Novos Anticorpos Agonistas Totalmente Humanos Contra o Receptor Coestimulatório de Células T CD27 Forma Imunidade Antitumoral Adaptável
Apr 27, 2023
Fundo:
CD27, um membro da superfamília de receptores de TNF, desempenha um papel crítico na ativação de células T, suportando a coestimulação mediada por CD28-. A sinalização de CD27 aumenta a proliferação, ativação e diferenciação de células T efetoras e de memória e, portanto, promove imunidade antitumoral baseada em células T citotóxicas. A estimulação agonística do CD27 tem sido negligenciada como um alvo terapêutico promissor para a imunoterapia.
Em muitos tumores, o CD27 permanece expresso nos linfócitos infiltrantes do tumor (TIL) para fornecer o sinal coestimulatório necessário para as células T, especialmente as células T CD8 mais. A estimulação de TILs através de CD27 pode diminuir o limiar de ativação para antígenos de baixa afinidade e fornecer um repertório mais amplo de células T reativas a Ag dentro do tumor.
Linfócitos infiltrantes de tumor referem-se a linfócitos presentes localmente em tumores. Esses linfócitos podem ser células T ativadas e células B dos tecidos circundantes ou linfócitos no sistema de circulação sanguínea. Os linfócitos infiltrantes tumorais têm um impacto importante no tratamento e prognóstico dos tumores. Imunidade é a capacidade do sistema imunológico do corpo de reconhecer e eliminar patógenos invasores estranhos e células anormais, incluindo células tumorais. Os linfócitos infiltrados no tumor podem aumentar a imunidade do corpo e ajudar a identificar e eliminar as células tumorais. Eles participam da imunoterapia de tumores ativando e aumentando a resposta imune local. Isso mostra a importância da imunidade, portanto, na vida diária, precisamos melhorar a imunidade por meio de uma dieta saudável e exercícios. Ao mesmo tempo, Cistanche também pode melhorar a imunidade. Os polissacarídeos em Cistanche podem regular a imunidade da resposta do sistema imunológico humano, melhorar a capacidade de estresse das células imunes e aumentar o efeito bactericida das células imunes.
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Métodos:
Selecionamos 5 candidatos principais de 147 anticorpos monoclonais anti-CD27 totalmente humanos gerados nos camundongos Trianni. Eles foram selecionados com base em dados de ligação (potência e seletividade) e suas propriedades agonísticas demonstradas.
Resultados:
Verificamos suas potentes funções agonísticas em ensaios de ativação de células T humanas e PBMC, em combinação com a co-estimulação do receptor de células T (TCR) através de CD3/CD28. Os anticorpos monoclonais anti-CD27 selecionados amplificam grandemente a proliferação de células T e a secreção de citocinas, em particular aumentos de IL-2, IFNg e TNFa. A ativação de células T observada após o tratamento com nossos anticorpos anti-CD27 ocorre apenas na presença de envolvimento de TCR, o que poderia prevenir o risco de ativação espontânea de células T virgens in vivo. As propriedades agonísticas dos anticorpos chumbo foram verificadas em um ensaio de reação mista de linfócitos.
Além disso, caracterizamos a expressão de CD27 humano em camundongos transgênicos, um modelo de escolha atualmente utilizado para experimentos in vivo em andamento para avaliar as funções antitumorais dos anticorpos líderes selecionados como agente único ou em combinação com outras imunoterapias. Por último, a ligação dos anticorpos anti-CD27 foi caracterizada em diferentes populações de células imunes no sangue humano.
Conclusões:
Caracterizamos e selecionamos anticorpos monoclonais agonistas imunoestimulantes totalmente humanos anti-CD27 promissores como potenciais candidatos à imunoterapia para desenvolvimento adicional.
Entidade legal responsável pelo estudo:
Kineta Inc.
Financiamento:
Kineta Inc.
Divulgação:
T. Guillaudeux: Interesses Financeiros, Pessoal, Investigador Principal, empregado: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: Interesses Financeiros, Pessoal, Emprego em período integral ou parcial: Kineta, Inc. S. Iadonato: Interesses Financeiros, Pessoal, Membro do Conselho de Administração: Kineta, Inc.
