Parte Ⅰ: Impacto da obesidade nas doenças renais

Abstrato

As consequências clínicas da obesidade no rim, com ou sem anormalidades metabólicas, envolvem a função e a estrutura renal. Os mecanismos que ligam obesidade e danos renais são bem compreendidos e incluem vários mecanismos de efeito inter-relacionados. Taxas mais altas de excreção urinária de albumina, síndrome subnefrótica, cálculos renais, aumento do risco de DRC e progressão da DRC foram identificadas como associadas à obesidade e têm implicações clínicas relevantes. Além disso, a terapia renal substitutiva e o transplante renal também são afetados pela obesidade. A perda de peso é fundamental para limitar o impacto renal da obesidade, reduzindo a proteinúria/proteinúria, diminuindo a taxa de deterioração da eGFR, retardando a progressão da DRC e DRC e melhorando os resultados do transplante renal. A perda de peso também contribui para o controle adequado dos fatores de risco cardiometabólicos, como hipertensão, síndrome metabólica, diabetes e dislipidemia, que podem ser protetores não apenas contra danos renais, mas também contra doenças cardiovasculares. Esses benefícios foram demonstrados com mudanças no estilo de vida, alguns medicamentos e cirurgia bariátrica.

Palavras-chave

obesidade; rim gorduroso; glomerulopatia; CKD; ESRD; cirurgia bariatrica ;Extrato de suplementos Cistanche.

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Introdução

O crescimento contínuo da epidemia de obesidade traz consigo uma infinidade de doenças que vão além das consequências metabólicas, ortopédicas, psicológicas e cardiovasculares da obesidade classicamente reconhecidas. Além disso, embora de alguma forma associada à obesidade, os efeitos da obesidade no rim costumam ser silenciosos por anos antes de produzir os danos associados nas manifestações clínicas. Aspectos epidemiológicos, mecanísticos, clínicos e terapêuticos são revistos.

1. Epidemiologia

Correlações graduais independentes entre estimativas de TFG reduzidas e risco de morte, eventos cardiovasculares e hospitalização foram relatadas em uma grande população comunitária de adultos em um sistema de saúde integrado que tiveram creatinina sérica medida entre 1996 e 2000 e não receberam diálise ou rins transplantação. À medida que a TFG diminuiu de 59 para 45 (mL/min/1,73 m2), o risco de morte aumentou para 1,8, com o risco de morte em pacientes com doença renal terminal [1] atingindo progressivamente seu valor mais alto, com quase seis vezes aumentar. Resultados semelhantes entre a progressão da DRC e doença cardiovascular e morte foram relatados em estudos de meta-análise [2,3]. Do final da década de 1990 ao início do século 21, a prevalência de DRC não ajustada nos estágios 3 e 4 aumentou nos Estados Unidos, e a prevalência de diabetes, hipertensão e obesidade aumentou. No entanto, a prevalência geral se estabilizou de 2003 a 2004, com 6,9% da população com DRC de 2011 a 2012. Apesar do envelhecimento contínuo da população dos EUA e do aumento da prevalência de obesidade, a estabilização recente na prevalência geral de DRC foi atribuída a um melhor controle de hipertensão, controle glicêmico bem-sucedido com novas drogas e uso expandido de [4] pacientes proteinúricos em drogas que bloqueiam o sistema renina-angiotensina. No Reino Unido, eGFR<60 mL/min/ 1-73 m2 was 7.7%, 7.0%, and 7.3% in 2003, 2009/2010, and 2016, respectively, before starting to decline in 2010 and rising again in 2016 [5]. Meanwhile, in the UK, the prevalence of diabetes and obesity increased between 2003 and 2016, while the prevalence of hypertension and smoking decreased.

Além do efeito do diabetes e da hipertensão no aumento do risco de DRC em pacientes obesos, o papel direto da obesidade na lesão renal foi demonstrado em modelos animais e estudos epidemiológicos humanos. Na maioria dos estudos, o IMC foi relatado como um fator significativo independente para o desenvolvimento de DRC [{{0}}], e a proporção de IMC para ESKD variou de baixo a alto de 1,273 após ajuste para idade, sexo, pressão arterial sistólica e proteinúria [6], mas em outros estudos, o risco de obesidade parecia ser mediado principalmente por diabetes e hipertensão [8] ou não estava associado à ESKD [11]. Uma meta-análise recente de estudos na população geral com função renal normal no início do estudo relatou que a obesidade aumentou o risco relativo de eGFR baixo em 1,28 e proteinúria em 151 milhões b0. A Tabela 1 reúne estudos de risco de DRC em adultos com síndrome metabólica.

