Parte Um Doença Óssea na Doença Renal Crônica e Transplante Renal

Abstrato

Doença Renal Crônica – Distúrbio Mineral e Ósseo (CKD-MBD) compreende alterações no metabolismo do cálcio, fósforo, hormônio da paratireoide (PTH), vitamina D e fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF-23), anormalidades no metabolismo renovação óssea, mineralização, volume, crescimento ou força linear e calcificação vascular levando a um aumento de fraturas ósseas e doenças vasculares, que, em última análise, resultam em alta morbidade e mortalidade. O componente ósseo da DMO-DRC, referido como osteodistrofia renal, começa cedo durante a DRC como resultado dos efeitos da redução progressiva da função renal que modifica a estreita interação entre mineral, hormonal e outros mediadores bioquímicos da função celular que, em última análise, levam à doença óssea. Além disso, outros fatores, como a osteoporose não dependente das anormalidades fisiopatológicas típicas resultantes da função renal alterada, podem acompanhar as diferentes variedades de osteodistrofia renal levando a um aumento no risco de fratura óssea. Após o transplante renal, essas alterações ósseas e outras diretamente associadas ou não a alterações na função renal podem persistir, progredir ou se transformar em uma entidade diferente devido a novos mecanismos patogenéticos. Com o tempo, essas alterações podem melhorar ou piorar dependendo em grande parte da restauração da função renal e correção das anormalidades metabólicas desenvolvidas durante a DRC. Neste artigo, revisamos as lesões ósseas que ocorrem durante a progressão da DRC e após o transplante renal e analisamos os fatores envolvidos em sua patogênese como forma de aumentar a conscientização sobre sua complexidade e inter-relação.

Palavras-chave

DRC: doença renal crônica; transplante de rim; doença óssea; osteodistrofia renal; CKD-MBD; hiperparatireoidismo; doença óssea de baixo turnover; doença óssea de alta renovação; osteoporose; PTH; FGF-23.

Introdução

A doença renal crônica (DRC) está associada a múltiplas anormalidades que levam a um distúrbio complexo que compreende alterações bioquímicas no metabolismo do cálcio, fósforo, hormônio da paratireoide (PTH), vitamina D e fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF{{ 1}}), anormalidades na remodelação óssea, mineralização, volume, crescimento linear ou força e calcificação vascular levando a um aumento de fraturas ósseas e doenças vasculares, que resultam em alta morbidade e mortalidade [1,2]. Essas alterações foram definidas pelo KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) como Doença Renal Crônica Mineral e Desordem Óssea (CKD-MBD) [2]. Com relação ao osso, foi bem estabelecido que pacientes com DRC estágios 3a a 5D têm taxas de fratura aumentadas em comparação com a população em geral [3-5] e que fraturas de quadril incidentes estão associadas a morbidade e mortalidade substanciais [6-10]. O transplante renal é o tratamento de escolha para muitos pacientes com DRC avançada. No entanto, a melhora da função renal por meio de um transplante renal, infelizmente, não resolve completamente essas situações complexas. Em vez disso, a doença óssea pode persistir, progredir ou se transformar em uma entidade diferente, independentemente da função renal, devido a novos mecanismos patogenéticos [11-14]. Neste artigo, revisaremos a doença óssea observada na DMO-DRC, também conhecida como osteodistrofia renal, e os mecanismos patogenéticos envolvidos em seu desenvolvimento.

