Mortalidade geral e por causa específica em pacientes com diabetes mellitus tipo 1: um estudo de coorte de base populacional em Taiwan de 1998 a 2014

INTRODUÇÃO

O diabetes mellitus tipo 1 está associado a um alto risco de morte prematura por diversas causas agudas e crônicas. As causas de morte em crianças e adultos jovens com diabetes tipo 1 estão principalmente relacionadas com complicações diabéticas agudas; entretanto, a principal causa de morte na idade adulta está relacionada com complicações a longo prazo, particularmentedoença cardiovascular(DCV).Embora o risco de mortalidade em indivíduos com diabetes tipo 1 permaneça elevado, foi observada uma tendência decrescente na mortalidade da população com diabetes tipo 1 em muitas partes do mundo, como Noruega, Austrália e Suécia.Uma meta-análise do risco relativo (RR) de mortalidade para diabetes tipo 1 em comparação com a população geral que incluiu 26 estudos com 88 subpopulações descobriu que o RR geral de mortalidade foi de 3,82 (intervalo de confiança [IC] de 95%, 3,41 –4,29) em comparação com a população em geral. As observações utilizando dados anteriores a 1971 tiveram um RR estimado consideravelmente maior (5,80) quando comparado com os dados entre 1971 e 1980 (RR 5,06), 1981-1990 (RR 3,59) e aqueles após 1990 (RR 3,11). O recentementemortalidade melhoradado diabetes tipo 1 se deve principalmente a diretrizes aplicadas que enfatizam o controle glicêmico rigoroso, o controle da pressão arterial e atratamento da dislipidemia, bem como a cessação do tabagismo, no tratamento do diabetes tipo 1.

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Evidências recentes sugerem uma redução na mortalidade por complicações crônicas,8 mas pouca mudança na mortalidade por complicações agudas do diabetes tipo 1.13 A mortalidade varia visivelmente entre os países,4 e os países com menor incidência de diabetes tipo 1 apresentam maior mortalidade absoluta e relativa do que países com maior incidência.6,14 Willi et al15 sugeriram disparidades étnicas nos resultados de crianças com diabetes tipo 1, com participantes negros apresentando mais cetoacidose diabética e eventos hipoglicêmicos graves do que participantes brancos ou hispânicos. Uma revisão sistemática recente identificou 16 estudos que mostraram que jovens de minorias raciais=étnicas com diabetes tipo 1 tinham hemoglobina A1c (HbA1c) mais alta do que jovens caucasianos.16 Uma revisão recente indicou que a etnia do Sul da Ásia com diabetes tipo 1 tem maior mortalidade do que europeus brancos devido ao excesso de DCV. A diabetes tipo 1 nos sul-asiáticos também apresenta HbA1c significativamente mais elevada, lipoproteína de alta densidade mais baixa e taxas mais baixas de neuropatia do que os europeus brancos.17

Em Taiwan, a taxa de incidência anual na infância (<15 years) type 1 diabetes was stable for boys and girls, with a mean annual incidence rate of 5.3 per 100,000 children between 2003 and 2008.18,19 Compared with Western countries, especially the Nordic nations, Taiwan is among the nations with a low incidence rate of type 1 diabetes. However, the mortality of individuals with type 1 diabetes in Taiwan has not been adequately studied. This study aimed to investigate the overall, sex-specific, and age-specific risks of mortality from all-cause and various causes among type 1 diabetes patients in 1998–2014.

MÉTODOS

A proposta do estudo foi aprovada pelo Conselho de Revisão Institucional do Hospital Universitário Nacional Cheng Kung (No. B-EX- 105-010). O consentimento informado por escrito foi dispensado devido à desidentificação da identidade pessoal.

Fontes de dados

Os dados analisados ​​neste estudo foram recuperados de conjuntos de dados do programa National Health Insurance (NHI) e do Registro de Óbitos de Taiwan (TDR) de 1998 a 2014. Os conjuntos de dados de reivindicações do NHI armazenam as reivindicações médicas ambulatoriais de pacientes internados=de todos os residentes de Taiwan , e a Administração do NHI realiza revisões trimestrais de especialistas em uma amostra aleatória de solicitações médicas para garantir sua precisão.

