Parte Ⅱ Associação entre sulfato de indoxil e início de diálise e resultados cardíacos em pacientes com doença renal crônica

Resultados

1. Características do paciente

Este estudo de coorte consiste em 89 pacientes pré-diálise CKD estágio 3 a 5. A média de idade foi de 63,5±15 anos. A causa mais comum de DRC foi a nefropatia diabética (44,9 por cento), seguida de nefropatia hipertensiva (16,8 por cento) e glomerulonefrite crônica (12,4 por cento). A porcentagem de estágios 3, 4 e 5 da DRC foi de 29,2%, 32,6% e 38,2%, respectivamente. Os níveis séricos de indoxil sulfato foram significativamente maiores em pacientes com piora da função renal. Os níveis séricos médios de indoxil sulfato foram 2,73 ± 1,97, 5,83 ± 3,35 e 18,44 ± 10,31 mg/L nos estágios 3, 4 e 5 da DRC, respectivamente.

Pacientes com pior função renal tiveram maior prevalência de dilatação do átrio esquerdo (AE) (19 por cento no estágio 3 da DRC, 46,1 por cento no estágio 4 da DRC e 57,6 por cento no estágio 5 da DRC; p=00,02), esquerda hipertrofia ventricular (LVH) (48 por cento no estágio 3 da DRC, 75,8 por cento no estágio 4 da DRC e 82,3 por cento no estágio 5 da DRC; p=00,01) e tensão longitudinal global prejudicada (GLS) (43,3 por cento, 51,7 por cento e 70,6 por cento nos estágios 3,4 e 5 da DRC, respectivamente; p=00,04). No entanto, não houve diferenças significativas na prevalência dos demais parâmetros ecocardiográficos, incluindo fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), entre pacientes com DRC estágio 3 a 5 pré-diálise (dados não apresentados).

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2. Comparação entre grupos de indoxil sulfato baixo e alto

Os pacientes foram divididos em 2 grupos com base na mediana dos níveis séricos de indoxil sulfato (grupo indoxil sulfato baixo, < 6,124 mg/L e grupo indoxil sulfato alto, maior ou igual a 6,124 mg/L) (Tabela 1). O grupo de alto indoxil sulfato apresentou eGFR significativamente menor, níveis mais altos de fosfato e maior CAVI do que o grupo de baixo indoxil sulfato. Pacientes com alto indoxil sulfato tiveram maior prevalência de aumento do AE, HVE e comprometimento do GLS) do que pacientes no grupo baixo de indoxil sulfato.

3. Correlação entre os níveis de indoxil sulfato e parâmetros clínicos e ecocardiográficos

As correlações univariadas entre os níveis séricos de indoxil sulfato e os parâmetros clínicos e ecocardiográficos da população estudada são apresentadas na Tabela 2. Foi detectada correlação positiva significativa para creatinina, fosfato e GLS, enquanto correlação negativa significativa foi observada para hemoglobina. A Figura 1 representa uma relação linear positiva entre os níveis séricos de indoxil sulfato e GLS (r=0.62, p=0.01).

Na análise de regressão linear multivariada, creatinina (r {{0}},49, p < 0,001), hemoglobina (r=−1,76, p=0,002) e GLS ( r= 0.42, p=0.033) foram correlacionados independentemente com os níveis de indoxil sulfato.

4. Preditor de resultados renais

34 pacientes iniciaram terapia renal substitutiva durante 24 meses de seguimento. Conforme detalhado na Tabela 3, os preditores não ajustados de progressão para diálise foram idade (p=00,005), creatinina (p<0.001), use of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors (p=0.001), serum indoxyl sulfate levels (p<0.001), LVEF (p=0.035), and GLS (p=0.010). Kaplan–Meier curve of the cumulative event-free survival for the dialysis dichotomized according to indoxyl sulfate levels (low and high) is reported in Figure 2. The high indoxyl sulfate group was associated with dialysis initiation when compared with the low indoxyl sulfate group (log-rank p < 0.001). After adjustment for age, using RAAS inhibitors, creatinine, and GLS; indoxyl sulfate and LVEF remained independent predictors for progression to dialysis (HR 1.04; 95% CI 1.01–1.08; p=0.022) (Table 3).

5. Preditores de Eventos Cardiovasculares

Ocorreram 19 eventos cardiovasculares durante 24 meses de seguimento. Na análise univariada de risco proporcional de Cox, FEVE e GLS foram significativamente associados a eventos cardiovasculares juntamente com idade e ICV. Em contraste, não houve associação significativa entre os níveis séricos de indoxil sulfato e eventos cardiovasculares (Tabela 4). Após o ajuste com análise multivariada, apenas GLS permaneceu um preditor significativo de eventos cardiovasculares (HR 1,26; IC 95% 1,01–1,59; p=00,045) (Tabela 4). Os eventos cardiovasculares no grupo GLS comprometido foram significativamente maiores do que no grupo GLS preservado (p=0.015) (Figura 3). Não houve diferença significativa em eventos cardiovasculares entre os grupos de indoxil sulfato baixo e alto (p=0.082).