De acordo com o National Cholesterol Education Program, participantes não diabéticos com função renal basal normal e síndrome metabólica foram inscritos no Community Atherosclerosis Risk Study com um risco ajustado de 1,43 para DRC em comparação com participantes sem características de síndrome metabólica [19]. o índice de distribuição de gordura central, ou seja, circunferência cintura-quadril ou gordura visceral, foi melhor associado ao risco de ESKD em comparação com o IMC [26-28 ]. Meta-análise relatou que os componentes da síndrome metabólica, como obesidade, glicemia de jejum alterada, pressão arterial elevada e hipertrigliceridemia, foram associados a um risco significativamente aumentado de proteinúria e albuminúria [25].

A obesidade metabolicamente saudável (MHO) é um fenótipo obeso no qual a obesidade não está associada a complicações metabólicas, como resistência à insulina, inflamação, hipertensão ou DM2. Em comparação com o fenótipo não obeso metabolicamente saudável, a proporção de DRC ocorrendo em MHO foi semelhante aos controles, mas após o ajuste para fatores de confusão, a proporção de DRC aumentou significativamente no fenótipo não obeso metabolicamente anormal e no fenótipo obeso, respectivamente [ 29-31]. No entanto, outros estudos relataram que MHO pode ter um risco intermediário de desenvolver ESKD.

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2. Patologia

Glomerulopatia Relacionada à Obesidade

A compressão física do rim pelo acúmulo de tecido adiposo periorgânico enfatiza o possível papel da obesidade visceral no desenvolvimento da doença renal. Os depósitos de matriz extracelular espalhados pela medula renal estão dilatados e o tecido perivascular tende a prolapsar no polo vascular do ducto de Bellini. Em pacientes obesos, as células intersticiais do rim aumentam e o material rico em lipídios e proteoglicanos comprime o parênquima renal em direção ao polo renal, formando um rim redondo e aumentado. A compressão do rim afeta tanto os elementos vasculares (vasos retos) quanto os tubulares (colaterais de Henry), levando à ativação do SRA e aumento da reabsorção de sódio [32-34].

As principais características histológicas são algumas lesões de glomeruloesclerose focal-segmentar, hialinose glomerular, fibrose levando a aumento glomerular grave, acúmulo de lipídios glomerulares e aderências do envelope de Bowman [33,36]. Alterações no metabolismo lipídico renal induzem o acúmulo de lipídios, sugerindo que a alta ingestão de gordura pode ter um efeito lipotóxico direto no rim. O acúmulo ectópico de lipídios no rim pode causar alterações estruturais e funcionais nas células tilacoides, podócitos e células tubulares proximais. A gordura ao redor dos vasos do seio renal parece estar envolvida na função vascular, alterando o fluxo sanguíneo nas artérias subjacentes. A obesidade aumenta a massa renal e o diâmetro glomerular. Os podócitos precisam expandir seus prolongamentos para cobrir a área aumentada, o que leva ao desprendimento dos podócitos, perda seletiva de proteínas, formação de áreas nuas, desencadeando a deposição de matriz e levando à lesão dos podócitos.

