaleína, piroxilina A e wogonina. Esses flavonóides demonstraram efeitos significativos na resposta imune de células e animais infectados via modulação de IFNs, mecanismos de defesa antioxidantes endógenos e respostas inflamatórias, além de propriedades antivirais diretas.

Alguns dos flavonóides analisados ​​neste estudo, como a cirsimaritina, mostraram teratividade antiviralmais do que drogas quimicamente sintetizadas padrão como ribavirina [59]. Deve-se mencionar que os resultados dos estudos antivirais in vitro não garantem necessariamente a mesma potência e eficácia em ambientes clínicos; no entanto, eles podem ser considerados como um método de triagem para selecionar os compostos mais eficazes entre vários candidatos para avaliações adicionais in vivo e mecanicistas. Como mencionado anteriormente, o oseltamivir, que é um agente anti-influenza, foi projetado e sintetizado usando ácido chiquímico, um composto derivado de plantas; assim, os flavonóides introduzidos nesta revisão podem ser usados ​​como espinha dorsal molecular para a concepção e desenvolvimento de novos medicamentos semissintéticos com melhor biodisponibilidade e eficácia clínica.

Apesar de centenas de flavonóides avaliados contra SARS-CoV-2 por meio de triagem virtual, as evidências experimentais sobre o efeito antiviral in vitro ou in vivo desses compostos contra esse tipo exato de vírus são limitadas. Entre os flavonóides incluídos em nossa revisão, apenas quatro compostos, incluindo baicalina, baicaleína, quercetina e isorhamnetina, foram avaliados experimentalmente em células ou animais infectados por SARS-CoV-2-.

Estudos in silico anteriores e análises moleculares de diferentes CoVs mostraram os potenciais efeitos antivirais de fitoquímicos em diferentes estágios da biogênese viral, incluindo a ligação a ACE2, gangliosídeos de superfície, RdRp, proteína de pico viral e protease viral em células hospedeiras, e abriu o caminho para mais estudos clínicos e experimentais [9,117-123]. No entanto, deve-se considerar que uma atividade antiviral aceitável em triagens virtuais não garante necessariamente atividade antiviral in vivo, e é por isso que uma visão geral de flavonóides com propriedades antivirais em estudos experimentais é mais um passo para a seleção de agentes antivirais naturais. Por outro lado, vários dos mecanismos sugeridos para flavonóides antivirais em triagens virtuais não são avaliados experimentalmente. Evidências in vitro e in vivo discutidas nesta revisão, juntamente com os resultados de triagens virtuais, fornecem uma melhor visão geral dos compostos adequados para futuras investigações.

Além disso, existem alguns artigos de revisão publicados recentemente que se concentraram no efeito dos flavonóides em um alvo específico (por exemplo, ACE-2) ou manifestação clínica (tempestades de citocinas ou lesão pulmonar) do SARS-CoV{{3} } infecção [124-127]. Tais pontos de vista podem colocar o foco no desenvolvimento de medicamentos naturais contra um alvo viral específico; no entanto, preferimos uma abordagem mais geral em nosso estudo. Não consideramos nenhuma limitação para mecanismos antivirais/sintomas de alívio de flavonóides, e todas as evidências experimentais de flavonóides nos vírus mencionados acima foram incluídas.

Para concluir,flavonóidespodem ser considerados como compostos derivados de plantas promissores para gerenciarInfecção por SARS-CoV-2via propriedades antivirais diretas ou gerenciamento da resposta imune do hospedeiro à infecção viral. Futuros estudos mecanísticos e clínicos experimentais são necessários para esclarecer melhor o papel desses compostos na prevenção primária e secundária da infecção por SARS-CoV-2.

4. Materiais e Métodos

Bancos de dados eletrônicos, incluindo PubMed, Scopus e Web of Science, foram pesquisados ​​desde o início até abril de 2021 com a seguinte fórmula: (COVID-19 OR SARS OR MERS OR corona OR HIV OR ebola OR influenza (título/resumo)) E (planta OR extrato OR erva OR fitoquímico OR flavonóide (todos os campos). Como uma pesquisa complementar, os nomes de flavonóides populares, incluindo catequina, quercetina, rutina, hesperidina, hesperetina, naringenina, naringina, baicalina, bailee in e epigalocatequina galato( EGCG) também foram pesquisados ​​individualmente para coletar todos os artigos relacionados. Depois de excluir duplicatas, os resultados primários recuperados foram selecionados por dois investigadores independentes com base no título e resumo. Os artigos selecionados foram então verificados com base em seu texto completo. Os critérios de inclusão foram qualquer um em estudo in vitro ou in vivo em que se avaliou o efeito antiviral e o mecanismo de um flavonóide Estudos sobre fitoquímicos que não flavonóides, avaliações antivirais de flavonóides sem mecanismos e estudos com textos completos não em inglês foram excluídos de nossa revisão. Os estudos in silico foram excluídos, a menos que acoplados a um experimento in vitro/in vivo. Também não discutimos mecanismos antivirais, como inibição da hemaglutinina e neuraminidase do vírus influenza, uma vez que essas proteínas não são mútuas com SARS-CoV-2 e não podem ser extrapoladas para esse vírus. Os estudos incluídos no artigo final estão resumidos na Tabela 1.

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