Modulação da doença renal de HDL

Efeito da Doença Renal nos Níveis Circulantes e Composição do HDL

Reconhecer que o HDL e seus componentes são filtrados e depois decompostos, reciclados ou excretados sugere que a doença renal prejudica esses processos, afetando a concentração, composição e função das partículas de HDL. Esse conceito é descrito na Figura 2. As alterações mais comuns nas partículas de HDL isoladas de pacientes com DRC (HDLCKD) incluem níveis reduzidos de apoA-I, apoA-II, apoM, PON-1, soro amilóide A (SAA) , APC - ii, APC - iii, apoA-IV, albumina, fosfolipase A2 associada à lipoproteína (Lp-PLA2), proteína surfactante B (SP-B) e 1-microglobulina/precursor de bicuculina estavam elevados. A deterioração progressiva da função renal foi paralela à destruição progressiva do proteoma HDL. para cada redução de 15 mL/min / 1,73 m2 na TFG, houve aumento significativo da proteína 4 ligadora do retinol e APC - iii e diminuição da apoL1, CETP e vitronectina. A deterioração posterior da função renal requerendo diálise também altera o proteoma de HDL. Assim, os pacientes que iniciam a diálise têm marcadores inflamatórios, ateroscleróticos e de vias metabólicas lipídicas elevados, incluindo SAA1, SAA2, hemoglobina-b, proteína relacionada ao grânulo de ligação, CETP, PLTP e apoE. dentre as alterações do proteoma HDLCKD, o aumento do SAA é o mais consistente. De fato, foi demonstrado que os níveis de SAA se correlacionam negativamente com a potência anti-inflamatória do HDL e estão associados à ativação do receptor 2 do peptídeo formilado. O mecanismo para esse efeito deletério é que SAA desloca apoA-I e PON1, reduzindo atividade antioxidante e antiinflamatória do HDL enriquecido com SAA. Esse efeito deletério é particularmente proeminente quando o SAA é responsável por 50% da proteína HDL total. A dimetilarginina simétrica (SDMA) e seu isômero estrutural da dimetilarginina assimétrica (ADMA), um produto de metilação de proteínas endógenas associado ao risco de doença cardiovascular, também demonstraram se acumular com a diminuição da função renal. HDL contendo SDMA de pacientes com DRC interage com o receptor 2 tipo toll de células endoteliais para aumentar a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) dependentes de NADP enquanto inibe a biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) de células endoteliais. Em camundongos, SDMA em HDL leva à hipertensão e endotelização vascular prejudicada após lesão da artéria carótida. O SDMA associado ao HDL de crianças com DRC inibiu a síntese de NO, promoveu a produção de superóxido, aumentou a expressão da molécula de adesão celular vascular 1 em células endoteliais aórticas e inibiu o efluxo de colesterol de macrófagos. A composição lipídica do HDL também foi alterada pela DRC, aumentando os triglicerídeos e lisofosfolipídios e diminuindo os fosfolipídios e o colesterol.

