Parte um Reaproveitando medicamentos para doenças altamente prevalentes: pentoxifilina, um medicamento antigo e uma nova oportunidade para a doença renal diabética

ABSTRATO

A doença renal diabética é uma das complicações mais frequentes em pacientes com diabetes e constitui uma das principais causas de doença renal terminal. A prevalência da doença renal diabética continua a aumentar como resultado da crescente epidemia de diabetes e obesidade. Portanto, há uma urgência crescente em projetar e otimizar novas estratégias e medicamentos que retardem a progressão dessa patologia e contenham essa tendência. As novas abordagens devem ir além da atual terapia focada no controle de fatores de risco tradicionais, como hiperglicemia e hipertensão. Nesse cenário, o reaproveitamento de medicamentos constitui uma abordagem econômica e viável baseada na descoberta de atividades úteis para medicamentos antigos. A pentoxifilina é um inibidor não seletivo da fosfodiesterase atualmente indicado para doença arterial periférica. Ensaios clínicos e meta-análises têm mostrado renoproteção secundária a efeitos anti-inflamatórios e antifibróticos em pacientes diabéticos tratados com essa antiga droga conhecida, o que torna a pentoxifilina uma candidata para reaproveitamento na doença renal diabética.

PALAVRAS-CHAVE

diabetes, doença renal diabética, pentoxifilina e reaproveitamento.

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DOENÇA RENAL DIABÉTICA, É UM PROBLEMA CRESCENTE

O diabetes mellitus (DM) é uma epidemia mundial que afeta ˃425 milhões de pessoas de acordo com a Federação Internacional de Diabetes [1]. Estimativas recentes desta organização prevêem uma prevalência de ˃630 milhões de pessoas com DM até o ano de 2045 [1]. Uma das complicações mais relevantes do DM é a doença renal diabética (DRD), que ocorre em ˃40 por cento dos pacientes diabéticos, sem diferença entre pacientes com DM tipo 1 ou tipo 2 [2-4]. Os insultos metabólicos e hemodinâmicos conduzem à fisiopatologia da DKD, causando a deterioração das funções renais. Até recentemente, a doença renal crônica (DRC) derivada do DM era diagnosticada como nefropatia diabética, que se inicia com microalbuminúria, seguida de declínio gradual da função renal e macroalbuminúria evidente. No entanto, o relato de pacientes com DM e insuficiência renal sem albuminúria levou ao conceito de DKD. A DKD é definida como DRC com diabetes parcialmente envolvida na patogênese da doença renal, englobando o conceito de nefropatia diabética clássica [5-8]. Apesar dos avanços na terapêutica, nas estruturas de saúde e na saúde geral da população, a DKD é a causa mais comum de doença renal terminal (ESKD) [9, 10]. Pacientes com DRD apresentam taxas de morbimortalidade cardiovascular 20 a 40 vezes maiores do que pacientes com DM sem comprometimento renal; na verdade, a maioria dos pacientes com DKD morre de doença cardiovascular antes de iniciar a terapia renal substitutiva.

Como consequência da crescente epidemia de diabetes e obesidade, o número absoluto de pessoas com ESKD continua a aumentar [11]. Essa situação tornou a prevenção e o tratamento da DKD um desafio global e uma ameaça à saúde e à mortalidade humana, com um fardo social e econômico significativo [12, 13]. Atualmente, não existem estratégias terapêuticas específicas para a DRD, o que torna a descoberta de novas abordagens um grande desafio para a comunidade científica, uma vez que o simples controle dos fatores de risco é insuficiente para enfrentar a progressão da doença. Em busca de novas terapias, os pesquisadores exploraram várias oportunidades de reaproveitamento de drogas [14].

Extrato de cistanche e pó de cistanche

A patogênese da DKD compreende perturbações metabólicas (hiperglicemia, dislipidemia) e hemodinâmicas (hipertensão glomerular) que, juntas, causam expansão mesangial, comprometimento da função das células endoteliais e perda de podócitos no glomérulo e fibrose intersticial no compartimento tubular. ]. No entanto, a patogênese completa da doença ainda não foi compreendida e os alvos terapêuticos específicos não foram determinados. As diretrizes práticas atuais estão focadas em interromper ou retardar a progressão da DKD por meio de abordagens terapêuticas multidisciplinares inespecíficas baseadas no controle metabólico adequado e no controle da pressão arterial com o bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA) como terapia fundamental [18, 19]. Embora essa abordagem melhore a pressão arterial sistêmica, bem como a pressão intraglomerular, um fator-chave da albuminúria e da progressão da DRC, e também diminua a inflamação renal e a fibrose [20, 21], ela geralmente não impede a progressão para DRC. Além disso, a combinação de bloqueadores do SRA, como inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) e bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRAs), não melhorou os resultados da monoterapia e está associada a eventos adversos, incluindo hipercalemia, lesão renal aguda e hipotensão [22-25]. É importante ressaltar que os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2i) foram recentemente adicionados a esses tratamentos multidisciplinares, como drogas de escolha para o tratamento da DKD [26]. Embora as evidências demonstrem renoproteção com o uso de SGLT2i em adição ao bloqueio do SRA, os pacientes com DM continuam a sofrer de doença renal, e uma alta porcentagem deles progride para ESKD. Portanto, há necessidade de avaliar novas estratégias para melhorar a função renal, retardar a progressão da doença e, eventualmente, melhorar a sobrevida renal. Essas novas abordagens terapêuticas tornam-se ainda mais necessárias se considerarmos que os recentes ensaios destinados a encontrar renoproteção efetiva em pacientes com DM falharam ou foram interrompidos prematuramente por questões de segurança; ou seja, ruboxistaurina e sulodexida falharam em mostrar renoproteção clara em pacientes com DM tipo 2 e os ensaios clínicos com avosentan e bardoxolona metil foram encerrados prematuramente devido a sérias preocupações de segurança [25, 27–31]. Os esforços estão focados em atingir os principais mecanismos envolvidos no início e progressão da DKD, incluindo hiperglicemia, estresse oxidativo [32], inflamação [33] e fibrose [34].