Usamos várias partes dos conjuntos de dados de solicitações do NHI, incluindo o Banco de Dados de Doenças Catastróficas (CID) e o Registro de Beneficiários, que incluíam as características sociodemográficas de cada indivíduo. As informações sobre o diagnóstico de diabetes tipo 1 estão entre as doenças catastróficas listadas no CID. Indivíduos registrados no CID para diabetes tipo 1 devem relatar ao conselho de revisão da NHIA um certificado de diagnóstico médico e registros médicos relevantes, incluindo resultados de exames, nível de peptídeo C em jejum ou estimulado por glucagon, nível de anticorpo anti-GAD e histórico de cetoacidose diabética. O diagnóstico de diabetes tipo 1 no CID foi usado anteriormente para relatar a incidência de diabetes tipo 1 em Taiwan.18,19 com uma taxa preditiva positiva de 98,3%.

Em Taiwan, todos os nascimentos e óbitos vivos devem ser registados no prazo de 10 dias após o nascimento ou morte, como requisito legal. As certidões de óbito incluem diversas informações, incluindo variáveis ​​demográficas, causa básica da morte (UCOD), local do óbito e estado civil. A qualidade dos dados do TDR foi avaliada e é considerada válida e completa.

Design de estudo

Utilizamos um desenho de estudo de coorte retrospectivo que incluiu inicialmente 17.269 indivíduos com diabetes tipo 1 registrados no CID entre 1998 e 2014. Depois de excluir 66 pacientes com informações faltantes sobre sexo ou idade no registro do CID, este estudo inscreveu 17.203 participantes do estudo. A data de registro do CID foi considerada como a data de inscrição na coorte (ou seja, entrada na coorte).

Os pacientes do estudo foram vinculados ao TDR por meio de um número de identificação pessoal único para identificar os pacientes que faleceram durante o período do estudo de 1998-2014. As informações da UCOD foram baseadas na Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão de Modificação Clínica (CID-9-CM) (1998–2007) ou Décima Revisão (CID-10-CM) (2008–2014) códigos. Nos 17 anos de observação, 4.916 indivíduos morreram, sendo 2.511 homens e 2.405 mulheres.

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Análise estatística

Os anos-pessoa observados para cada sujeito do estudo foram acumulados desde a data de inscrição na coorte até a data do óbito ou o último dia de 2014. A idade de matrícula foi categorizada em 0–14, 15–29, 30–44 e Maior ou igual a 45 anos. Os anos-pessoa foram então categorizados de acordo com o ano civil, sexo e idade do paciente em diferentes anos civis (ou seja, antes de 2003, 2003–2006, 2007–2010 e 2011–2014). A coorte do estudo contribuiu com 182.523 pessoas-ano durante o período de acompanhamento. A taxa de mortalidade foi calculada como o número de mortes dividido por pessoas-ano observadas. Curvas de sobrevivência para risco de sobrevivência cumulativa estratificada por sexo e estratificada por idade foram traçadas usando o método de limite de produto de Kaplan-Meier e comparadas usando o teste log-rank.

Comparamos os riscos de mortalidade por todas as causas e por causas específicas dos pacientes com os da população em geral com sexo e idade comparáveis ​​em anos civis específicos. As UCOD analisadas neste estudo incluíram diabetes, doenças circulatórias, neoplasia maligna, doenças renais, violência e acidentes, suicídio, infecção, hepatite crônica ou cirrose hepática e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A eTabela 1 apresenta os códigos dos UCOD selecionados analisados ​​neste estudo.

O número esperado de mortes para a coorte de diabetes tipo 1 foi calculado a partir da abordagem pessoa-ano, utilizando a faixa etária e as taxas de mortalidade anuais específicas do sexo, relativas à população geral de Taiwan. Os tamanhos anuais da população específicos por idade e sexo para a população em geral durante o período do estudo foram derivados das estatísticas nacionais anuais de registo de agregados familiares publicadas pelo Ministério do Interior de Taiwan. O tamanho médio anual da população geral durante o período do estudo (ou seja, 1998–2014) foi de 23.769.198. No geral, foram calculadas razões de mortalidade padronizadas (SMRs) específicas para o sexo e para a idade. O IC de 95% para SMR foi estimado usando a estimativa exata.22 As distribuições de UCOD foram apresentadas graficamente de acordo com a idade de inscrição, sexo e ano de entrada na coorte. A análise foi realizada no SAS (versão 9.4; SAS Institute, Cary, NC, EUA) e o nível de significância foi fixado em=0,05.