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Doença óssea na DRC

As anormalidades ósseas na DRC são definidas com base na histologia óssea com análise histomorfométrica. Classicamente, a osteodistrofia renal tem sido classificada em diferentes subtipos, abrangendo um amplo espectro de alta a baixa rotatividade. Em uma extremidade do espectro, altos níveis de PTH têm sido considerados um substituto para a doença óssea de alta renovação, conhecida como doença óssea do hiperparatireoidismo ou osteíte fibrosa, e caracterizada por renovação óssea elevada, número aumentado e atividade de osteoclastos e osteoblastos, alterações variáveis em deposição osteóide, geralmente com padrão entrelaçado, e quantidades variáveis ​​de fibrose per trabecular (Figura 1B). No outro extremo do espectro, o padrão distinto é uma doença óssea adinâmica na qual, normalmente, a remodelação óssea é diminuída com mineralização normal, uma escassez de osteóide, células ósseas e uma diminuição acentuada nos locais de remodelação ativa (Figura 1C). A osteomalacia, outra lesão com baixo turnover, é caracterizada por aumento da largura da costura osteóide, aumento da superfície trabecular coberta com osteóide e diminuição da mineralização avaliada pela marcação com tetraciclina (Figura 1D). A osteodistrofia urêmica mista é um distúrbio complexo no qual a remodelação óssea elevada coexiste com características de osteomalacia [15-17] (Figura 1E). A frequência das duas últimas lesões diminuiu consistentemente nas últimas décadas [18]. Mais recentemente, foi demonstrado que a osteoporose é uma característica frequente em pacientes com DMB-DRC [19-21] que pode complicar seu resultado. Esse distúrbio, caracterizado por uma diminuição da massa, força e qualidade óssea, predispondo os indivíduos à fratura óssea, é frequente na população com DRC e provavelmente está associado ao risco elevado de fratura não apenas nos grupos de envelhecimento, mas também nos estratos mais jovens [22] . A definição de osteoporose tem sido baseada principalmente na densitometria óssea. A Organização Mundial da Saúde (OMS) define a osteoporose como uma doença caracterizada por baixa densidade mineral óssea e deterioração da microarquitetura levando a baixa resistência óssea e aumento do risco de fraturas [23]. Na população normal, a osteoporose é definida como uma pontuação DEXA T menor ou igual a 2,5 DS abaixo da faixa normal para o pico obtido em pessoas jovens. Na população sem DRC, o osso cortical e esponjoso é substancialmente reduzido [24]. No entanto, em pacientes com DRC, as alterações histológicas são mais difíceis de interpretar, pois a osteoporose tem sido observada coexistindo com outros tipos de osteodistrofia renal [25] sem diferença de prevalência entre elas.

Como forma de padronizar a definição de doença óssea na DRC, o KDIGO propôs uma nova classificação baseada na remodelação óssea (T), mineralização (M) e volume (V) ou TMV, que destaca as alterações ósseas mais significativas relevantes para avaliação clínica e implicações terapêuticas [26,27]. No entanto, a definição clássica de osteodistrofia renal descrita acima ainda é utilizada coexistindo com a nova classificação baseada em TMV.

A maioria dos primeiros estudos que descrevem a doença óssea associada à DRC foi realizada em pacientes com DRC avançada ou ESKD (Tabela 1). Em muitos deles, a doença óssea de alto turnover foi descrita como a forma predominante de osteodistrofia renal [17,28-30]. Mais recentemente, a doença óssea de baixo turnover tem sido cada vez mais relatada em pacientes com ESKD [31,32]. Em alguns estudos, um número importante de pacientes apresentou renovação óssea normal [17,33,34]. Em duas grandes séries de biópsias ósseas em pacientes em diálise, compreendendo 630 pacientes dos EUA e Europa [34] e 492 pacientes de diferentes países (Brasil, Portugal, Turquia e Venezuela) [35], doença óssea de baixa renovação foi observada em 58 por cento e 52 por cento dos pacientes, respectivamente (Tabela 1). Malluche et ai. [34] examinaram o possível papel da raça no tipo de lesões ósseas que ocorrem na DRC. As biópsias foram analisadas segundo os parâmetros do TMV recomendados pelo KDIGO [2]. No geral, a baixa rotatividade foi observada em 58% dos casos. Esse tipo de lesão foi mais prevalente em pacientes brancos, enquanto em pacientes negros, alta rotatividade foi observada em 68 por cento dos casos. Todos os pacientes com alto turnover ósseo eram mais jovens. Defeitos de mineralização foram observados em apenas 3% dos casos. Em relação ao volume ósseo, as biópsias em pacientes brancos revelaram uma proporção semelhante de volume ósseo normal, alto ou baixo, enquanto os pacientes negros mostraram uma proporção maior de alto volume. Não foram observadas diferenças quanto ao diabetes, sexo e tratamento com vitamina D. As diferenças observadas neste estudo sugerem que a raça pode ser outro fator que pode influenciar o tipo de lesão óssea observada na DRC [34].

Nos estudos resumidos na Tabela 1, os pacientes são heterogêneos no momento do estudo, gênero, idade, tratamento com análogos de vitaminas e quelantes de fosfato, calcimiméticos e outras drogas antes da inclusão no estudo, bem como o percentual de pacientes diabéticos , entre outros. O uso de aglutinantes de fosfato contendo alumínio foi relativamente comum em estudos anteriores, mas menos frequente em estudos mais recentes. Esses aspectos são importantes, pois podem influenciar a renovação óssea, entre outras propriedades do osso.

