Parte II-Cistanches Herba reduz o ganho de peso em camundongos obesos induzidos por dieta rica em gordura possivelmente através do desacoplamento mitocondrial
Mar 25, 2022
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Hoi Shan Wong, Jihang Chen, Pou Kuan Leong, Hoi Yan Leung, Wing Man Chan, Kam Ming Ko
* Divisão de Ciências da Vida, Universidade de Ciência e Tecnologia de Hong Kong, Hong Kong, China.
4. Discussões
O tratamento com HCF1 suprimiu o ganho de peso corporal induzido por HFD em camundongos machos e fêmeas. A perda de peso induzida por HCF1-foi associada a reduções significativas no aumento do coxim de gordura induzido por HFD, particularmente na gordura visceral. A gordura visceral, que é um tecido metabolicamente ativo, participa da regulação de várias funções neuroendócrinas (Cefalu et al., 1995; Ibrahim, 2010; Nguyen-Duy, Nichaman, Church, Blair, & Ross, 2003; Wozniak, Gee, Wachtel , & Frezza, 2009; Zhang et al., 2012), em que a secreção de citocinas pró-inflamatórias desempenha um papel importante na indução de uma resposta inflamatória sistêmica (Ibrahim, 2010). Assim, a capacidade do HCF1 de suprimir o aumento induzido por HFD na gordura visceral tem implicações na prevenção de distúrbios metabólicos relacionados à obesidade. O tratamento a longo prazo com HCF1 também suprimiu a deposição de gordura ectópica induzida por HFD, como evidenciado pela diminuição significativa no nível de TG hepático em camundongos alimentados com HFD 1-cotratados com HCF. A deposição de gordura ectópica, comumente encontrada em indivíduos obesos (Iacobellis, Barbarini, Letizia, & Barbaro, 2013), ocorre quando a oferta de lipídios da dieta excede a capacidade de armazenamento do tecido adiposo (Bays, Mandarino, & DeFronzo, 2004) , com o consequente acúmulo de lipídios em tecidos não adiposos, como músculo esquelético e fígado (Lettner & Roden, 2008). Estudos clínicos mostraram uma forte correlação entre a deposição de gordura ectópica e o desenvolvimento de diabetes tipo 2. Tal efeito patogênico foi mediado pelo acúmulo de intermediários do metabolismo lipídico. Por exemplo, os intermediários da oxidação incompleta podem levar ao mau funcionamento dos receptores de insulina via sinalização de diacilglicerol (Snel et al., 2012). Assim, os resultados sugerem que o HCF1 pode reduzir o acúmulo de gordura ectópica ao diminuir a disponibilidade de lipídios e, assim, produzir um efeito benéfico na sensibilidade à insulina.
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As elevações induzidas por HFD nos níveis plasmáticos de TG e glicose, indicativas de resistência à insulina, são provavelmente devido ao comprometimento na regulação da síntese de TG mediada por insulina e captação de glicose (Koo, 2013; Leto & Saltiel, 2012; Moore, Coate, Winnick, An e Cherrington, 2012). Os aumentos nos níveis plasmáticos de TG e glicose são possivelmente atribuídos à desregulação do anabolismo hepático de TG/glicose mediado pela via fosfoinositida-3-quinase/proteína quinase B na sinalização da insulina (Farese, Sajan, & Standaert, 2005). A capacidade do HCF1 de inibir a elevação induzida por HFD nos níveis plasmáticos de TG e glicose sugere seu efeito benéfico na sensibilidade à insulina. O efeito de sensibilização da insulina foi ainda apoiado pelas alterações metabólicas induzidas por HCF{10}} sob condições de ND e HFD. O tratamento com HCF1 pareceu estimular a glicólise em camundongos alimentados com ND, conforme indicado pela estimulação da atividade de PFK, sugerindo o aumento do uso de glicose como moléculas de combustível. Por outro lado, a alimentação HFD desencadeou uma mudança no metabolismo energético da glicose para a oxidação dos ácidos graxos, indicativo de uma resposta adaptativa para a elevação do nível plasmático de TG, presumivelmente através do mecanismo de detecção de ácidos graxos do receptor alfa ativado por proliferação de peroxissomos (PPAR). (Georgiadi & Kersten, 2012; Poulsen, Siersbak, & Mandrup, 2012). No processo, a ligação de ácidos graxos ou derivados de ácidos graxos ativa o PPAR. A translocação nuclear resultante de PPAR promove expressões gênicas relacionadas ao metabolismo de ácidos graxos, com o subsequente aumento na oxidação de ácidos graxos (Georgiadi & Kersten, 2012; Poulsen et al., 2012), como foi o caso dos camundongos alimentados com HFD não tratados . HCF1 inibiu a oxidação de ácidos graxos estimulada por HFD, presumivelmente mediada pelo aumento da sensibilidade à insulina em camundongos alimentados com HFD. Além disso, a alimentação HFD causou dislipidemia, evidenciada por elevações significativas nos níveis hepáticos e plasmáticos de CT, bem como uma diminuição na proporção de HDL para LDL (Klop, Elte, & Cabezas, 2013). Dado que o metabolismo do colesterol é em parte regulado pelo nível plasmático/hepático de TG e pela via de sinalização dependente de insulina (Dickson-Humphries, Bottenberg, & Kuntz, 2013; Ruderman, Carling, Prentki, & Cacicedo, 2013), a capacidade de HCF1 para modular o metabolismo do colesterol fornece evidências para apoiar ainda mais seu papel benéfico na sensibilidade à insulina.