As alterações glomerulares na lesão renal induzida pela obesidade diferem daquelas na nefropatia diabética porque a primeira apresenta menor grau de alteração no espaço tilacoide. Proteinúria, proteinúria e ESKD são mais frequentemente observadas em pacientes com nefropatia diabética do que em nefropatia obesa, que tem um resultado mais lento e progressão menos frequente para doença renal terminal. Além da ingestão elevada de gordura, outras causas de lesão renal podem incluir a superexpressão de Ang II, que leva ao aumento de fatores proliferativos, como fator de crescimento transformador (TGF-) e inibidores dos ativadores de fibrinogênio, e insulinemia, que leva ao crescimento celular. A filtração excessiva causada pela reabsorção de sódio aumenta o fluxo sanguíneo para o rim, causando esclerose progressiva da parede glomerular causada pelo estresse de cisalhamento físico, iniciando um ciclo perigoso: lesão das células renais levando à apoptose, diminuição da retenção de sódio e aumento da pressão arterial para manter a homeostase do sódio . Proteinúria na faixa nefrótica é rara em indivíduos obesos, mas também pode estar presente [35,37]. Esses achados sugerem que o dano renal associado à obesidade deve ser definido como uma forma específica de glomeruloesclerose segmentar-focal com progressão lenta para doença renal terminal. Pacientes com síndrome metabólica têm alta prevalência de doença microvascular, manifestada por atrofia tubular, fibrose intersticial e arteriosclerose [38].

3. Disfunção endotelial e alterações na estrutura vascular

A disfunção endotelial desempenha um papel importante na patogênese da DRC e da proteinúria [50]. A resistência à insulina, baixos níveis de lipocalina, altos níveis de leptina plasmática, níveis elevados de glicose plasmática e FFAs induzem inflamação, levando à disfunção endotelial, que resulta em aumento da perda renal de proteínas.

O óxido nítrico (NO) é produzido pelas células endoteliais e promove vasodilatação e reduz a inflamação e a agregação plaquetária. A ativação da fosfatidilinositol 3-quinase leva à fosforilação de NO sintases endoteliais (e-NOs), que produzem NO [51]. A obesidade está associada à redução da biodisponibilidade de NO. Na presença de resistência à insulina, essa via é regulada negativamente, enquanto a hiperinsulinemia aumenta os níveis de endotelina-1, levando a um desequilíbrio entre os fatores endoteliais vasodilatadores e vasoconstritores, resultando em hipertensão [52,53]. Molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1), molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) e e-selectina aumentam a adesão de monócitos à parede do vaso, causando aterosclerose. Esses fatores vasculares promovem a circulação, o que leva a danos renais e hipertensão.

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4. Mecanismos

Os mecanismos das anormalidades estruturais na DRC estão associados às comorbidades obesidade-1, como hipertensão, resistência à insulina, diabetes tipo 2 e dislipidemia aterogênica, que levam a danos renais por meio de mecanismos como a inflamação. l O estresse oxidativo, a regulação positiva do RAAS, o aumento da atividade do SNS e a disfunção endotelial levam à lesão renal [39].

hemodinâmica

Acredita-se que a ativação do sistema nervoso simpático (SNS) desempenhe um papel importante na patogênese da hipertensão e DRC em indivíduos obesos (40 A atividade da renina plasmática mostra um aumento significativo na obesidade, assim como a angiotensina II do tecido adiposo perivascular local (33). A angiotensina II eleva as artérias eferentes no glomérulo, produzindo TGF- , fibrose e apoptose dos podócitos Nos estágios iniciais do dano renal associado à obesidade, a e-GFR aumenta devido à hiperperfusão causada pela sobrecarga de volume. produzidas pelo acúmulo de gordura ao redor e na medula renal, reduzem a taxa de fluxo de filtrado no Anel de Henle, e a retenção de sódio é observada (33). Essas alterações precoces podem ser revertidas pela perda de peso, restrição de sal e bloqueio da renina sistema angiotensina.

Inflamação

A inflamação crônica de baixo grau se desenvolve localmente nos adipócitos expandidos por macrófagos, mas torna-se sistêmica por meio da liberação de mediadores pró-inflamatórios (incluindo citocinas) na corrente sanguínea. Níveis elevados de ácidos graxos livres (FFAs) em indivíduos obesos podem aumentar a sensibilidade vascular A-adrenérgica, inibir Na+, K+-ATPase e as bombas de sódio aumentam o tônus ​​do músculo liso vascular e a resistência vascular, ativam os receptores do fator de crescimento epidérmico, produzem oxigênio reativo espécies e proteína quinase c. Uma variedade de citocinas bioativas é produzida nos adipócitos, incluindo espécies reativas de oxigênio, moléculas pró-inflamatórias e moléculas inflamatórias (interleucina -1 , interleucina -6, fator de necrose tumoral, proteína c-reativa), fatores angiogênicos (fator de crescimento endotelial vascular), compostos reguladores hemostáticos (inibidor do ativador de fibrinogênio-1, trombospondina A2), proteínas de resposta de fase aguda (amilóide A sérica, proteína c-reativa), fator nuclear κ - potenciador da cadeia leve de B ativado células (NF-κB) e IκB quinase (IKK ), promovendo disfunção endotelial e doença microvascular [33]. Diferentes mecanismos fisiopatológicos podem contribuir para o desenvolvimento da DRC, como a produção de toxinas urêmicas, principalmente trimetilamina-n-óxido (TMAO), redução profilática de ácidos graxos de cadeia curta, aumento das respostas inflamatória e imune, redução do óxido nítrico (NO), e peptídeos que bloqueiam as enzimas conversoras de angiotensina [41].