A Tabela 2 resume os achados da renovação óssea em diferentes estágios da DRC sem diálise, em estudos publicados de 1976 a 2022. Em 1976, Malluche et al. [45] examinaram a histologia óssea em 50 pacientes com diferentes estágios de doença renal. Foi observada evidência histológica de excesso de PTH, particularmente reabsorção da superfície osteoclástica, lacunas osteoclásticas vazias e osteóide entrelaçado em mais de 50 por cento dos pacientes com TFG de 40 mL/1,73 mL/min, enquanto fibrose endosteal foi observada quando a TFG caiu abaixo de 30 mL/min sugerindo que a doença óssea hiperparatireóidea estava presente desde os estágios iniciais e evoluiu com DRC avançada. Em contraste, em estudos mais recentes, a doença óssea de baixo turnover tem sido cada vez mais relatada predominantemente em pacientes com DRC estágios 2 a 4 [46-48], com uma prevalência que em alguns casos atingiu 80 a 100% dos pacientes. No estudo de El-Husseini [48], em pacientes com eGFR média de 44 ± 16 mL/min/1,73 m2, baixo turnover foi observado em 84 por cento dos pacientes. De interesse, a maioria deles tinha calcificações vasculares que se correlacionavam positivamente com os níveis de fósforo, FGF-23 e ativina, e negativamente com a renovação óssea, como também relatado anteriormente, enquanto outros encontraram menor prevalência de calcificação vascular em Estágios da DRC. Outra observação de estudos relativamente recentes é o achado de osteoporose. No entanto, os resultados não são uniformes, pois a prevalência de osso de baixa renovação varia entre os estudos, provavelmente refletindo as diferentes populações examinadas, grau de função renal, idade, etnia, distribuição geográfica, medicamentos incluindo corticosteróides, imunossupressores, vitamina D e tipo de doença renal. doença que leva à DRC, que pode desempenhar um papel no tipo e grau de alteração do turnover. De fato, em estudos preliminares (Abstract ASN 2011) realizados no laboratório de dois dos autores em um grupo de 46 pacientes com DRC estágios 3 a 5 e pacientes com ESKD em hemodiálise, baixo turnover ósseo foi observado em 7 (15,2%) dos pacientes com DRC estágios 3 a 5 que não estavam em diálise, enquanto a alta renovação óssea foi observada em 20 pacientes (43,5 por cento). Alterações ósseas compatíveis com osteoporose [24,25,34] foram encontradas em 12 pacientes (26,1 por cento ). É interessante notar que esse achado foi observado com mais frequência em diabéticos (33,5 por cento ) em comparação com não diabéticos (27,3 por cento ), sexo feminino e idade avançada. Histologia óssea normal foi observada em 15,2 por cento dos pacientes. Em contraste, em ESKD, 40 (80 por cento) pacientes tiveram alta renovação óssea e apenas 10 pacientes (20 por cento) tiveram baixa renovação óssea. Nesse grupo, não observamos alterações compatíveis com osteoporose predominante ou remodelação óssea normal. Não há uma explicação clara para os diferentes tipos de remodelação óssea predominantes nos estágios da DRC, bem como para o aparente aumento da incidência de lesões de baixa remodelação óssea ao longo dos anos relatados por diferentes autores. Considerou-se que os medicamentos, particularmente aqueles associados a um possível efeito no metabolismo ósseo, poderiam explicar as diferenças. Os análogos da vitamina D e o cinacalcet demonstraram afetar o metabolismo ósseo e particularmente a remodelação óssea [49-51]. De fato, em estudos prospectivos, foi demonstrado que o cinacalcet diminui a remodelação óssea após um ano de tratamento [51,52]. Assim, argumenta-se que a supressão excessiva do PTH por essas drogas pode resultar em doença óssea adinâmica. Nossos pacientes com DRC estágios 3 a 5 não dialíticos não estavam recebendo tratamento com medicamentos que podem afetar o metabolismo mineral, como derivados de vitaminas, calcimiméticos, esteróides, bisfosfonatos etc. Portanto, o uso desses medicamentos não pode explicar os achados. Isso é semelhante ao relatado em muitos dos estudos referidos na Tabela 2. Vários outros possíveis fatores foram propostos como possíveis causas do aumento na incidência de doença óssea de baixo turnover. Assim, foi demonstrada evidência de uma relação indireta entre eGFR e turnover, que permanece após ajuste para idade e presença de diabetes [48,53]. Da mesma forma, resistência ao PTH e aumento de fragmentos de PTH que podem ter efeito antagônico [54] é outra possibilidade. Evidências crescentes sugerem que a esclerostina [55–57], um fator que aumenta precocemente durante a DRC e que está associado à baixa remodelação óssea, pode ser uma das principais causas responsáveis ​​por essas alterações. Mais estudos com acompanhamento de pacientes podem ser necessários para obter uma explicação para a alteração do turnover ósseo à medida que a DRC progride.