A droga pentoxifilina é um derivado da metilxantina e um inibidor não seletivo da fosfodiesterase com ações antiinflamatória, antiproliferativa e antifibrótica atualmente indicada para doença arterial periférica. Ensaios clínicos e meta-análises mostraram renoproteção secundária a efeitos antiinflamatórios e antifibróticos em pacientes diabéticos tratados com pentoxifilina quando adicionada ao bloqueio do SRA, tornando a pentoxifilina um candidato potencial para reorientação na DKD [35].

TERAPIAS EMERGENTES E POTENCIAIS DROGAS REUTILIZADAS NA DKD

Nos últimos anos, estratégias terapêuticas nefroprotetoras promissoras surgiram com o uso de novas drogas antidiabéticas em adição ao bloqueio do SRA. Conforme discutido acima, os principais agentes farmacológicos atuais na DKD são bloqueadores de RAS e SGLT2i. Os SGLT2i são agentes anti-hiperglicêmicos que bloqueiam a reabsorção de glicose pelos canais SGLT2 nos túbulos proximais, estimulando assim a glicosúria e diminuindo os níveis de glicose no sangue de maneira independente da insulina [36]. Mas, além do controle glicêmico, as análises de resultados secundários em ensaios controlados randomizados (RCTs) de segurança cardiovascular em pacientes com DM tipo 2 mostraram melhores resultados renais em pacientes com DRC [26, 37, 38]. Como resultado dessa evidência, documentos de consenso recentes colocaram o SGLT2i como a droga antidiabética de escolha no topo do bloqueio do SRA para pacientes com DM tipo 2 com evidência de doença renal [39, 40]. Apesar desse sucesso, o declínio renal continua em muitos indivíduos com diabetes, e a nefropatia incidente ou agravada ocorre em 12,7% dos indivíduos tratados com empagliflozina [37], e novos tratamentos são necessários.

Comprimidos Cistanche

O sucesso nefroprotetor inesperado do SGLT2i na DKD não foi replicado e um grande número de drogas, mesmo com bloqueio de SRA adicionado, falhou [41]. Novos candidatos a medicamentos incluem os grupos de antagonistas dos receptores de mineralocorticóides (MRA) esteróides e não esteróides. Os MRAs exercem ações anti-hipertensivas suprimindo a ação da aldosterona, o produto final do RAS, e foi relatado que diminuem a proteinúria [42-47]. Dois grupos de medicamentos antidiabéticos que podem apresentar efeitos nefroprotetores, possivelmente independentemente do controle glicêmico, são os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) (GLP-1RA) e os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) [48, 49]. Esses medicamentos à base de incretina diminuem a albuminúria em pacientes com DKD, mas persiste a controvérsia sobre seu potencial para diminuir a taxa de declínio estimado da taxa de filtração glomerular (eGFR) [50-59].

A eficácia da inibição do acúmulo do produto final de glicação avançada (AGE) também foi conduzida. O acúmulo de AGE em amostras de rim se correlaciona com a progressão da DKD e, atualmente, a administração de inibidores de AGE em pacientes com DKD é o foco da pesquisa clínica e básica, com resultados controversos na diminuição da proteinúria e na progressão do declínio da TFG [60-63] .

Exceto pelo SGLT2i e finer enone, não há novas terapias para o tratamento da nefropatia no DM tipo 2 desde a aprovação do irbesartan e losartan pela Food and Drug Administration (FDA) ˃ 15 anos atrás. Há uma necessidade desesperada de identificar tratamentos para DKD, e vários ensaios em larga escala em pessoas com DKD foram conduzidos e falharam [24, 25, 29, 30]. Nesse sentido, juntamente com novos medicamentos antidiabéticos, o reaproveitamento de medicamentos é uma alternativa à descoberta de novos medicamentos, para encontrar candidatos promissores para o tratamento da DKD. O reaproveitamento de medicamentos oferece várias vantagens, como um processo de desenvolvimento de medicamentos acelerado e barato. Esta abordagem diminui os riscos de desenvolvimento, uma vez que a segurança do composto, que é uma das principais razões para altas taxas de desgaste, já está bem estabelecida [35, 64, 65].

