Abstrato

A doença renal policística autossômica recessiva (DRPAD) é uma doença renal rara, mas altamente relevante em crianças. Esse distúrbio genético é causado principalmente por variantes no gene PKHD1 e é caracterizado por um fenótipo hepatorrenal fibrocístico com variabilidade clínica significativa. A ARPKD frequentemente se apresenta no período perinatal, e o manejo dos sintomas perinatais e precoces da doença pode ser desafiador. Esta revisão discute a apresentação precoce da ARPKD e seu manejo clínico, com foco especial na doença renal.

Palavras-chave

PKHD1; Fibrocistina; Doença renal policística; Ciliopatias; doença renal perinatal; Fibrose hepática congênita;Benefícios Cistanche.

Introdução

A doença renal policística autossômica recessiva (DRPAD) é uma doença rara com prevalência estimada de 1/20,000 em caucasianos, correspondendo a uma frequência de portadores de aproximadamente 1:70 [1 - 6]. Para pacientes, familiares e cuidadores, esta doença continua sendo um grande desafio na nefrologia pediátrica. Um progresso considerável foi feito nas últimas duas décadas em nossa compreensão desta doença grave, mas muitas questões permanecem sem resposta. Há evidências de variação fenotípica significativa, mesmo intrafamiliar, entre os pacientes, mas os pacientes mais gravemente afetados se apresentarão no período perinatal. Portanto, esta revisão enfoca vários aspectos do gerenciamento de ARPKD no início da vida.

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Apresentação clínica geral e diagnósticos diferenciais

Clinicamente, o fenótipo renal ARPKD é tipicamente caracterizado por alargamento renal bilateral maciço com pouca diferenciação corticomedular na ultrassonografia (Figura 1). O aumento renal é devido a uma expansão geral das unidades renais distais, geralmente a partir dos ductos coletores [2]. Esse processo geralmente começa no pré-natal e leva a microcistos típicos (Figura 2). Cistos grandes podem se assemelhar ao fenótipo semelhante a ADPKD e podem se desenvolver durante o curso da doença, e o diagnóstico diferencial clínico entre ARPKD e ADPKD de início muito precoce (VEO ADPKD) pode ser difícil [7,8]. A função renal em pacientes com ARPKD exibe um curso muito diferente, desde lesão pré-natal levando a baixo ou nenhum líquido amniótico até função renal intacta na idade adulta. Estima-se que aproximadamente 50 por cento dos pacientes com ARPKD necessitem de terapia renal substitutiva nos primeiros 20 anos de vida [5,9 - 14]. Estima-se que até 30 por cento das crianças podem morrer de insuficiência respiratória logo após o nascimento, mas é importante lembrar que muitas das estimativas de sobrevivência foram feitas antes dos desenvolvimentos recentes na medicina de cuidados intensivos neonatais e suporte respiratório. Um cálculo recente nos Estados Unidos mostrou uma taxa de sobrevivência de 79% entre 2010 e 2014. Além disso, a taxa de sobrevivência de 10-anos para esses pacientes tratados no primeiro mês de vida era muito alta.

Embora a doença seja chamada de "doença renal policística autossômica recessiva", o fenótipo hepático causado por um defeito no desenvolvimento do ducto biliar (malformação da placa ductal) é obrigatório na ARPKD. O tratamento interdisciplinar deve ser estabelecido no início da vida. A doença hepática pode se manifestar clinicamente como fibrose hepática congênita (ICC) com dilatação variável dos ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos (síndrome de Caroli) [15]. Durante o curso da doença, esse fenótipo hepático pode levar à hipertensão portal com risco de sangramento varicoso e aumento do risco de colangite. Pacientes com ARRPK com febre devem ser procurados ativamente para colangite. É importante ressaltar que a função dos hepatócitos geralmente permanece estável. Portanto, na maioria dos casos, as enzimas hepáticas séricas estão dentro da faixa normal. Parâmetros colestáticos podem estar elevados [10,14,15].ARPKD é uma das duas principais indicações para transplante pediátrico combinado de fígado e rim, mas não há indicações claras recomendadas [16-18]. Uma progressão da doença uniforme e órgão-específica no fígado e nos rins foi relatada na ARPKD, mas os mecanismos subjacentes não são totalmente compreendidos [5,9,19]. Em muitos pacientes com ARPKD, a doença hepática se manifesta clinicamente mais tarde do que a doença renal [5,20,21] e, portanto, não é o foco desta revisão. Aspectos importantes da doença hepática e seu manejo clínico e acompanhamento estão incluídos em revisões recentes [1,3,21] e recomendações de consenso internacional para o diagnóstico e manejo da ARPKD [10].