Em resumo, a osteodistrofia renal começa cedo e progride ao longo do espectro da DRC. O padrão histológico mudou ao longo dos anos em direção a um aumento na doença óssea de baixa renovação em todas as faixas de DRC. Vários fatores, incluindo idade, sexo, raça, doença concomitante, uso de corticosteroides, diuréticos, heparina durante a hemodiálise e ativadores de receptores de vitamina D podem desempenhar um papel no tipo de lesões ósseas e doença vascular em pacientes em hemodiálise. De fato, foi demonstrado que os agonistas da vitamina D influenciam a expressão de VDR e osteocalcina nas células progenitoras endoteliais circulantes [61]. Mais recentemente, a osteoporose tem sido considerada um componente importante da doença óssea em pacientes com DRC.

Patogênese da doença óssea em DMO-DRC

A Figura 2 resume os mecanismos envolvidos na fisiopatologia da DMB-DRC. A patogênese da DMO-DRC está diretamente associada a alterações na regulação do metabolismo do cálcio e do fósforo pelo PTH, 1,25(OH)2D3 e FGF-23, que interagem intimamente para manter a homeostase.

As concentrações extracelulares de cálcio são rigidamente controladas dentro de uma estreita faixa fisiológica ideal para funções celulares adequadas. A absorção de cálcio no intestino é regulada pelo calcitriol. O cálcio atua diretamente na célula da paratireoide por meio de seu receptor específico, o receptor sensor de cálcio (CaSR), que detecta diminuições sutis do cálcio extracelular, levando à liberação imediata de PTH. Por outro lado, um aumento no cálcio extracelular suprime a secreção de PTH. Numerosos estudos atribuem a patogênese das alterações ósseas da CKD-MBD às alterações iniciais no metabolismo do fósforo, cálcio, FGF-23 e calcitriol que ocorrem quando a função renal diminui [62-66]. Essas alterações se manifestam como elevação dos níveis de FGF-23 e PTH para aumentar a excreção renal de fosfato. Estudos sugerem que o FGF-23 aumenta no início da DRC, mesmo antes de uma elevação mensurável do PTH [67]. Ele aumenta a excreção de fosfato por meio da ligação ao co-receptor klotho, ativando os receptores FGFR-1 e FGF-3, levando a uma diminuição na expressão dos cotransportadores NaPi2a e NaPi2c, o que acaba aumentando a excreção de fosfato. O PTH diminui diretamente a reabsorção de fosfato através de mecanismos semelhantes. O FGF-23 e o PTH podem manter o equilíbrio de fosfato até que o GFR se aproxime do estágio 4. Depois disso, nem o PTH nem o FGF-23 são capazes de manter completamente o equilíbrio de fosfato e ocorre hiperfosfatemia. A síntese de 1,25-(OH)2 Vitamina D (calcitriol) no rim é reduzida devido aos efeitos inibitórios de FGF elevado-23 e fosfato na 1-alfa-hidroxilase [32] . A deficiência de calcitriol diminui a absorção intestinal de cálcio e diminui os níveis teciduais de VDR, resultando em resistência à regulação mediada por calcitriol da secreção de PTH. A diminuição concomitante na expressão de CaSr nas células da paratireóide estimula a secreção de PTH [68,69]. Além disso, o fósforo sérico elevado aumenta a secreção de PTH por mecanismos que incluem ação direta sobre o CaSr [70]. Todos esses fatores combinados levam ao desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário. O PTH elevado ativa os osteoblastos e osteoclastos através do ativador do receptor do fator nuclear kappaB (RANK-L) e da via de sinalização da osteoprotegerina, levando a um aumento no turnover ósseo, resultando em uma estrutura óssea com menor resistência e maior fragilidade, o que contribui para uma elevação do osso risco de fratura e alterações no metabolismo vascular resultando em calcificações vasculares e valvares [64,65,71–73]. De interesse, a heparina, um agente ao qual os pacientes com insuficiência renal terminal em hemodiálise são frequentemente expostos, demonstrou aumentar os níveis intra e pós-dialíticos de osteoprotegerina, sugerindo assim que este poderia ser um fator adicional na patogênese da doença óssea e vascular na hemodiálise pacientes [74]. Fatores e mecanismos adicionais, incluindo a inibição da via de sinalização Wnt/B catenina canônica e o acúmulo de toxinas urêmicas, como indoxil sulfato, também foram propostos como fatores que podem levar à interrupção da regulação normal do turnover ósseo, levando à osteodistrofia renal e vascular. doença [59,75-77].