RESULTADOS 

A coorte do estudo incluiu 7.696 casos prevalentes (44,74%) e 9.507 incidentes (55,26%) de diabetes tipo 1, com leve predominância feminina. A idade média no momento da inclusão na coorte foi de 33,05 (desvio padrão [DP], 21,41; mediana, 28) anos. Em até 17 anos de acompanhamento, 4.916 pacientes morreram por causas com idade média de 62,37 (DP, 16,68) anos. Entre os falecidos, 65 (1,32%) faleceram com idade<20 years and 2,556 (51.99%) died at 65 years or older (table 2). Cumulative survival risks were significantly different between males and females (P < 0.001, log-rank test) (Figure 1) and across ages at enrollment (P < 0.001, log-rank test) (Figure 2).

O diabetes foi o principal UCOD (n {{0}}.482), responsável por 30,15% do total de mortes, seguido pelo câncer (n=1.007, 20,48%), doenças circulatórias ( n=646, 13,14%) e doenças renais (n=563, 11,45%). As distribuições de UCODs variaram com a idade no momento da morte, em que a proporção de mortes por violência ou acidentes (incluindo suicídio) e diabetes foi consideravelmente maior em crianças (0-14 anos) do que em pacientes de faixas etárias mais avançadas. As proporções de mortes por doenças circulatórias, doenças renais, doenças infecciosas e pneumonia foram maiores entre pacientes com idade igual ou superior a 45 anos; a proporção de mortes por doenças circulatórias aumentou com a idade (figura 1).

As distribuições de UCOD foram essencialmente semelhantes entre indivíduos do sexo masculino e feminino, com uma proporção ligeiramente maior de mortes por cancro observada em homens e diabetes observada em mulheres (figura 2). As proporções de mortes por doenças circulatórias e infecções aumentaram durante o período do estudo, mas as proporções de diabetes edoença hepática crônica diminuiu(Figura 3).

A taxa de mortalidade de pacientes com diabetes tipo 1 foi de 26,93 por 1,{4}} pessoa-ano para todo o grupo de pacientes, 29,25 por 1,000 pessoa-ano para homens e 24,90 por 1,{{ 14}} pessoas-ano para mulheres (Tabela 1). As UCOD com maiores taxas de mortalidade em pacientes com diabetes tipo 1 foram diabetes, câncer e doenças circulatórias (8,12, 5,52 e 3,54 por 1,000 pessoa-ano, respectivamente). As principais causas de morte com taxas de mortalidade mais elevadas foram semelhantes entre homens e mulheres. O câncer no fígado e nos ductos biliares intra-hepáticos foi o UCOD mais frequente entre os cânceres específicos do local listados em homens e mulheres.

Em comparação com a população em geral, os pacientes com diabetes tipo 1 apresentavam um risco significativamente aumentado de mortalidade por todas as causas (SMR 4,16; IC 95%, 4,04–4,28). A análise específica da causa indicou que o SMR mais aumentado foi observado para diabetes (SMR, 16,45), seguido por doença renal (SMR, 14,48), hepatite crônica e cirrose hepática (SMR, 4,91), infecção (SMR, 4,59) e pneumonia (SMR, 3.00). Câncer e doenças circulatórias também exibiram uma SMR aumentada (SMR, 2,94 e 2,52, respectivamente). Foram observados SMRs significativamente aumentados para doenças circulatórias específicas, incluindo doenças cardíacas, doenças cerebrovasculares e hipertensão sem doenças cardíacas, bem como para cancros específicos de locais listados, exceto neoplasia renal. Entre os SMR específicos do local do câncer, o SMR para o pâncreas aumentou principalmente em 4,95. O diabetes tipo 1 também foi associado a um aumento significativo da TMP para violência e acidentes (SMR, 1,35) e DPOC (SMR, 1,51) (Tabela 1).

