Parte 1: O teste starmen indica que o tratamento alternado com corticosteróides e ciclofosfamida é superior ao tratamento sequencial com tacrolimus e rituximabe na nefropatia membranosa primária
Mar 11, 2022
Parte 1: O estudo STARMEN indica que o tratamento alternado com corticosteroides e ciclofosfamida é superior ao tratamento sequencial com tacrolimus e rituximabe na nefropatia membranosa primária
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Gema Fernández-Juárez, e ect.
Um corticosteróide cíclico-ciclofosfamidaesquema é recomendado para pacientes comnefropatia membranosa primáriacom alto risco de progressão. Nossa hipótese é que a terapia sequencial com tacrolimus erituximabeé superior ao tratamento alternado cíclico comcorticosteróideseciclofosfamidana indução de remissão persistente nesses pacientes. Isso foi testado em um estudo controlado randomizado e aberto de 86 pacientes comnefropatia membranosa primáriae síndrome nefrótica persistente após seis meses de observação e designaram 43 para receber tratamento cíclico de seis meses com corticosteróide eciclofosfamidaou tratamento sequencial comtacrolimo(dose completa por seis meses e redução gradual por mais três meses) erituximabe(um grama no mês seis). O desfecho primário foi a remissão completa ou parcial da síndrome nefrótica em 24 meses. Este resultado composto ocorreu em 36 pacientes (83,7 por cento) no tratamento com corticosteróides.ciclofosfamidagrupo e 25 pacientes (58,1 por cento) notacrolimus-rituximabegrupo (risco relativo 1,44; intervalo de confiança de 95 por cento 1,08 a 1,92). A remissão completa em 24 meses ocorreu em 26 pacientes (60 por cento ) no grupo corticosteróide-ciclofosfamida e 11 pacientes (26 por cento ) no grupotacrolimus-rituximabegrupo (2,36; 1,34 a 4,16). Os títulos de anti-PLA2R mostraram uma diminuição significativa em ambos os grupos, mas a proporção de pacientes anti-PLA2R positivos que alcançaram resposta imunológica (depleção de anticorpos anti-PLA2R) foi significativamente maior em três e seis meses no corticosteróide-ciclofosfamidagrupo (77 por cento e 92 por cento, respectivamente), em comparação com otacrolimus-rituximabegrupo (45 por cento e 70 por cento, respectivamente). Recaídas ocorreram em um paciente em uso de corticosteróideciclofosfamidagrupo e três pacientes notacrolimus-rituximabegrupo. Eventos adversos graves foram semelhantes em ambos os grupos. Assim, o tratamento com remissão induzida por corticosteroide-ciclofosfamida em um número significativamente maior de pacientes comnefropatia membranosa primáriado quetacrolimus-rituximabe.
Internacional do Rim (2021) 99, 986–998;
j.kint.2020.10.014
cistachepode tratarrimdoençamelhorarfunção renal
PALAVRAS-CHAVE:função renal, doenca renal, doença renal terminal, lesão renal aguda, doença renal crônica, nefropatia membranosa primária, rituximabe, corticosteróides, ciclofosfamida
Copyright ª 2020, Sociedade Internacional de Nefrologia. Publicado por Elsevier Inc. Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY-NC-ND
Nefropatia membranosa primária(PMN) é uma das causas mais comuns de síndrome nefrótica em adultos.1Em 70% a 80% dos casos, a doença é mediada por autoanticorpos direcionados ao receptor de fosfolipase A2 (PLA2R) expresso em podócitos e 3% a 5% por autoanticorpos para trombospondina tipo 1 contendo domínio 7A (THSD7A).2–4 A remissão espontânea ocorre em um terço dos pacientes,5e, portanto, um período de observação de pelo menos 6 meses é recomendado.6–8Por outro lado, cerca de 50% dos casos com síndrome nefrótica persistente eventualmente progridem paradoença renal terminal, e a terapia imunossupressora é recomendada para esses pacientes.