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O papel direto do FGF-23 no metabolismo ósseo não é claro. Estudos demonstraram que, na DRC, os osteócitos exibem uma síntese aumentada de FGF-23. Uma relação entre FGF-23 e anormalidades ósseas ocorre através de seus efeitos na excreção de fosfato e supressão da síntese de calcitriol [65,78]. No entanto, os níveis de FGF-23 são elevados mesmo antes dos níveis de fosfato aumentarem [67]. Além disso, foi sugerida uma associação entre FGF-23 com alterações na mineralização óssea [79], e FGF-23 e alfa-klotho, o co-receptor para FGF-23, foram demonstrados para estimular a proliferação de células osteoblásticas e inibir a mineralização [47,78]. Assim, um estudo em pacientes adultos em diálise constatou que os pacientes com alta renovação óssea apresentavam níveis séricos mais elevados de FGF-23 em comparação com pacientes com baixa renovação óssea. Da mesma forma, os pacientes com alto FGF-23 tiveram mineralização normal, enquanto a mineralização atrasada se correlacionou negativamente com os níveis de FGF-3. Usando a análise de regressão, FGF-23 foi o único preditor independente para o tempo de atraso da mineralização [60]. Da mesma forma, em pacientes pediátricos com osteodistrofia renal de alto turnover ósseo, foi demonstrada uma associação entre altos níveis séricos de FGF-23 e melhora da mineralização, embora não tenha sido observada correlação entre FGF-23 e taxas de formação óssea [80]. Além disso, estudos que examinaram a expressão de proteínas no tecido ósseo de pacientes com DRC estágios 2 a 5 em diálise e indivíduos saudáveis ​​mostraram que, à medida que o cálcio sérico diminui, a fosfatase alcalina sérica, FGF-23, PTH e osteoprotegerina aumentam com a progressão da DRC [47]. Essas alterações ocorreram enquanto havia aumento da reabsorção óssea, diminuição da formação óssea e comprometimento da mineralização óssea. De interesse, a expressão de esclerostina e receptor de PTH-1 no osso foi maior nos estágios iniciais da DRC, enquanto o FGF-23 foi elevado nos estágios finais. A expressão de FGF-23 foi observada principalmente em osteócitos precoces, enquanto a esclerostina, que é considerada um marcador de osteócitos maduros, foi expressa em células profundamente inseridas na matriz de mineralização. Estas proteínas não co-localizam nas mesmas células. Em outros estudos, alta renovação óssea foi associada a FGF alto-23, enquanto baixa renovação óssea foi observada com FGF baixo-23 [81]. Assim, o FGF-23 parece desempenhar um papel direto no metabolismo ósseo e pode ser um preditor de mineralização óssea em pacientes com DRC em diálise e um marcador para prever alterações no metabolismo ósseo.

Estudos demonstraram uma relação entre PTH e FGF-23 no osso. Em células UMR106 semelhantes a osteoblastos, o PTH aumenta os níveis de FGF-23 mRNA e inibe o mensageiro mRNA da esclerostina, que é um inibidor da via Wnt/beta-catenina. Esses estudos associam diretamente os efeitos de PTH e FGF-23 provavelmente via estimulação da via Wnt. Os níveis de esclerostina variam com a função renal. Assim, a expressão de esclerostina no camundongo jack, um modelo de doença renal progressiva, ocorre nos estágios iniciais da DRC, mesmo antes do aumento de PTH e FGF -23 [57], sugerindo que a esclerostina pode desempenhar um papel precoce no desenvolvimento de osteodistrofia renal. Por outro lado, a esclerostina tem sido associada à doença óssea adinâmica e à calcificação vascular [82]. O aumento da esclerostina foi observado no início da DRC, mas os mecanismos não são claros. Tem sido sugerido que pode estar relacionado à exposição parcial à calcitonina, metabolismo de fosfato perturbado e fontes extraesqueléticas [55,83].