As SMR específicas por sexo também são mostradas na Tabela 1. O diabetes tipo 1 masculino e feminino foi significativamente associado à mortalidade elevada por todas as causas, com SMR de 3,79 e 4,62, respectivamente. Pacientes do sexo masculino e feminino aumentaram significativamente as SMRs para diabetes, doenças renais e câncer. Embora os sexos masculino e feminino estivessem associados a um aumento significativo de SMR de doenças circulatórias, infecção, pneumonia, hepatite crônica e cirrose hepática, os pacientes do sexo feminino apresentavam maiores SMR das causas acima do que os homens.

A taxa de mortalidade absoluta e as TMP por todas as causas também aumentaram significativamente para todas as idades no momento da inscrição (Tabela 2). O SMR mais aumentado foi observado em pacientes com idade entre 15 e 29 anos (SMR, 8,46), seguido pelas idades de 3{{10}}–44 anos (SMR, 8,08) e 0–14 anos (SMR, 5,37); A SMR foi a menor para os matriculados com idade igual ou superior a 45 anos (SMR, 3,57). Foram observados SMRs significativamente aumentados para doenças circulatórias, câncer, diabetes e pneumonia em todas as faixas etárias. Um aumento substancial na SMR de doenças renais foi observado entre pacientes com idade entre 15–29 anos (SMR, 98.86), 30–44 anos (SMR, 48,73) e maior ou igual a 45 anos (SMR, 12h50). As SMRs de infecção por hepatite crônica e cirrose hepática também aumentaram significativamente nas faixas etárias de três ordens e diminuíram de forma semelhante entre pacientes com idade igual ou superior a 45 anos. A SMR do diabetes foi mais alta no grupo mais jovem de 0 a 14 anos e diminuiu com a idade. A SMR de violência e acidentes aumentou significativamente apenas nas idades de 15 a 29 anos (SMR, 1,68), e a SMR de suicídio aumentou significativamente apenas nas idades de 30 a 44 anos (SMR, 2,35). A SMR da DPOC só foi significativamente elevada para idades maiores ou iguais a 45 anos (Tabela 2).

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DISCUSSÃO

Principais conclusões

O câncer foi responsável por 20,48% do total de óbitos, seguido pelas doenças circulatórias (13,14%) e doenças renais (11,45%) em nossa amostra. A SMR por todas as causas foi significativamente elevada em 4,16, com uma maior SMR por todas as causas observada nas mulheres do que nos homens (4,62 vs 3,79). Diabetes e doenças renais foram associadas ao maior aumento de SMR por causa específica em ambos os sexos.

Análise geral e específica da causa

Além das complicações agudas do diabetes, o câncer foi a principal causa de DMRI entre o diabetes tipo 1 em Taiwan, o que é diferente das descobertas de estudos anteriores de que a DCV permanece comum e leva à mortalidade prematura no diabetes tipo 1.1,12,23 Em 27 anos após ao entrar no ensaio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), foram registadas 107 mortes; as causas mais comuns de morte foram DCV (22%), câncer (20%) e complicações agudas (18%).12 Livingstone et al23 também descobriram que a doença cardíaca isquêmica (DIC) estava mais relacionada à perda estimada na expectativa de vida entre diabetes tipo 1 (36% em homens, 31% em mulheres). No entanto, as mortes por cancro também parecem elevadas nos dois estudos acima mencionados.24 A disparidade nas distribuições de UCODs entre a diabetes tipo 1 relatada por diferentes estudos é provavelmente devida a diferentes taxas de incidência da doença de base em diferentes populações.

A taxa de mortalidade (26,4 por 1,000 pessoas-ano) relatada em nosso estudo foi alta. A maioria dos estudos anteriores recrutou casos jovens incidentes de diabetes tipo 1 no início do estudo e acompanhou os participantes até os trinta anos. Os estudos relataram taxas de mortalidade variando de 0,7 a 6,75 por 1,000 pessoa-ano .12,23,25–28 Nosso estudo observou casos prevalentes, com idade média de 33 anos no momento da inscrição, e observados por 11 anos em média. A idade avançada e a maior duração da doença nos indivíduos do nosso estudo podem contribuir substancialmente para a alta taxa de mortalidade.