O diagnóstico clínico de ARPKD pode ser baseado nos critérios de Zerres modificados com imagem renal típica e um ou mais critérios adicionais, incluindo imagem hepática típica, sinais clínicos ou laboratoriais típicos de fibrose hepática congênita, patologia hepática mostrando anormalidades da placa do ducto biliar, ausência de aumento renal em ambos os pais ou ultrassonografia de alta resolução mostrando imagem característica em ambos os pais. e diagnóstico patológico ou genético de ARPKD em irmãos afetados [3,22]. No entanto, nos tempos modernos, a confirmação genética pós-natal é recomendada para o diagnóstico de doença renal cística bilateral de início precoce [7]. Além de VEO ADPKD, amplos diagnósticos diferenciais incluem síndrome de Bardet-Biedl (BBS), nefropatia hnf1b, displasia renal cística, vasculopatia renal infantil, defeitos de oxidação de ácidos graxos e outros distúrbios metabólicos [2,7,10].

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Genética

ARPKD é uma doença autossômica recessiva com igual prevalência em homens e mulheres [5,9,13]. Irmãos correm o risco de serem portadores de heterozigotos. A doença é causada na maioria dos casos por variantes no gene policístico da doença renal e hepática 1 (PKHD1) no cromossomo 6 [23,24]. Recentemente, variantes no gene da proteína de dedo de zinco de interação DAZ 1-como (DZIP1L) foram identificadas em um pequeno grupo de pacientes com fenótipo semelhante a ARPKD [25].PKHD1 codifica uma proteína muito grande chamada fibronectina (também conhecida como poli tubulina), que contém uma grande porção extracelular, um único domínio estrutural transmembranar e uma cauda citoplasmática curta [2,23,24]. Entre outros loci celulares, a fibronectina está localizada nos cílios incipientes, e dados pré-clínicos e clínicos sugerem que essa proteína pode estar envolvida na regulação de vias de sinalização intracelular que também são afetadas na PKD autossômica dominante mais comum (ADPKD) [26-30 ]. No entanto, em geral, a função da fibronectina permanece incompletamente compreendida. Uma descrição detalhada da proteína e sua função está além do escopo deste artigo.

Dado que os diagnósticos diferenciais dos fenótipos parcialmente sobrepostos descritos acima podem ser clinicamente difíceis de distinguir um do outro, o diagnóstico genético de pacientes com fenótipos ARPKD de início precoce pode ser útil para aconselhar suas famílias, por exemplo, sobre o risco de recorrência e, em alguns casos, quanto ao risco de progressão da doença [7,10]. Além disso, o diagnóstico genético identificado pode apontar para o possível desenvolvimento de complicações extra-renais e contribuir para o desenvolvimento de condutas médicas personalizadas. Isso inclui, por exemplo, o risco de desenvolver transtornos do espectro do autismo em pacientes com deleção de HNF1B. No contexto dos valores e crenças dos pais, os benefícios e riscos potenciais precisam ser cuidadosamente avaliados, e os pais de crianças pequenas precisam ser aconselhados detalhadamente antes que o teste genético seja realizado após o consentimento informado. Sempre que possível, testes genéticos ou pelo menos informações sobre testes genéticos devem ser disponibilizados às famílias [7].

Variantes heterozigóticas puras ou compostas de PKHD1 estão presentes em aproximadamente 80-90 por cento dos pacientes com ARPKD [9,12,31 - 33]. Pelo menos uma variante é encontrada em até 95% das famílias. A variante mais comum levando a alterações nesta proteína T36M afeta aproximadamente 10% dos alelos rastreados [34]. As correlações genótipo-fenótipo permanecem frouxas e a interpretação dos genótipos é desafiada por um grande número de variantes privadas conhecidas sem pontos críticos claramente definidos e padrões complexos de splicing PKHD1 [34]. É amplamente aceito que os pacientes com ambas as variantes truncadas exibem um fenótipo mais grave e mortes perinatais ou neonatais mais frequentes. Um fenótipo mais leve foi observado em pacientes portadores de pelo menos uma variante missense. No entanto, mesmo a presença de duas variantes missense pode ser acompanhada por um fenótipo grave incompatível com a sobrevivência neonatal, e relatórios recentes também mostraram a presença de duas variantes truncadas em alguns pacientes que sobreviveram ao período neonatal [34-36] . Além disso, variantes intrafamiliares e variantes entre fenótipos hepáticos e renais foram descritas [15,37], e alguns pacientes com variantes PKHD1 convincentes exibem efeitos clínicos leves mesmo na idade adulta [20,38]. Portanto, muito cuidado deve ser tomado ao consultar as famílias com base no genótipo. Mais dados são necessários. Vários estudos começaram a coletar dados longitudinais para obter mais informações sobre o curso da doença clínica [6,39]. Esses dados também podem ser úteis para o diagnóstico genético pré-parto, que é possível na ARPKD, especialmente para futuros pais com história de doença grave na infância ou para casais com alto risco de recorrência. Se a variante PKHD1 for identificada na cópia parental, os embriões podem ser biopsiados para testes genéticos após a fertilização in vitro [40,41]. Os métodos não invasivos provavelmente se tornarão mais importantes no futuro. Aspectos médicos, legais e éticos claramente precisam ser considerados, incluindo o respeito à autonomia e à perspectiva do paciente, bem como os valores e crenças dos pais [42].