Fundo:
O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é um tumor imunogênico bem conhecido, mas seu microambiente tumoral (TME) é densamente repleto de citocinas imunossupressoras, como interleucina 10 (IL-10), fator de necrose tumoral-alfa (TNF- a) e fator inibidor da migração de macrófagos (MIF). As propriedades imunossupressoras do TNBC TME funcionam como um sério impedimento para qualquer abordagem imunoterapêutica. Felizmente, estudos recentes mostraram que os biomateriais modificados podem modular as vias imunológicas, estejam ou não presentes moléculas imunoestimulantes. Isso despertou um interesse crescente no uso de nanopartículas sem drogas (NPs) cuidadosamente projetadas.
No entanto, as propriedades físico-químicas inerentes dos biomateriais formulados podem afetar a maneira como eles interagem com as células imunes, resultando em respostas imunes aumentadas ou atenuadas. A quitosana é um biomaterial versátil com múltiplas aplicações biomédicas. As propriedades imunomoduladoras e anticancerígenas da quitosana estão ganhando popularidade. Nanopartículas híbridas de quitosana-lipídeos (CL-NPs) incorporam os benefícios de ambas as NPs poliméricas e lipídicas. Este estudo visa explorar o efeito da interação das propriedades físico-químicas na capacidade dos CL-NPs de modular o meio imunossupressor do TNBC.
Métodos:
CL-NPs possuindo diferentes propriedades foram preparadas por gelificação trópica iônica. Células MDA-MB-231 foram cultivadas e tratadas com CL-NPs. A expressão de IL-10, TNF-a e MIF foi quantificada usando q-RTPCR.
Resultados:
CL-NPs com distribuição de tamanho uniforme e diâmetro médio < 200 nm foram sintetizados com sucesso. A expressão de IL-10, TNF-a e MIF tem sido regulada de diferentes maneiras, dependendo do status da quitosana (livre vs formulada) e dos parâmetros físico-químicos de CL-NPs (tamanho e composição). Em células MDA-MB-231, observou-se que NP6 e NP7 exibindo maior conteúdo de quitosana para lipídios diminuíram acentuadamente a expressão de IL-10, TNF-a e MIF simultaneamente.
Conclusões:
Este estudo lança luz sobre um novo papel imunomodulador da quitosana formulada com NP que foi diretamente influenciada por suas características físico-químicas. No entanto, este estudo significa o potencial intrínseco dos NPs sem drogas para modular o ambiente TME de pacientes TNBC.
Entidade legal responsável pelo estudo:
Os autores.
Financiamento:
Uma doação do STIFA (no. 43254) apóia este trabalho.
Divulgação:
Todos os autores declararam não haver conflitos de interesse.
Primeiro estudo de fase I em humanos de SRF617, um potente inibidor da atividade de CD39, como monoterapia ou em combinação, em pacientes (pts) com tumores sólidos avançados
A. Patnaik1, I. Mehmi2, J. Strauss3, Y. Xing4, R. Jamal5, A. O'Neill6, AC Lake6, S. Koseoglu6, MC Warren6, JK. Chung6 , A. Alika6 , R. Lis6 , D. Rasco1 , AT Salawu7 , W. Chow4 , A. Spreafico7.
1 Departamento de Pesquisa Clínica, START San Antonio, San Antonio, TX, EUA; 2 Departamento de Pesquisa Clínica, The Angeles Clinic & Research Institute, Los Angeles, CA, EUA; 3 Departamento de Pesquisa Clínica, Mary Crowley Cancer Research Center, Dallas, TX, EUA; 4 Departamento de Pesquisa Clínica, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA, EUA; 5 Departamento de Oncologia Médica e Hematologia, Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Montreal, QC, Canadá; 6 Departamento de Desenvolvimento Clínico, Oncologia de Superfície, Cambridge, MA, EUA; 7 Divisão de Oncologia Médica e Hematologia, Princess Margaret Cancer Center, Toronto, ON, Canadá.