A estratégia de reaproveitamento de medicamentos tem sido amplamente empregada nos últimos tempos durante a pandemia da doença do coronavírus 2019 (COVID-19), testemunhando a avaliação e o uso de várias moléculas existentes por seu potencial terapêutico contra os coronavírus, incluindo hidroxicloroquina, remdesivir, ivermectina, lopinavir /ritonavir, baricitinibe, dexametasona e outros [66]. Exemplos bem conhecidos de reposicionamento de drogas incluem a talidomida, que foi usada para prevenir enjôos matinais e posteriormente reposicionada para o tratamento de mieloma múltiplo [67]; minoxidil e finasterida, inicialmente aprovados para o tratamento de hipertensão e hiperplasia benigna da próstata, respectivamente, foram reaproveitados para o tratamento da calvície masculina.

Suplemento Cistanche

Methyl bardoxolone is a semi-synthetic triterpenoid with anti-inflammatory effects [68]. Methyl bardoxolone, initially studied for the prevention and treatment of cancer, was repurposed for other diseases with an inflammatory component including DKD following the observation of decreased serum creatinine in cancer patients [69, 70]. These promising results led to the Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The Occurrence of Renal Events (BEACON NCT01351675) phase III clinical trial [30], which included 2185 participants with type 2 DM. Although this trial was terminated due to serious adverse events originating from high rates of heart failure-related hospitalizations and deaths in patients treated with bardoxolone, post hoc analyses showed that the increase in heart failure events was most likely caused by fluid overload in the first 4 weeks after randomization [71]. Moreover, elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels (>200 pg/mL) e história de hospitalização foram identificados como os únicos fatores de risco para insuficiência cardíaca. Pacientes sem esses dois fatores de risco apresentaram a mesma incidência de insuficiência cardíaca nos grupos bardoxolona metil e placebo (2 por cento) [72]. O Estudo de Fase 2 de Bardoxolona Metil em Pacientes com Doença Renal Crônica e Diabetes Tipo 2 (TSUBAKI, NCT02316821) [73] para o tratamento de DRC em pacientes japoneses sem essas características clínicas, indicou novamente um aumento na TFG medida em pacientes tratados com metil bardoxolona sem casos de morte ou insuficiência cardíaca em nenhum participante.

Outros agentes anti-inflamatórios reaproveitados para DKD incluem CCX-140 e bariticinibe, ambos originalmente desenvolvidos para artrite reumatoide. CCX140-B é um inibidor do receptor de quimiocina CC tipo 2 (CCR2) que diminui a migração e ativação de macrófagos que foi reaproveitado para DKD após os resultados de um RCT de fase II mostrando efeitos protetores renais em pacientes com DM tipo 2 quando administrado em cima da medicação padrão [74]. A administração de baricitinibe, que inibe seletivamente Janus quinase 1 e 2 (JAK1 e JAK2), foi recentemente testada em um RCT de fase II incluindo 129 pacientes com DKD, encontrando uma diminuição na albuminúria [75].

A endotelina A é um peptídeo vasoativo que exerce ações vasoconstritoras das arteríolas aferentes e eferentes glomerulares, determinantes cruciais da hemodinâmica glomerular, que leva à diminuição da TFG [76] e também gera lesão renal por meio de inflamação, lesão endotelial, ruptura podocitária e fibrose. Os antagonistas dos receptores da endotelina A foram avaliados pela primeira vez em homens com câncer de próstata metastático refratário a hormônios [77] e estão atualmente aprovados para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar [78]. O antagonista do receptor da endotelina A, atrasentan, diminui a proteinúria na doença renal experimental [79], o que levou a testes clínicos em DKD [80-82]. Na DKD, o atrasentan diminuiu a pressão arterial e a albuminúria quando adicionado ao bloqueio estável do SRA, mas foi associado à sobrecarga de fluidos e exacerbação da insuficiência cardíaca [83].

os efeitos de Cistanche

Finalmente, a pentoxifilina foi recentemente adicionada a este grupo de drogas protetoras renais potencialmente reaproveitadas com base em seus efeitos anti-inflamatórios e antiproteinúricos. A pentoxifilina é atualmente indicada para doença arterial periférica, mas ensaios abertos mostraram resultados benéficos na DKD e também na DRC inespecífica e na nefropatia crônica do enxerto. Juntamente com a diminuição da albuminúria e da inflamação, a desaceleração da taxa de declínio da TFG e a preservação do fator antienvelhecimento Klotho são os achados mais importantes em pacientes com DKD tratados com pentoxifilina [84–86].

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Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, Víctor G . Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3,∗, Alberto Ortiz 4,6, e Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Espanha,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Espanha,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madri, Espanha,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Espanha,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Espanha,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madri, Espanha,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Espanha

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Espanha