Além das alterações na composição do HDL, a DRC causa modificações pós-traducionais do HDL. A DRC aumenta os níveis e a atividade da mieloperoxidase (MPO). MPO é uma proteína heme liberada por leucócitos produtores de ROS. A MPO liga-se e altera significativamente a função do HDL, incluindo a redução do efluxo de colesterol mediado por abca1-, ativando o LCAT e diminuindo a sobrevivência das células endoteliais. A carbamoilação de lipoproteína catalisada por MPO inclui a geração de cianato (um produto da ureia) e homoglicanos de e-carbamoil lisina (HCit). Soro HCit e albumina transcarbamilase prever mortalidade em pacientes em diálise. o estresse oxidativo em todas as fases da DRC também aumenta os aldeídos lipídicos reativos, como os cetoaldeídos, incluindo o muito reativo IsoLG. IsoLG adiciona resíduos de lisina de proteínas, reticulando-os e alterando a função da proteína. Mostramos que pela modificação IsoLG de apoA-I, as partículas de HDL tornam-se disfuncionais, o que prejudica a capacidade de apoA-I/HDL de promover o efluxo de colesterol de macrófagos e não apenas reduz a capacidade de HDL de inibir a indução de citocinas, mas também aumenta o LPS- expressão de IL-1b induzida. Nossos dados não publicados mostram níveis elevados de IsoLG na urina em pacientes proteinúricos e modelos animais, que estão associados à apoA-I urinária, mas não à albumina urinária. Além disso, como mencionado acima, apoA-I modificada por isoLG é mais prontamente absorvida pelo túbulo proximal do que apoA-I não modificada, o que pode amplificar os efeitos deletérios de IsoLG-apoA-I no interstício renal, incluindo remodelamento pró-fibrótico. A modificação pós-translacional da glicosilação é outro mecanismo que gera HDLCKD disfuncional, especialmente quando a DRC está associada ao diabetes, o que reduz ainda mais a esterificação do colesterol LCAT e os níveis de PON1. O consenso atual é que, embora a DRC altere o proteoma e o lipidoma do HDL, a pegada conhecida de componentes específicos do HDLCKD indiscutivelmente prevê desfechos clínicos difíceis, como DCV, mortalidade ou progressão da DRC. Por outro lado, há ampla evidência de que a função do HDLCKD é alterada.

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Efeito da doença renal na funcionalidade do HDL

A capacidade de efluxo de colesterol das células HDL (CEC), um processo central no transporte reverso do colesterol, é prejudicada na DRC. a menor CEC na DRC está associada a apoA-I, apoA-II e fosfolipídios reduzidos, bem como APC-iii e SAA (todos fatores conhecidos que regulam a CEC). Crucialmente, a redução do CEC não coincide necessariamente com a disfunção de outras funções do HDL. De fato, como observado na introdução, o índice inflamatório do HDL parece ser um preditor inverso de eventos cardiovasculares independente da capacidade de exocitose e do HDL-c. Nós e outros pesquisadores demonstramos que crianças com DRC ou ESRD que necessitam de diálise, sem comorbidades de longo prazo ou fatores de risco característicos de DRC em adultos (por exemplo, diabetes, obesidade, doença cardiovascular preexistente), têm a função da lipoproteína HDL reduzida, incluindo anti-inflamatórios gravemente prejudicados. funções inflamatória, antioxidante e protetora endotelial, mas sem comprometimento da CEC. Estudos adicionais apoiando a importância da função não-CEC do HDL mostraram que, enquanto o transplante renal e a restauração da função renal (eGFR ~50 mL/min) melhoraram a capacidade de resposta endotelial e vascular, o CEC permaneceu em níveis baixos. Mesmo após a estratificação dos receptores de transplante entre aqueles com boa e má função do enxerto, a CEC permaneceu severamente reduzida no grupo de transplante e não diferiu da dos pacientes com insuficiência renal terminal que necessitam de hemodiálise. Curiosamente, embora a capacidade de efluxo de colesterol seja mais comumente usada para avaliar o risco de doença cardiovascular aterosclerótica, um estudo prospectivo que examinou se a capacidade de efluxo de colesterol previu eventos cardiovasculares e renais adversos em receptores de transplante renal descobriu que a CEC basal não previu mortalidade cardiovascular ou todas as causas mortalidade. No entanto, houve forte correlação negativa entre falha do enxerto e capacidade de efluxo, independente dos níveis circulantes de apoA-I e HDL-c, o que reforça a ideia de que a função do HDL é superior aos níveis de HDL-c na predição de eventos adversos, mesmo aqueles fora de aterosclerose, como a perda do enxerto renal. Atualmente, não se sabe se outras funções do HDL, como o índice inflamatório do HDL, predizem a perda do enxerto.