Fundo:
O CD39, uma enzima chave do eixo da adenosina que degrada o trifosfato de adenosina extracelular (ATP), é regulado positivamente no microambiente tumoral (TME). A inibição da atividade do CD39 reduz a adenosina e aumenta os níveis de ATP dentro do TME, convertendo um TME imunossupressor em um ambiente pró-inflamatório. O SRF617 é um anticorpo anti-CD39 experimental, totalmente humano, que se liga ao CD39, potencialmente inibindo sua função enzimática.
Métodos:
Pacientes com tumores sólidos avançados foram inscritos no estudo de escalonamento de dose de fase 1 de SRF617 (NCT04336098) para estabelecer a segurança preliminar como monoterapia, bem como em combinação com gencitabina mais nab-paclitaxel (GA) ou pembrolizumabe (P) e para identificar doses adequadas para monoterapia e coortes de expansão de combinação. SRF617 foi entregue por via intravenosa Q2W. Os resultados clínicos foram avaliados por RECIST v1.1, e as análises SRF617 PK e PD foram realizadas. Biópsias pré e durante o tratamento foram obtidas em um subconjunto de pacientes para avaliar a atividade ATPase específica de CD{12}}.
Resultados:
Em 07 de setembro de 2021, 55 pontos se inscreveram no teste: faixa etária 20-80a; 64% feminino, 36% masculino; 44 por cento ECOG 0, 56 por cento ECOG I; 37 em monoterapia, 9 em SRF617 mais P e 9 em SRF617 mais GA. O tempo médio do estudo foi de 10 semanas em cada grupo. Os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) mais comuns em monoterapia foram fadiga (35 por cento), náusea (22 por cento) e constipação (19 por cento). Os TEAEs mais comuns na coorte P foram prurido (33 por cento), diarreia, mialgia, anemia, tosse e tontura (22 por cento, cada) e na coorte GA fadiga (56 por cento), anemia, náusea e diminuição dos neutrófilos e contagem de plaquetas (44 por cento, cada). Nenhum DLT foi observado. A monoterapia RP2D foi de 1400 mg Q2W. Um paciente com câncer de pâncreas na coorte GA, anteriormente progredindo com FOLFIRINOX, teve uma resposta parcial confirmada. PK é linear e se correlaciona fortemente com a ocupação alvo de PD.
Conclusões:
Os dados preliminares demonstram que o SRF617 é bem tolerado em doses que sustentam a ocupação alvo total durante todo o intervalo de dosagem, apoiando o início de coortes de expansão. Serão apresentados dados de segurança atualizados, incluindo a(s) dose(s) selecionada(s) para expansões de combinação, resultados clínicos, PK/PD e análises de biópsia.
Identificação do ensaio clínico:
NCT04336098.
Agradecimento editorial:
A assistência editorial foi fornecida pela Phillips Gilmore Oncology Communications.
Entidade legal responsável pelo estudo:
Surface Oncology, Cambridge, MA, EUA.
Financiamento:
Surface Oncology, Cambridge, MA, EUA.
Divulgação:
A. Patnaik: Interesses Financeiros, Institucionais, Outros, Honorários: Texas Society of Clinical Oncology (TxSCO); Interesses Financeiros, Institucionais, Papel Consultivo: Bayer; Interesses Financeiros, Pessoal, Papel Consultivo: Bristol Myers Squibb; Interesses Financeiros, Pessoais, Função Consultiva: Genentech/ Roche; Interesses Financeiros, Pessoais e Institucionais, Papel Consultivo e Financiamento de Pesquisa: Merck; Interesses Financeiros, Institucionais, Papel Consultivo: Novartis; Interesses Financeiros, Institucionais, Papel Consultivo: Seattle Genetics; Interesses Financeiros, Institucionais, Papel Consultivo: Silverback Therapeutics; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: AbbVie; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Arcus Ventures; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento ou Pesquisa: Astellas Pharma; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Corvus Pharmaceuticals; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Exelixis; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Five Prime Therapeutics; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Fochon Pharmaceuticals; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Quarenta e Sete; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Infinity Pharmaceuticals; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Klus Pharma; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Lilly; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Livzon; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Pfizer; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Pieris Pharmaceuticals; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Plexxikon; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Oncologia de Superfície; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento, Para Pesquisa: Symphogen; Interesses Financeiros, Institucionais, Financiamento.
For more information:1950477648nn@gmail.com