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Aspectos perinatais e iniciais da apresentação clínica

Nos tempos modernos, muitos pacientes com ARPKD são diagnosticados no período pré-natal. O fenótipo típico inclui aumento renal e hiperecogenicidade com ou sem líquido amniótico hipo ou anidro, embora esta apresentação exija a consideração de outros diagnósticos diferenciais [7,43,44]. Líquido amniótico baixo ou ausente pode resultar no fenótipo clássico da "sequência de Porter" com hipoplasia pulmonar, uma fase característica e extremidades e exópodos constritos. Embora a medicina intensiva neonatal tenha evoluído muito com métodos sofisticados de ventilação mecânica e/ou aplicação de surfactante, a taxa de mortalidade de recém-nascidos com DRPA gravemente afetados permanece alta. A ultrassonografia pulmonar pré-natal ou a avaliação por ressonância magnética para prever o curso pós-natal permanecem muito desafiadoras, mas a detecção precoce de líquido amniótico baixo parece estar associada a resultados piores. Uma recomendação recente constatou que não havia dados suficientes para apoiar a infusão contínua de líquido amniótico [7]. O uso explícito de corticosteroides pré-natais para apoiar a maturação pulmonar em prematuros tardios pode ser útil. O estado pulmonar nos primeiros dias de vida é um fator chave no prognóstico geral [8,10]. Pneumotórax pode ser um problema. A descrição do tratamento preciso da hipoplasia pulmonar foge ao foco desta revisão. Aplicam-se os princípios gerais.

Considerando o curso potencialmente grave, o exame pré-natal para rins bilaterais aumentados e hiperecóicos com suspeita de doença renal cística pode levar à interrupção da gravidez [45]. É importante notar que nem todos os pacientes com insuficiência renal hiperecóica comprovada no pré-natal têm ARPKD. como mencionado acima, vários diagnósticos diferenciais precisam ser considerados, incluindo ADPKD, BBS e nefropatia por HNF1B. Dada a natureza dessa condição, há evidências limitadas para auxiliar no aconselhamento individual. Um grande estudo de coorte recente encontrou um bom prognóstico renal pós-natal em fetos com hiperecogenicidade renal isolada, com quase 80% dos fetos nascidos com função renal normal. Todas as crianças com rins ecogênicos e níveis normais de líquido amniótico nasceram com função renal pós-natal normal. Outras manifestações renais e extrarrenais são importantes. Notavelmente, dados recentes sugerem que a nefropatia por HNF1B apresenta boa sobrevida renal [46]. Em geral, crianças com função renal gravemente comprometida desde o nascimento têm pior prognóstico, mas também depende de comorbidades extrarrenais.

Testes de função renal pré-natal, exceto hipohidrâmnio/líquido amniótico anidro, não estão bem estabelecidos para o diagnóstico de doença renal cística. Aspectos gerais importantes dos marcadores bioquímicos no soro e na urina fetal foram recentemente revisados ​​[47]. Um estudo recente específico de ARPKD do consórcio ARegPKD de 385 pacientes descobriu que achados ultrassonográficos pré-natais de rins aumentados, cistos renais e registro de líquido amniótico baixo/sem água como marcadores pré-natais podem ajudar a prever a dependência precoce de diálise em pacientes com ARPKD [13]. Este estudo comparou 36 pacientes que necessitaram de diálise no primeiro ano de vida com 349 pacientes que não necessitaram de diálise no primeiro ano de vida. Curiosamente, de acordo com a análise de regressão multivariada de Cox, a literatura sobre líquido amniótico baixo ou hipo, aumento renal pré-natal, baixo índice de Apgar e necessidade de suporte respiratório no período pós-natal mostrou uma associação independente com uma razão de risco aumentada de necessidade de diálise no período primeiro ano de vida. Em modelos preditivos do conjunto de dados [13], a detecção pré-natal de rins aumentados, cistos renais e registros de baixo/nenhum líquido amniótico isoladamente ou em combinação mostraram um aumento progressivo na probabilidade de dependência precoce de diálise pós-natal. Validar e estender esses marcadores requer dados adicionais. Recentemente, uma abordagem baseada em proteômica foi usada para analisar os peptídeos do líquido amniótico como marcadores para prever a sobrevida renal pós-natal na doença renal do desenvolvimento, com foco nas anomalias congênitas do rim e do trato urinário (CAKUT) [48]. Se métodos comparáveis ​​têm potencial para serem aplicados a ARPKD ainda precisa ser determinado.

Dada a complexidade do tratamento pós-natal de pacientes com suspeita de DRPAD, pode ser necessário o parto em um hospital especializado em nefrologia neonatal e pediátrica [7,10]. As crianças gravemente afetadas e suas famílias se beneficiariam do tratamento interdisciplinar. Isso inclui situações em que decisões de cuidados paliativos que limitam os cuidados intensivos (incluindo diálise) podem ter que ser tomadas.

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Max Christoph Liebau

Departamento de Pediatria e Centro de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina e Hospital Universitário de Colônia, Universidade de Colônia, Kerpener Str. 62, 50937 Colônia, Alemanha