A controvérsia persiste sobre o tipo mais eficaz de regime imunossupressor. O 2012Doenca renal: As diretrizes de Melhoria dos Resultados Globais (KDIGO) para glomerulonefrite recomendaram um regime cíclico de 6-meses de agentes alquilantes alternados (ciclofosfamida usual) maiscorticosteróidespara pacientes com alto risco de progressão, uma vez que foi o único regime que se mostrou eficaz na prevençãodoença renal terminal. 8–12No entanto, dado o importante número de eventos adversos graves associados a doses cumulativas de agentes alquilantes, foram introduzidas alternativas de tratamento. Inibidores da calcineurina (ciclosporina etacrolimo) demonstraram eficácia na indução da remissão da síndrome nefrótica em cerca de 70% dos pacientes.13,14No entanto, a principal limitação desses medicamentos é a alta taxa de recaída após a descontinuação. Um estudo observacional encontrou uma redução nas taxas de recaída quandorituximabefoi administrado no momento da redução gradual da ciclosporina outacrolimo, 15 e um estudo piloto relatou resultados encorajadores da terapia combinada com ciclosporina maisrituximabeem pacientes com PMN de alto risco.16
A terapia imunossupressora é recomendada paradoença renal terminalenefropatia membranosa primária.
Mais recentemente, a eficáciarituximabemonoterapia tem recebido grande atenção.17 Uma única dose derituximabefoi sugerido para ser eficaz para a indução da remissão em uma coorte observacional,18 embora, em ensaios clínicos recentes, foram necessárias doses mais elevadas para uma eficácia ideal.19–21De fato, a eficácia superior dorituximabeversus ciclosporina no recente MENTOR (Nefropatia membranosaJulgamento deRituximabe) foi realizado com uma dose total de 4 grituximabe.20
A necessidade de testes diretos comparando o tratamento alternado cíclico de 6-mês comcorticosteróideseciclofosfamidacom as alternativas terapêuticas mais recentes (inibidores da calcineurina,rituximabe) foi enfatizado em uma recente conferência KDIGO.22 Concebemos o STARMEN (Tratamento Sequencial comTacrolimuseRituximabeVersus AlternadoCorticosteróideseCiclofosfamidaem PMN) estudo para comparar o tratamento alternado cíclico decorticosteróideseciclofosfamidacom um tratamento sequencial detacrolimoerituximabena indução e manutenção da remissão da síndrome nefrótica por até 24 meses. Além disso, estudamos a ocorrência de recaídas após a remissão e o papel dos autoanticorpos anti-PLA2R para o tratamento.
RESULTADOS
Pacientes
De junho de 2014 a junho de 2017, 130 pacientes foram avaliados para elegibilidade, dos quais 44 (33%) foram excluídos do estudo. Os principais motivos de falha na triagem foram não atender aos critérios de elegibilidade (21 pacientes), falta de vontade de participar do estudo (14 pacientes) e diagnóstico de causa secundária denefropatia membranosa(9 pacientes). Os restantes 86 pacientes que preencheram os critérios de elegibilidade foram aleatoriamente designados para ocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo (43 pacientes) ou otacrolimus-rituximabegrupo (43 pacientes) (Figura 1). Conforme apresentado na Tabela 1, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos no início do estudo. Amostras de soro armazenadas na linha de base estavam disponíveis em 69 pacientes e o anti-PLA2R foi positivo em 53 (77 por cento). As análises de sensibilidade não mostraram diferenças na linha de base entre pacientes anti-PLA2R positivos e anti-PLA2R-negativos nem entre pacientes com ou sem determinações de anti-PLA2R na linha de base (Tabelas Suplementares S1 e S2). Um paciente foi anti-THSD7A positivo. Biópsias renais foram realizadas 8 (variação, 6-18) meses antes da randomização. Setenta e três pacientes (85%) tiveram PMN de novo e 13 (15%) PMN recidivante (Tabela 1).
Todos os pacientes receberam pelo menos 1 mês da intervenção terapêutica atribuída. Dois pacientes nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo (4,6 por cento ) e 6 (13,9 por cento ) notacrolimus-rituximabegrupo descontinuou a intervenção (Figura 1). Os 41 restantes nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo e 37 notacrolimus-rituximabegrupo) receberam a intervenção completa. Pacientes designados para ocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo recebeu uma dose mediana de metilprednisolona oral de {{0}},49 ± 0,05 mg/kg/dia nos meses 1, 3 e 5, com uma dose cumulativa total de 3,4±0,9 g. A dose cumulativa total de metilprednisolona intravenosa foi de 8,2 ± 1,4 g. A dose cumulativa total deciclofosfamidafoi de 10 ± 3,5 g. Doses e níveis sanguíneos detacrolimonotacrolimus-rituximabegrupo são apresentados na Tabela Suplementar S3. Três pacientes deste grupo receberam uma segunda dose derituximabe(0,5 g em 2 pacientes, 1 g em 1 paciente) nos meses 12, 12 e 18, respectivamente, e 2 outros receberam doses adicionais detacrolimoalém do mês 9.