Apesar dos potenciais problemas metodológicos na comparação das SMR,29 é aparente a disparidade nas SMR por todas as causas notificadas em diferentes países e populações. Nos Estados Unidos, a mortalidade no grupo de terapia convencional DCCT foi significativamente maior do que na população em geral (SMR 1,31; IC 95%, 1,05–1,65).30 Uma maior SMR por todas as causas foi observada em estudos realizados na Irlanda do Norte ( SMR 2,96; IC 95%, 2,29–3,82),31 Brasil (SMR 3,13; IC 95%, 2,35–4,08)32 e País de Gales (SMR 2,91; IC 95%, 1,96–4,15).25 A SMR por todas as causas observada em nosso estudo (SMR, 4,16) foi comparável às SMR estimadas de um estudo dinamarquês (SMR 4,8; IC 95%, 3,5–6,2)26 e de um estudo realizado em Yorkshire, Reino Unido (SMR 4,3; IC 95%, 3,8– 4.9).13 Disparidade em todos porque a SMR também existiu dentro de um país ao longo do tempo.5,6,27

Nosso estudo mostrou uma SMR muito elevada (14,48) para doença renal. O diabetes mellitus é considerado a causa mais comum de doença renal terminal (DRT). Pessoas com diabetes e nefropatia diabética são mais vulneráveis ​​a múltiplas condições médicas do que aquelas sem diabetes em estágios semelhantes de doença renal crônica. Pessoas com diabetes e doença renal crônica também são propensas à hospitalização com infecções e lesão renal aguda.33 Onda et al1 descobriram que 36,3% dos 113 indivíduos falecidos com diabetes tipo 1 e DRT tinham DRT como principal causa de morte. Taiwan está entre os países com alta incidência (variação de 407–476 por 106) e taxas de prevalência (2.525–3.317 por 106) de doença renal terminal no mundo entre 2008 e 2015.34 Uma prevalência desproporcionalmente alta de doença renal terminal em pessoas que vivem com diabetes em Taiwan e uma alta associação entre diabetes e mortalidade por doença renal crônica pode ter contribuído para a elevada SMR para doenças renais observada em nosso estudo.

Análise específica de sexo

Nosso estudo observou uma SMR por todas as causas maior em pacientes do sexo feminino do que em pacientes do sexo masculino (4,62 vs 3,79). Em comparação com os homens, os pacientes do sexo feminino tiveram uma SMR específica de causa mais alta para doenças circulatórias (2,83 vs 2,24) e infecção (6,08 vs 3,52), mas tiveram SMRs comparáveis ​​para câncer (2,87 vs 2,99) e doença renal ( 14.06 x 15.01). Dois estudos noruegueses descobriram que a SMR para todas as causas era semelhante em ambos os sexos.6,27 Além disso, a ligeira diferença entre os sexos na SMR por todas as causas foi observada num estudo do Reino Unido que relatou SMR de 4,4 (IC 95%, 3,8–5,2). ) e 4,0 (IC 95%, 3,2–5,2) para homens e mulheres, respectivamente.13

Apesar da inconsistência acima mencionada, Lung et al9 conduziram meta-análises baseadas em 26 estudos e descobriram que os RRs de todas as mortes foram 3,25 (IC 95%, 2,82–3,73) e 4,54 (IC 95%, 3,79–5,45) para homens e mulheres, respectivamente. Um estudo recente realizado na Irlanda do Norte por Morgan et al31 também descobriu que as mulheres tinham um risco excessivo de mortalidade significativamente maior do que os homens com SMRs de 5,35 (IC 95%, 3,61–7,64) e 2,03 (IC 95%, 1,36–2,91). respectivamente. Harjutsalo et al35 examinaram a mortalidade a longo prazo por DIC em uma coorte populacional finlandesa com diabetes tipo 1. As mulheres tiveram SMR significativamente maior que os homens, e uma diferença na SMR entre os sexos foi marcante na coorte de início precoce (mulheres: 52,8, IC 95%, 36,3–74,5; homens: 12,1, IC 95%, 9,2–15,8).35