Discussão

Em pacientes com DRC estágio 3 a 5 pré-diálise, os resultados do presente estudo prospectivo de coorte de acompanhamento de 2-anos demonstraram que o alto indoxil sulfato sérico pode prever a progressão para a diálise. Além disso, o sulfato de indoxil foi significativamente associado ao GLS, uma técnica emergente de ecocardiografia para medir distúrbios mais sutis na função sistólica do VE que poderia prever eventos cardiovasculares em pacientes com DRC pré-diálise.

O sulfato de indoxil tem sido relatado como um acelerador da aterosclerose, aumentando as citocinas pró-inflamatórias e o estresse oxidativo, promovendo a disfunção endotelial, inibindo a remodelação óssea e induzindo a calcificação vascular. Além disso, uma linha de evidência ilustra que o indoxil sulfato pode contribuir para a progressão da DRC. Em modelos in vitro e animais de DRC, o indoxil sulfato demonstrou ter efeitos tóxicos diretos nas células tubulares, levando ao aumento do estresse oxidativo, inflamação e fibrose. A lesão renal direta e a toxicidade vascular do indoxil sulfato podem acelerar a progressão renal. No entanto, apenas alguns estudos prospectivos avaliaram o impacto dos níveis séricos de indoxil sulfato na progressão da DRC. A única coorte prospectiva em 269 pacientes adultos com DRC G1-5 revelou uma associação significativa entre os níveis séricos de indoxil sulfato e a progressão renal, definida como uma redução de eGFR em 50% ou doença renal em estágio terminal exigindo diálise, após 21 meses período de acompanhamento. No presente estudo, fornecemos o resultado de uma correlação significativa entre o indoxil sulfato e o início da diálise, independente do estado cardiovascular dos pacientes, ajustada com CAVI, IMVE e FEVE (Tabela 3). Esses achados sugerem a relação temporal entre a nefrotoxicidade do indoxil sulfato e a progressão da DRC.

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Em relação às alterações cardiovasculares, as alterações hemodinâmicas e metabólicas na DRC resultam em remodelação cardíaca que ocorre precocemente e é significativamente pior do que na não DRC. Hipervolemia e anemia renal contribuem para a carga de volume, enquanto hipertensão, calcificações vasculares e aumento da ativação simpática na DRC resultam em carga de pressão. As sobrecargas de volume e pressão podem causar alterações geométricas do VE. Em nossa coorte, a massa do VE e a prevalência de HVE aumentaram com a deterioração da função renal, enquanto não houve diferença significativa na FEVE entre os estágios 3, 4 e 5 da DRC. O efeito de aumento da HVE observado no presente estudo também foi detectado em um estudo estudo anterior em pacientes com DRC mais avançada, enquanto a prevalência de disfunção sistólica do VE (FEVE reduzida) em pacientes com DRC variou de acordo com diferentes metodologias. Embora a redução da FEVE seja um bom preditor de eventos cardiovasculares e mortalidade, houve algumas limitações na utilização da FEVE como preditor. Os métodos de medição da FEVE envolvem imprecisões associadas ao delineamento pouco claro das bordas endocárdicas e à suposição de uniformidade geométrica. Além disso, a FEVE pode ser insuficientemente sensível para identificar graus leves ou subclínicos de disfunção sistólica do VE. Essas limitações levaram ao interesse por novas técnicas ecocardiográficas que forneçam medidas mais objetivas e sensíveis da função miocárdica do VE. O GLS é uma aplicação ecocardiográfica relativamente nova, usada cada vez mais na população em geral. Essa técnica é um aplicativo off-line que acompanha o movimento do tecido miocárdico ao longo do ciclo cardíaco por meio do rastreamento de reflexões acústicas, conhecidas como speckles. Como o GLS quantifica a contração longitudinal, especialmente nas fibras subendocárdicas, a camada da parede mais suscetível à isquemia, reduções no strain longitudinal podem ser encontradas antes da redução na FEVE. O GLS é uma ferramenta eficaz para detectar precocemente distúrbios sutis da função sistólica do VE quando a FEVE é normal. No presente estudo, os pacientes com DRC mais avançada apresentaram maior prevalência de SLG prejudicado, mas não apresentaram diferenças significativas na redução da FEVE.