Durante o período de acompanhamento após o término da intervenção atribuída, 5 pacientes em cada grupo foram transferidos para uma intervenção fora do estudo devido à falta de eficácia do tratamento atribuído. Nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo, 2 pacientes foram tratados comrituximabeno mês 14, 2 pacientes receberamtacrolimoa partir do mês 18, e 1 paciente ciclosporina a partir do mês16. Notacrolimus-rituximabegrupo, os 5 pacientes receberam um tratamento cíclico de 6-meses com corticosteróide eciclofosfamidano mês 12 (2 pacientes), mês 14 (2 pacientes) ou mês 21 (1 paciente). Todos os pacientes que foram transferidos para uma intervenção fora do estudo foram considerados não respondedores (Figura 1). O acompanhamento foi concluído em todos os 86 pacientes inscritos.
Resultado primário Trinta e seis pacientes (83,7 por cento) nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo e 25 pacientes (58,1 por cento) notacrolimus-rituximabegrupo teve um resultado primário de remissão completa/parcial em 24 meses (risco relativo [RR] 1,44, intervalo de confiança de 95 por cento [IC] 1,08 a 1,92) (Tabela 2; Figura 2a). A análise por protocolo confirmou diferenças significativas no resultado primário entre os grupos: 35 de 41 (85 por cento) nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo e 22 de 37 (59 por cento) notacrolimus-rituximabegrupo (RR 1,44, IC 95 por cento 1,07 a 1,93) (Tabela 2). A diferença no número de pacientes com remissão completa ou parcial em ambos os grupos já foi significativa no 3º mês e se manteve ao longo do estudo (Tabela 2; Figura 2a).
Conforme mostrado na Tabela 3 e Figura 2b, 26 pacientes (60 por cento) nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo alcançou uma remissão completa em 24 meses. Notacrolimus-rituximabegrupo, 11 pacientes (26 por cento) alcançaram uma remissão completa em 24 meses (RR 2,36, IC 95 por cento 1,34 a 4,16).
Uma tendência para uma maior eficácia docorticosteróide-ciclofosfamidao tratamento foi encontrado em diferentes subgrupos não pré-especificados definidos por valores basais de proteinúria, albumina sérica, creatinina sérica, níveis de anti-PLA2R. e idade, embora não tenham sido encontradas diferenças em pacientes do sexo feminino (Figura complementar S1). Quando as características basais dos pacientes foram comparadas entre aqueles que alcançaram remissão completa/parcial e aqueles sem resposta, uma proporção significativamente maior de homens (80 por cento vs. 57 por cento) e proteinúria significativamente maior foi observada entre os não respondedores (Tabela Suplementar S4).
Resultados secundários
A proteinúria diminuiu de uma mediana de 7,4 g/24 h (intervalo interquartil 4,8–11,3) na linha de base para 0,35 g/24 h (0,2–9) aos 24 meses nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo e de 7,4 g/24 h (6,7–11,6) na linha de base para 1 g/24 h (0,3–3,3) aos 24 meses notacrolimus-rituximabegrupo (diferença entre grupos P ¼ 0.005) (Figura 3a; Tabela complementar S5). A albumina sérica aumentou de uma média de 2,6 ± 0,1 g/dl na linha de base para 4 ± 0,1 g/dl em 24 meses no tratamento com corticosteroide.ciclofosfamidagrupo e de 2,6 ± 0,1 g/dl na linha de base para 3,9±0.1 g/dl em 24 meses notacrolimus-rituximabegrupo (diferença entre grupos P ¼ 0.2) (Figura 3b; Tabela Suplementar S5). Houve uma tendência não significativa para valores mais elevados da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) nocorticosteróideciclofosfamidagrupo do que notacrolimus-rituximabegrupo ao longo do seguimento (Figura 3c; Tabela Complementar S6). Aos 24 meses, o número de pacientes com um aumento maior ou igual a 50 por cento da creatinina sérica basal foi de 1 (2 por cento) no grupocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo e 5 (12 por cento ) notacrolimus-rituximabegrupo (P ¼ 0.2). O número de pacientes com preservaçãofunção renal(eGFR maior ou igual a 45 ml/min por 1,73 m2 ) aos 24 meses foram 40 (93 por cento ) nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo e 37 (86 por cento ) notacrolimus-rituximabegrupo (P ¼ 0,48). O único paciente que desenvolveudoença renal terminalera um homem de 73-anos que havia sido designado para ocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo. Três meses após o término do tratamento, ele foi excluído do estudo por causa de proteinúria maciça persistente e declíniofunção renale mudou pararituximabe(2 doses de 1 g, com 15 dias de intervalo). Nenhuma resposta foi observada e a diálise crônica foi iniciada 16 meses após a randomização.