Doença Renal e HDL-sRNAs

Além de dezenas de proteínas e pequenas moléculas, o HDL transporta uma grande variedade de ácidos nucléicos. Relatamos anteriormente que o HDL transporta microRNAs (miRNAs) e muitos outros tipos de pequenos RNAs não codificantes. Os sRNAs no HDL são geralmente de fita simples, com 50 nT de comprimento, e são fragmentos de transcrições parentais mais longas. HDL transporta sRNAs - derivados de RNA de transferência (tRNA), RNA ribossômico (rRNA), pequeno RNA nuclear (snRNA), RNA longo não codificante (lncRNA) e outros transcritos. Semelhante a outros portadores de RNA extracelular, os HDL-sRNAs circulantes têm sido explorados como potenciais biomarcadores de doenças. A classe mais bem estudada de sRNAs em HDL é o miRNA. intracelularmente, os miRNAs controlam muitos genes envolvidos na biogênese de HDL, efluxo de colesterol e captação hepática, incluindo ABCA1, ABCG1 e SR-B1. miRNAs extracelulares têm sido explorados como potenciais biomarcadores de doenças. Foi relatado que os perfis de HDL-miRNA estão significativamente alterados em uma variedade de doenças cardiovasculares ateroscleróticas, incluindo hipercolesterolemia familiar, síndrome coronariana aguda e doença arterial coronariana (DAC) vulnerável [61]. O estado metabólico também pode ser um impulsionador das alterações do HDL-miRNA, com níveis significativamente elevados de miR-92a-3p, miR-223-3p e miR- 122-5p no HDL em indivíduos com síndromes coronarianas agudas e hiperglicemia [60]. Alterações do HDL-miRNA também foram relatadas na doença renal. A nefropatia diabética é uma das principais causas de dano renal progressivo e doença renal terminal que requer diálise e transplante. Os níveis de HDL-miR-132 foram significativamente menores em pacientes com nefropatia diabética (DN, eGFR > 30 mL/min/1,73 m2), em comparação com controles saudáveis. Curiosamente, níveis elevados de miR-132 foram encontrados no plasma total em indivíduos DN, sugerindo que os níveis plasmáticos de miRNA não são indicativos de níveis de HDL-miRNA e que os miRNAs no HDL estão mais fortemente associados à doença renal do que o plasma total. Os níveis de HDL-miR-132 foram significativamente correlacionados negativamente com os níveis de angiopoietina 2 (ANG2), enquanto o miR-ANG2 plasmático é um marcador de lesão microvascular. Existem muitos relatos de miRNA elevado ou diminuído em modelos clínicos e experimentais de doença renal, no entanto, o efeito direto da disfunção glomerular/DRC nos níveis circulantes de HDL-sRNA é incerto, e mais análises de sequenciamento são necessárias.

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Como nós e outros já demonstramos, os HDL-sRNAs também têm funções biológicas além dos biomarcadores de doenças. HDL tem a capacidade de fornecer miRNA funcional para células receptoras onde regulam a expressão do gene alvo e a atividade celular. Por exemplo, relatamos que a capacidade anti-inflamatória do HDL é mediada em parte por sua capacidade de fornecer miR-223-3p para células endoteliais coronárias humanas receptoras. Atualmente, pouco se sabe se o HDL entrega miRNAs ou outros sRNAs para podócitos receptores ou células epiteliais tubulares renais, que são críticas na resposta renal à lesão. Com base em estudos in vitro, descobriu-se que o HDL entrega miR-132 para células endoteliais vasculares umbilicais humanas (HUVEC) por vários métodos. A transferência de HDL foi observada para miR-132 silenciando p120RasGap, um conhecido gene alvo miR-132. Verificou-se que o HDL-miR-132 controla a formação do tubo endotelial, já que as células tratadas com HDL-miR-132 apresentaram aumento da atividade angiogênica, ou seja, comprimento total do tubo. Portanto, a ausência de níveis de miR-132 no HDL em diabetes e/ou DN pode resultar em uma capacidade reduzida do HDL de estimular a angiogênese das células endoteliais. A redução da resposta das células endoteliais pode afetar a recuperação após lesão renal. Assim, a diminuição da função HDL associada ao transporte e entrega de miRNA pode contribuir para a ND e outras doenças renais.