O indoxil sulfato tem fortes efeitos pró-inflamatórios e pró-hipertróficos nas células cardíacas. Além disso, essa toxina urêmica ligada a proteínas contribuiu para a fibrose cardíaca in vitro, estimulando a síntese do fator de crescimento transformador beta e estimulando a ativação da via NF-kB. Portanto, o acúmulo de indoxil sulfato em pacientes com DRC pode induzir diretamente efeitos prejudiciais nas células cardíacas e causar remodelamento cardíaco adverso. O sulfato de indoxil também induz citocinas pró-inflamatórias e estresse oxidativo, resultando em disfunção endotelial e aterosclerose. Demonstramos que os pacientes com um grupo de sulfato de indoxil alto tiveram uma prevalência maior de HVE e GLS prejudicado do que o grupo de sulfato de indoxil baixo (Tabela 1). De interesse, houve uma associação significativa entre os níveis séricos de indoxil sulfato e GLS em pré-diálise CKD estágio 3 a 5 pacientes (Tabela 2 e Figura 1). Esse achado foi apoiado por um estudo anterior em pacientes com DRC estágios 3 e 4 por Krishnasamy et al, que revelou que o GLS foi independentemente associado ao nível de indoxil sulfato livre, índice de massa corporal e rigidez arterial.

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Em termos de eventos cardíacos, revelamos uma associação significativa entre GLS prejudicado e eventos cardiovasculares (Tabela 4). Embora alguns estudos anteriores relataram uma correlação entre GLS e eventos cardiovasculares em pacientes não-DRC com insuficiência cardíaca, havia dados escassos avaliando o valor prognóstico de GLS em pré-diálise CKD. Em um estudo transversal de 106 pacientes com DRC estágio 1–5 com FEVE preservada, Panoulas et al descobriram que pacientes com GLS comprometido (mais de -16 por cento) tinham um risco aumentado de eventos cardíacos adversos graves. No entanto, essa associação significativa foi perdida após o ajuste para idade, sexo, diabetes, hipertensão e eGFR. Em outra coorte prospectiva de 106 pacientes com DRC pré-diálise com FEVE preservada, Sulemane et al demonstraram que o GLS foi um preditor independente significativo do desfecho composto de mortalidade por todas as causas, síndrome coronariana aguda, angina estável com necessidade de revascularização, hospitalização por insuficiência cardíaca, e AVC.

Como o indoxil sulfato está associado ao GLS, o indoxil sulfato sérico é considerado um bom preditor de eventos cardíacos em pacientes com DRC. No entanto, não encontramos associação significativa entre indoxil sulfato sérico e eventos cardiovasculares durante o período de acompanhamento (Tabela 4). Ao contrário, Shimazu et al revelaram que o indoxil sulfato sérico foi um preditor significativo de eventos cardíacos em pacientes com cardiomiopatia dilatada. Além disso, uma coorte prospectiva de 3-anos anteriores de pacientes com DRC mostrou uma associação entre indoxil sulfato e eventos cardíacos adversos graves. Os diferentes resultados podem ser explicados pelas disparidades nas populações, baixa incidência de eventos cardíacos e tempos de acompanhamento mais curtos em nosso estudo.

Existem algumas limitações neste estudo. Primeiro, o número de participantes e a ocorrência de eventos cardiovasculares foram relativamente pequenos. Portanto, o poder de demonstrar a relação entre indoxil sulfato e eventos cardiovasculares pode ser limitado. Em segundo lugar, o tempo de seguimento é relativamente curto para detectar desfechos cardiovasculares. Mais estudos com amostras maiores e tempos de seguimento mais longos ainda são necessários.

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Conclusões

O sulfato de indoxil sérico persistentemente elevado na DRC está associado ao comprometimento precoce da função sistólica do ventrículo esquerdo detectado pelo GLS. Além disso, indoxil sulfato sérico alto e FEVE reduzida são preditores significativos para o início da diálise, enquanto o comprometimento do GLS prediz significativamente eventos cardiovasculares em pacientes com DRC.

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Kullaya Takkavatakarn 1, Jeerath Phannajit 1, Suwasin Udomkarnjananun 1, Suri Tangchitthavorngul 1, Pajaree Chariyavilaskul 2,3, Patita Sitticharoenchai 4, Kearkiat Praditpornsilpa 1, Somchai Eiam-Ong 1, Paweena Susantitaphong 1,5

1 Divisão de Nefrologia, Departamento de Medicina, Faculdade de Medicina, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Chulalongkorn University, Bangkok, Tailândia;

2 Unidade de Pesquisa em Farmacocinética e Farmacogenômica Clínica, Faculdade de Medicina, Universidade Chulalongkorn, Bangkok, Tailândia;

3 Departamento de Farmacologia, Faculdade de Medicina, Universidade Chulalongkorn, Bangkok, Tailândia;

4 Divisão de Cardiologia, Departamento de Medicina, Faculdade de Medicina, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Chulalongkorn University, Bangkok, Tailândia;

5 Unidade de Pesquisa para Doença Óssea Metabólica em Pacientes com DRC, Faculdade de Medicina, Universidade Chulalongkorn, Bangkok, Tailândia