Uma TMP elevada de todas as causas e causas circulatórias pode ser devida ao efeito de “recuperação” nas mulheres após terem diabetes, apesar de as mulheres geralmente terem um risco muito menor de mortalidade por todas as causas e por DCV do que os homens durante grande parte da sua vida. Uma meta-análise de 214.114 diabetes tipo 1 relatou que a proporção agrupada de mulheres para homens da SMR foi de 1,37 (IC 95%, 1,21–1,56) para mortalidade por todas as causas, 1,44 (IC 95%, 1,02–2,05) para doença renal, 1,86 (IC 95%, 1,62–2,15) para DCV, e ainda mais extrema para doença coronariana (2,54, IC 95%, 1,80–3,60).36

Análise específica por idade

Um estudo norueguês realizado por Gagnum et al6 observou uma coorte com diabetes tipo 1 e descobriu que 249 (3,2%) morreram durante um seguimento médio de 16,8 anos. A SMR para todas as causas foi de 3,6 (IC 95%, 3,1–4.0), que aumentou com a idade atingida.6 No entanto, esses achados foram inconsistentes com nossos achados que mostraram alta SMR nas idades de 15–29 anos.

A maioria dos estudos anteriores descobriu que a principal causa de morte antes dos 30 anos foram complicações agudas, enquanto a DCV foi predominante após os 30 anos. Contudo, as mortes atribuíveis a complicações agudas, como infecções, ainda eram importantes em todas as faixas etárias.5

Harjutsalo et al35 descobriram que o RR de morrer por DIC foi maior em pacientes com idade<40 years and 40–60 years in the early and late-onset cohorts, respectively. We used age at type 1 diabetes registration in CID rather than age at disease onset. Thus, the different age-specific SMRs cannot be compared straightforwardly since the risk of IHD in older prevalent cases was expected to be higher. However, our study showed significantly elevated SMR for suicide among patients aged 30–44 years and significantly elevated SMR for violence and accidents among patients aged 15–29 years. Associations between type 1 diabetes and psychiatric disorders among younger patients have been well documented.

Pontos fortes e limitações

Este estudo de base populacional é o primeiro a investigar as principais causas de morte em populações asiáticas que apresentam incidência relativamente baixa de diabetes tipo 1. A utilização de dados nacionais de reclamações médicas e registo de óbitos garante a representatividade da população com diabetes tipo 1 e a apuração completa dos indivíduos falecidos. Um tamanho suficientemente grande da população com diabetes tipo 1 também facilita análises específicas de idade e sexo sem comprometer o poder estatístico.

No entanto, a amostra do nosso estudo foi misturada com casos incidentes e prevalentes de diabetes tipo 1, o que misturou o conceito de incidência e sobrevida e resultou em dificuldade de comparar nossos resultados com estudos anteriores que, em sua maioria, iniciaram o acompanhamento a partir da data do diagnóstico de diabetes tipo 1 . A outra limitação foi a falta de ajuste completo para potenciais fatores prognósticos após diabetes tipo 1, comoregimes de tratamento e estilos de vida, o que também limitou a interpretação dos resultados do nosso estudo. Finalmente, registros substanciais em nosso estudo indicaram que o diabetes era a DUCO do falecido com diabetes tipo 1, sem maiores informações, a atribuição vaga pode distorcer as estatísticas sobre a DUCO. No entanto, acreditamos que a UCOD desses registros pode estar relacionada principalmente a complicações agudas do diabetes, que raramente foram codificadas como UCOD e deveriam ser amplamente subestimadas em nosso estudo.

Ao longo de 17 anos de acompanhamento, os pacientes com diabetes tipo 1 em Taiwan apresentaram uma mortalidade significativamente elevada por todas as causas e vários UCODs. O câncer foi responsável pelo maior número de mortes totais, enquanto a doença renal foi associada à maior e substancialmente elevada SMR. Além das causas de morte tradicionalmente reconhecidas associadas à diabetes tipo 1, como as doenças cardiovasculares e o cancro, certas UCODs, como a hepatite crónica ou a cirrose hepática e a DPOC em doentes mais velhos, bem como os acidentes e o suicídio em doentes mais jovens, também foram significativamente associados à diabetes tipo 1. 1 diabetes. Os médicos devem considerar o UCOD específico na administraçãotratamento e saúdeatendimento a pacientes com diabetes tipo 1.

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