O HDL modula as células e a função do parênquima renal

O papel do HDL tem sido extensivamente estudado em células diretamente envolvidas na aterosclerose (por exemplo, macrófagos e células endoteliais vasculares). No entanto, há evidências crescentes de que o HDL afeta muitas células, incluindo células do parênquima renal (por exemplo, podócitos glomerulares e células tilacoides, células epiteliais tubulares proximais e células endoteliais linfáticas renais). Como a doença renal é conhecida por interromper a composição e a função do HDL, o comprometimento do efluxo de colesterol HDL, a capacidade antiinflamatória, antioxidante e antiapoptótica documentada em macrófagos também pode afetar as células renais e influenciar a resposta renal à lesão. Estudos apóiam esse efeito direto, mostrando que a lesão in vitro na viabilidade, migração e produção de ROS do podócito pode ser reduzida pela suplementação com apoA-I normal, HDL ou mimetizadores de apoA-I.4F. In vivo, o tratamento com 4F reduziu significativamente a proteinúria no modelo de lesão de podócitos NEP25 de nefropatia proteinúrica e preservou a expressão de podócitos de sinaptofisina glomerular e a densidade celular. Em um modelo de camundongo de nefropatia por IgA, apoM inibiu a proliferação de células tilacoides glomerulares e a expansão estromal, um efeito mediado por S1P ligado a apoM. ApoM/HDL ou esfingosina conjugada com albumina-1-fosfato (S1P) ativa o receptor S1P 1 (S1PR1), que é abundante nas células endoteliais, reduzindo assim a inflamação vascular. A injeção de ApoM-Fc recombinante reduz a fibrose renal relacionada à idade, estimulando a via de sinalização S1PR1 nas células endoteliais. os níveis plasmáticos de apoM são reduzidos, mas os níveis de HDL-S1P são aumentados em pacientes com DRC. Células tilacoides cultivadas e células epiteliais tubulares (TEC) expostas ao HDL oxidado apresentaram aumento de ROS e estimularam a produção de fatores pró-inflamatórios através da ativação das vias MAPK e NF-κB pelo CD36. Essas descobertas complementam nossa descoberta de que a apoA-I modificada por IsoLG é mais prontamente absorvida por TEC do que a apoA-I normal, associada à expressão regulada positivamente de ABCA1, SR-B1, marcadores inflamatórios e o marcador lisossômico LAMP-1.

Além de regular os glomérulos e as células tubulares, a apoA-I/HDL também regula o fenótipo das células endoteliais linfáticas e o crescimento das redes linfovasculares. a via de sinalização S1P/S1PR1 está envolvida na regulação da linfangiogênese e na expressão de genes relacionados à inflamação em células endoteliais linfáticas (LECs). Descobrimos que apoA-I modificada por IsoLG estimulou maior expressão de marcadores inflamatórios (IL-6, IL-23, CCL21) e genes relacionados a S1P (SPHK2, SPNS2) em LECs cultivados em comparação com apoA- EU. Além disso, estudos in vitro de vasos coletores renais mostraram que apoA-I modificada por IsoLG causou maior constrição linfática do que apoA-I nativa. Isso é relevante porque, embora os linfáticos renais geralmente não sejam evidentes, eles se tornam proeminentes em muitas doenças renais e podem ajudar a determinar a resposta renal à lesão e as consequências fibróticas a longo prazo da lesão. Assim, a reabsorção de apoA-I/HDL filtrado pode guiar a resposta renal à lesão. Em conclusão, esses dados sugerem que, no rim, as partículas de apoA-I/HDL e as frações de HDL modificadas são filtradas pelo glomérulo e absorvidas no parênquima renal, onde são localizadas de maneira única, com profundas consequências fisiológicas e fisiopatológicas para o fenótipo e a função das células renais .

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Direcionando níveis anormais e funcionalidade do HDL para beneficiar a doença renal