hormônios

A resistência à insulina induz filtração glomerular, disfunção endotelial, aumento da permeabilidade vascular, neovascularização vascular e outras vias de lesão microvascular associadas à proteinúria [42]. A hiperglicemia ativa vias que aumentam a produção de produtos finais de glicosilação avançada (AGEs), ativa as isoformas da proteína quinase C e aumenta o fator de crescimento transformador, que promove a produção de matriz extracelular através das células tilacoides e induz a fibrose renal [43]. Os podócitos bloqueiam a proteinúria alinhando o esqueleto de actina no pedúnculo. Diminuição do número de podócitos e perda de pedúnculos de podócitos foram relatados em pacientes diabéticos com insuficiência renal precoce. O papel da insulina nos podócitos é crítico para a função e estrutura glomerular afetando a morfologia, a remodelação do citoesqueleto e, finalmente, a sobrevivência [44].

A leptina é um pequeno hormônio peptídico produzido no tecido adiposo e está aumentado no sangue de indivíduos obesos. A leptina circulante liga-se ao tecido adiposo e regula a ingestão alimentar através da liberação de outros neurotransmissores do hipotálamo. A leptina modifica a ação da insulina, induz a angiogênese, diminui a NO sintase endotelial e interage com o sistema imunológico. A leptina é eliminada pelos rins e está aumentada em pacientes com ESKD com insuficiência renal crônica associada a anorexia e perda de peso. A leptina desencadeia a secreção de TGF - por células endoteliais glomerulares e células tilacoides sensibilizadas podem responder a TGF - para induzir o desenvolvimento de glomeruloesclerose focal e proteinúria [45]. Outros efeitos da leptina no rim incluem natriurese, aumento da atividade simpática e estimulação de espécies reativas de oxigênio [33].

A lipocalina, um hormônio peptídico derivado do tecido adiposo que está reduzido em indivíduos obesos, atua como um fator lipolítico e regula a sensibilidade à insulina. A lipocalina previne o processo aterosclerótico ao inibir a formação de células espumosas. A obesidade é caracterizada pela deficiência de lipocalina. Os níveis de lipocalina plasmática estão negativamente correlacionados com os níveis de insulina. Camundongos knockout para lipocalina exibem resistência à insulina dependente da dieta e aterosclerose [33]. A lipocalina aumenta a atividade da AMPK e diminui a permeabilidade das células do pé [46,47]. Finalmente, a resistina, uma adipocina inflamatória produzida por monócitos-macrófagos, está aumentada em pacientes com baixa TFG [48]. Em adultos com hipertensão e diabetes, os níveis circulantes de resistina estão associados à redução da taxa de filtração glomerular e proteinúria [49].

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Vasilios Kotsis¹, Fernando Martínez², Cristina Trakatelli¹e Josep Redon^2,3,4,

1. 3º Departamento de Medicina Interna, Hipertensão-24h Centro de Excelência ABPM ESH, Hospital Papageorgiou, Universidade Aristóteles de Thessaloniki, 564 29 Pavlos Melas, Grécia; vkotsis@auth.gr (VC); ctrak@auth.gr (CT)

2. Hospital Clínico de Medicina Interna de Valência, 46010 Valência, Espanha; fernandoctor@hotmail.com

3. Grupo de Pesquisa Cardiovascular e Renal, Instituto de Pesquisa INCLIVA, Universidade de Valência, 46010 Valência, Espanha

4. Instituto CIBERObn Carlos III, 28029 Madrid, Espanha