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A fim de investigar o mecanismo subjacente à redução de peso induzida por HCF1-, o efeito de HCF1 no desacoplamento mitocondrial foi examinado. A indução do desacoplamento mitocondrial no músculo esquelético de camundongo, conforme indicado pela redução no RCR mitocondrial e a expressão mitocondrial elevada de UCP3, foi associada com a diminuição do peso corporal e dos índices de gordura total em HCF 1-co-tratado com HFD-alimentado ratos. A descoberta sugere o possível envolvimento do desacoplamento mitocondrial na produção do efeito de redução de peso em camundongos, particularmente sob condições de HFD. Enquanto HCF1 induziu desacoplamento mitocondrial em camundongos machos e fêmeas em ambas as condições ND e HFD, uma maior extensão da redução de peso induzida por HCF1-foi observada em camundongos machos. A diferença de gênero é presumivelmente devido à maior massa muscular esquelética em machos do que em camundongos fêmeas. O efeito supressor diferencial no aumento induzido por HFD na gordura subcutânea e visceral pelo co-tratamento com HCF1 também dá suporte ao envolvimento do desacoplamento mitocondrial na perda de peso. Além disso, a descoberta de que o HCF1 causou uma redução mais proeminente na gordura visceral provavelmente estava relacionada ao conteúdo mitocondrial relativamente alto na gordura visceral quando comparado com o tecido adiposo subcutâneo (Krauneoe et al., 2010). Por outro lado, enquanto o HCF1 produziu um efeito dose-dependente na redução de peso em camundongos alimentados com ND e HFD, seu efeito no desacoplamento mitocondrial foi autolimitado. A observação discrepante pode ser atribuída a outros fatores além da indução do desacoplamento mitocondrial. Por exemplo, o aumento da massa muscular magra após o co-tratamento com HCF1 pode levar a uma maior extensão do consumo de energia induzido pelo desacoplamento mitocondrial em camundongos alimentados com HFD. Além disso, os resultados obtidos do estudo comparativo entre os efeitos de HCF1 e CT na obesidade induzida por HFD também excluíram o possível envolvimento da inibição da absorção de gordura dietética na perda de peso induzida por HCF. No estudo, os tratamentos com CT e HCF1 causaram redução de peso em camundongos alimentados com ND e HFD. Curiosamente, o efeito de redução de peso mediado por CT foi associado a diminuições significativas nos níveis plasmáticos de LDL e ao aumento resultante na proporção de HDL para LDL, mas não à indução de desacoplamento mitocondrial no músculo esquelético. A descoberta sugere que o efeito da perda de peso da TC pode estar relacionado principalmente à sua capacidade de sequestrar o ácido biliar, o que dificulta a absorção de gordura da dieta (Chen et al., 2010; Yamato et al., 2012). Além disso, em contraste com o HCF1, que aumentou o fluxo glicolítico para geração de energia, a CT falhou em produzir qualquer efeito detectável no metabolismo energético. A melhora do metabolismo de glicose e lipídios pelo co-tratamento com CT em camundongos alimentados com HFD são eventos secundários à redução induzida por CT na absorção de gordura da dieta e, portanto, na redução de peso. O efeito diferencial entre o co-tratamento de HCF1 e CT sugere que a redução de peso induzida por HCF 1-é improvável mediada pelo prejuízo na absorção de gordura na dieta.
Conforme avaliado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS), os resultados preliminares mostraram que os fitoesteróis, como o -sitosterol (BSS), são os principais constituintes químicos do HCF1. Demonstramos ainda que HCF1 e BSS foram eficazes na indução de desacoplamento mitocondrial em células H9c2 in vitro e em corações de ratos ex vivo por meio de um mecanismo mediado por ROS (Wong, Chen, Leong e Ko, 2013), sugerindo BSS como um componente ativo de HCF1. O BSS, que compartilha uma estrutura química semelhante ao colesterol, mostrou ser capaz de fluidizar a membrana mitocondrial interna por perturbação da membrana, com um aumento resultante no transporte de elétrons mitocondrial (Shi, Wu, & Xu, 2013). Nós, portanto, postulamos que os fitoesteróis em HCF1, particularmente BSS, podem aumentar a fluidez da membrana mitocondrial interna através das interações hidrofóbicas entre o esqueleto pentacíclico e a membrana interna mitocondrial. A elevação associada no transporte de elétrons mitocondrial, como também foi observado em nossos estudos anteriores (Wong et al., 2013; Wong & Ko, 2013) pode causar um aumento paralelo na produção de EROs mitocondriais, o que pode, por sua vez, induzir o desacoplamento mitocondrial e eventualmente levar à perda de peso in vivo.
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5. Conclusão
Em conjunto, verificou-se que o tratamento com HCF1 exerce um efeito de redução de peso em camundongos obesos induzidos por HFD, presumivelmente aumentando o metabolismo energético in vivo, particularmente no músculo esquelético através da indução do desacoplamento mitocondrial. O efeito de redução de peso também foi associado à melhora da sensibilidade à insulina. Novos estudos usando 6-cetocolestanol como acoplador serão conduzidos para confirmar o envolvimento do desacoplamento mitocondrial induzido por HCF1-na produção do efeito de redução de peso. Além disso, são necessários estudos sobre os efeitos do BSS no controle de peso. Os resultados sugerem o uso potencial de HCF1 para a prevenção da obesidade induzida pela dieta e distúrbios metabólicos associados.
Conflito de interesses
Nós declaramos que não temos conflito de interesse.
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