Os níveis séricos de esclerostina e PTH correlacionam-se negativamente em pacientes com DRC estágio 5D [57]. Além disso, na análise não ajustada e ajustada, a esclerostina correlacionou-se negativamente com a remodelação óssea, número de osteoblastos e função, e foi superior ao PTH para a previsão positiva de alta remodelação óssea e número de osteoblastos. Por outro lado, o PTH foi superior à esclerostina para a previsão negativa de baixo turnover ósseo [53]. Esses achados concordam com estudos em camundongos que mostram que o PTH inibe diretamente a transcrição da esclerostina in vivo [84,85], sugerindo que a esclerostina pode ser útil como um marcador de alto turnover ósseo. Essa correlação negativa está de acordo com a função reguladora negativa da esclerostina na transdução intracelular do sinal de PTH descrita in vitro e in vivo [84]. Além disso, estudos em pacientes com osteodistrofia renal submetidos a biópsia óssea mostraram uma correlação inversa entre os níveis de esclerostina e PTH, bem como uma associação negativa com remodelação óssea [47,57]. A análise das curvas do operador receptor mostrou que PTH e FGF-23 foram capazes de predizer alta remodelação óssea, enquanto a esclerostina foi um bom preditor de baixa remodelação óssea. A expressão da esclerostina no osso foi maior nos estágios iniciais da DRC e mostrou associação com menor taxa de formação óssea e maior defeito de mineralização. Esses achados favorecem a noção de que a esclerostina pode desempenhar um papel no desenvolvimento da doença óssea adinâmica na DRC e, portanto, nas fraturas [86].

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Embora a elevação do PTH seja um achado precoce na DRC, a baixa remodelação óssea tem sido cada vez mais descrita em pacientes com DRC [31,32]. Os mecanismos por trás desses achados incongruentes são complexos e incluem má adaptação aos mecanismos fisiopatológicos descritos acima, sinalização inapropriada do PTH e hiporresponsividade do receptor do PTH, sinalização Wnt/B-catenina reprimida [55] e elevação da esclerostina na DRC inicial [47]. Outros fatores podem incluir o uso de medicamentos para prevenir ou controlar o hiperparatireoidismo secundário, modificação oxidativa do PTH [87], determinantes nutricionais, idade e doenças subjacentes. Outro fator que tem sido associado a eventos precoces na patogênese da osteodistrofia renal é o indoxil sulfato. Este composto aumenta no início da DRC, mesmo antes do FGF-23, e tem sido associado à resistência ao PTH [48].

Em resumo, os mecanismos responsáveis ​​pelo desenvolvimento da osteodistrofia renal são complexos e múltiplos. Com base na sequência de eventos fisiopatológicos que ocorrem durante o desenvolvimento da DMO-DRC, espera-se que a alta renovação óssea seja a alteração histológica mais frequente observada na DRC inicial, pois o PTH começa a aumentar quando a TFG cai abaixo de 60 mL/min/1,73 m2 [ 10,67,88,89]. Embora alguns estudos tenham confirmado essa noção [90], outros mostraram uma alta prevalência de doença óssea adinâmica nos estágios iniciais da DRC e até mesmo uma mudança de padrão à medida que a DRC progride. Assim, parece que uma única máquina não comporta todos os fenótipos descritos nas diferentes fases da DRC e que outros fatores associados à doença óssea também podem ser determinantes do aumento da fragilidade óssea e fratura em pacientes com DRC. A interpretação desses achados em conjunto é difícil, pois há uma grande variabilidade nas populações estudadas, incluindo idade, etnia, origem geográfica e social, entre outros. Ao avaliar as causas de fragilidade óssea e fratura na DRC, a osteoporose tem sido cada vez mais descrita em pacientes com DRC e considerada como tendo um papel importante na fratura óssea, particularmente devido ao fato de que uma alta proporção de pacientes com doença óssea da DRC também apresenta os sintomas habituais. fatores de risco para a osteoporose [91].

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Ezequiel Bellorin-Font 1, Eudocia Rojas 2 e Kevin J. Martin 1

1 Divisão de Nefrologia e Hipertensão, Universidade de Saint Louis, Saint Louis, MO 63103, EUA

2 Divisão de Nefrologia e Transplante Renal, Hospital Universitário de Caracas, Caracas 1053, Venezuela