Os níveis de anti-PLA2R mostraram uma diminuição significativa em ambos os grupos (Tabela 4; Figura 3a). As proporções de pacientes anti-PLA2R positivos que alcançaram resposta imunológica em 3 e 6 meses foram significativamente maiores no grupocorticosteróideciclofosfamidagrupo (77 por cento e 92 por cento, respectivamente) do que notacrolimus-rituximabegrupo (45 por cento e 70 por cento, respectivamente) (Tabela 4). A maioria dos pacientes (80 por cento) que obteve resposta imunológica durante o estudo apresentou remissão da síndrome nefrótica aos 24 meses. A resposta imunológica em 3 meses (P=0,036) e 6 meses (P=0,005) foi associada à remissão em 24 meses. Os pacientes que não responderam mostraram um declínio mais lento nos níveis de anti-PLA2R e uma proporção significativamente menor de respostas imunológicas, em comparação com os pacientes que alcançaram remissão completa ou parcial da síndrome nefrótica (Tabela Suplementar S7).
Um dos 36 pacientes (2,7 por cento) nocorticosteróideciclofosfamidagrupo, e 3 dos 25 pacientes (12 por cento) notacrolimus-rituximabeo grupo que obteve remissão parcial apresentou recidiva (Tabela Complementar S8). As 3 recaídas notacrolimus-rituximabegrupo ocorreu no mês 12, 3 meses apóstacrolimodescontinuação. Dois deles ocorreram em pacientes anti-PLA2R positivos que atingiram uma resposta imunológica no mês 6 e não foram acompanhados pelo reaparecimento de anticorpos anti-PLA2R. A recaída restante ocorreu em um paciente no qual os anticorpos anti-PLA2R não haviam sido medidos na linha de base.Tacrolimusfoi reiniciado em 2 pacientes e o outro foi tratado comrituximabe. A reincidência nocorticosteróide-ciclofosfamidaO grupo ocorreu no mês 9 em um paciente anti-PLA2R positivo que atingiu resposta imunológica no mês 3. Nesse caso, a recaída foi acompanhada por um reaparecimento de anticorpos anti-PLA2R e o paciente foi tratado comtacrolimo.
Eventos adversos Todos os pacientes, exceto 6 (1 docorticosteróide-ciclofosfamidagrupo e 5 dotacrolimus-rituximabegrupo) teve pelo menos 1 evento adverso (Tabela 5). A maioria dos eventos adversos foi de gravidade baixa (345, 84 por cento) ou média (56, 13 por cento), mas17 (4 por cento) eram graves. Houve mais eventos adversos e mais eventos adversos por paciente nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo do que notacrolimus-rituximabegrupo (P ¼ 0.04). Mais pacientes no corticosteróideciclofosfamidagrupo apresentava leucopenia e síndrome de Cushing, enquantolesão renal aguda, hipercalemia, diarreia e tremor distal foram mais comuns notacrolimus-rituximabegrupo. Houve uma associação estatisticamente significativa entre a presença de leucopenia e o desenvolvimento de infecções, tanto na coorte total do estudo quanto em cada grupo de tratamento (P < 0,0001="" para="" o="" grupo="" total="" e="">ciclofosfamidagrupo, P ¼ 0.041 para o tacrolimus/rituximabegrupo). A maioria dos eventos adversos ocorreu nos primeiros 9 meses do estudo (304 de 409, 74%), mas apenas 5 dos 17 eventos adversos graves ocorreram nesse período.
Não houve diferenças estatisticamente significativas na frequência de eventos adversos graves entre os grupos. O único caso gravelesão renal agudaocorreu notacrolimus-rituximabegrupo, enquanto 4 das 5 infecções graves ocorreram nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo. Foram notificados três casos de câncer, embora nenhum deles tenha sido considerado relacionado ao tratamento recebido. Dois cânceres ocorreram nocorticosteróideciclofosfamidagrupo (adenocarcinoma gástrico e carcinoma de mama, detectados aos 12 e 11 meses, respectivamente) e 1 notacrolimus-rituximabegrupo (carcinoma retal, detectado em 1 mês). Anti-PLA2R foi positivo na linha de base nos 3 pacientes com câncer. No momento da detecção do tumor, os 2 pacientes docorticosteróide-ciclofosfamidagrupo estava em remissão clínica.
Cistanchepode beneficiarnefropatia membranosa primária.
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