Muitos estudos clínicos, embora não todos, relataram uma correlação negativa entre a incidência e a progressão da doença renal e o HDL-C. Em vários grandes estudos observacionais de coorte, baixos níveis de colesterol HDL foram associados a um risco aumentado de doença renal ou função renal prejudicada. Além disso, estudos de randomização mendeliana suportam uma relação causal entre níveis elevados de colesterol HDL e melhora da função renal. O baixo HDL-C foi negativamente associado à mortalidade intra-hospitalar e ao desenvolvimento de disfunção de múltiplos órgãos, incluindo lesão renal aguda (LRA). Além disso, o baixo HDL-C foi um fator de risco mais forte para o desenvolvimento de LRA relacionada à sepse em comparação com drogas vasopressoras que requerem choque. Além disso, concentrações plasmáticas mais baixas de HDL devido a uma rara variante da proteína de transferência de éster de colesterol (CETP) rs1800777 que aumenta a remoção de colesterol das partículas de HDL e, portanto, aumenta significativamente o catabolismo de HDL está associada a um risco aumentado de LRA induzida por sepse. Em humanos, o HDL-C mais alto no pré-operatório está associado a menos LRA pós-operatória, um efeito independente de outros fatores de risco de LRA. Recentemente, descobrimos que altas concentrações de partículas de HDL, especialmente pequenas partículas de HDL, estavam associadas a maior atividade PON-1, menores concentrações pós-operatórias de isofurano e menores chances de LRA pós-operatória após cirurgia cardíaca. Essas observações suportam a possibilidade de que a intervenção com pequenas partículas antioxidantes HDL exógenas para aumentar drasticamente os níveis benéficos de partículas HDL poderia reduzir a incidência e a gravidade da LRA. Essa proteção pode refletir a filtração e, em seguida, a reabsorção do HDL exógeno, permitindo a interação entre as partículas terapêuticas e as células do parênquima renal. Esta estratégia está atualmente em desenvolvimento e em ensaios clínicos. a relação entre HDL-C e doença renal crônica progressiva é mais controversa. Por exemplo, em pacientes tratados com atorvastatina, níveis mais altos de colesterol HDL estão associados a um menor risco de declínio da eGFR. No entanto, como na população em geral, existe uma associação em forma de u entre HDL-C e mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular em pacientes com DRC avançada que requerem diálise. A DRC progressiva está associada a HDL-c baixo e HDL-c alto, sugerindo que, na população em geral, as alterações qualitativas induzidas pela DRC na composição do HDL, no número de partículas do HDL (HDL-p) ou na função do HDL podem ser um melhor preditor da risco de resultados adversos do que os níveis de HDL-C.

Sumário e conclusões

Embora o fígado, o músculo esquelético, o tecido adiposo e os macrófagos sejam considerados os principais locais do metabolismo das lipoproteínas, há evidências crescentes de que o rim é um elemento-chave na homeostase do HDL, afetando a concentração, composição e função das partículas de HDL. Além do efluxo de colesterol, o HDL desempenha um papel crucial em muitas respostas fisiológicas e fisiopatológicas, como ciclo celular, diferenciação, proliferação, apoptose, inflamação e respostas ao estresse oxidativo associadas à estrutura/função de cada órgão. Portanto, o alvo primário do HDL foi estendido além do sistema cardiovascular e agora inclui o rim. Como em outros tecidos, a interação entre apoA-I/HDL normal e células renais fornece efeitos benéficos, enquanto a presença de apoA-I/HDL modificada no filtrado glomerular aumenta a captação tubular dessas lipoproteínas deletérias e ativa células tubulares e intersticiais, que em por sua vez, inicia e perpetua a resposta renal à lesão. De fato, as lipoproteínas modificadas foram propostas como uma nova toxina urêmica. Atualmente, não se sabe o suficiente sobre quais alterações estruturais, composicionais ou funcionais nas partículas de HDL são mais relevantes, mas avanços nessa área podem melhorar os resultados não apenas na doença cardiovascular, mas também na doença renal aguda e progressiva.

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Cistanche e sua capacidade de melhorar a saúde do trato urinário

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1 Departamento de Pediatria, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, EUA; valentina.kon@vumc.org (VC); haichun.yang@vumc.org (H.-CY)

2 Departamento de Patologia, Microbiologia e Imunologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, EUA

3 Departamento de Anestesiologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, EUA; loren.e.smith@vumc.org

4 Unidade de Pesquisa em Aterosclerose, Departamento de Medicina, Divisão de Medicina Cardiovascular, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, EUA; kasey.vickers@vumc.org

5 Departamento de Farmacologia, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, EUA