Potencial neuroprotetor da crisina: insights mecanicistas e potencial terapêutico para distúrbios neurológicos

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1 Departamento de Farmacologia e Toxicologia, Instituto Nacional de Educação Farmacêutica e

Research (NIPER)—Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, Índia

2Departamento de Farmacologia, Escola de Ciências Farmacêuticas, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Punjab, Índia; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Departamento de Medicina Nuclear, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, Índia; pragya.mishra640@gmail.com

4Departamento de Química Biológica, Faculdade de Medicina, Universidade Nacional e Kapodistrian de Atenas,

1152 Atenas, Grécia; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Neuropharmacology Research Strength, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Monash University Malaysia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malásia; yam.paudel@monash.edu Correspondência: awanish1985@gmail.com; Tel.: mais 91-972-155-4158 ou mais 91-829-976-4600

Resumo: A crisina, uma molécula bioativa à base de plantas, exerce uma infinidade de efeitos farmacológicos, incluindo antioxidante, anti-inflamatório,neuroprotetor, e anti-câncer. Um crescente corpo de evidências destacou o papel emergente da crisina em uma variedade deneurológicodistúrbios, incluindo doença de Alzheimer e Parkinson, epilepsia, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral isquêmico, lesão cerebral traumática e tumores cerebrais. Com base nos resultados de estudos pré-clínicos recentes e evidências de estudos em humanos, esta revisão está focada nos mecanismos moleculares subjacentes àneuroprotetorefeitos da crisina em diferentesneurológicodoenças. Além disso, os potenciais desafios e oportunidades de inclusão de chrysin no repertório neurotherapeutics são discutidos criticamente.

Palavras-chave: crisina; antioxidante;neuroprotetoragentes;neurológicodistúrbios; epilepsia; doenças neurodegenerativas

1. Introdução

O estudo Global Burden of Disease (GBD) e os recursos da Organização Mundial da Saúde (OMS) relatam que os efeitos gerais sobre a saúde daneurológicodistúrbios foram subestimados. Com um aumento constante da idade global da população, o aumento da carga global deneurológicodesordens está colocando um desafio significativo para a manutenção dos sistemas de saúde nos países em desenvolvimento e desenvolvidos. Informações limitadas estão disponíveis em relação à prevalência, incidência e carga de doenças relacionadas aneurológicodistúrbios na Índia [1]. Na última década, o aumento da incidência deneurológicotem afetado negativamente a qualidade de vida, com graves consequências socioeconômicas. Devido à elevada contribuição de lesões relacionadas e não transmissíveisneurológicotranstornos, a pesquisa tem sido focada no desenvolvimento de estratégias de gestão adequadas. O mais comumneurológicodistúrbios incluem acidente vascular cerebral, epilepsia, doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP), esclerose múltipla (EM), paralisia cerebral, tumor cerebral e lesão cerebral traumática (TCE), sendo responsável por grandes deficiências em todo o mundo [1-5 . A maioria das abordagens farmacoterapêuticas atualmente disponíveis proporciona alívio meramente sintomático. Além disso, os efeitos adversos associados às drogas muitas vezes complicam o manejo e pioram ainda mais a qualidade de vida desses pacientes. Portanto, na última década, a maior parte do trabalho de pesquisa foi focada em encontrar alternativas adequadas com melhores perfis de segurança. Nesse sentido, alimentos funcionais derivados de plantas com uma ampla variedade de propriedades terapêuticas e de segurança têm ganhado cada vez mais atenção entre os pesquisadores. No geral,

os metabólitos secundários das plantas, incluindo alcalóides, flavonóides, saponinas, terpenos, etc., possuem potencial terapêutico. Os flavonóides são moléculas bioativas, derivadas de várias fontes vegetais e animais. Milhares de flavonóides foram relatados carregando um amplo espectro de benefícios para a saúde [3,4,6].

Na dieta humana, os flavonóides representam o maior grupo de substâncias polifenólicas derivadas de plantas. Em média, o consumo de flavonóides na dieta é de cerca de 50-800 mg/dia. Como já foi amplamente revisado em outros lugares, os flavonóides exercem um papel benéfico na saúde devido às suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antivirais e anticancerígenas através de várias vias de sinalização celular [7]. Alimentos ricos em flavonóides, como chá verde, cacau e mirtilo, exercem efeitos benéficos por meio das interações de flavonóides com vários alvos moleculares. Por exemplo, galato de epigalocatequina (EGCG), sequestrado em vinho tinto, chocolate e chá verde, demonstrou inibir a apoptose neuronal induzida por A e a atividade de caspase, promovendo a sobrevivência de neurônios no hipocampo [8]. Além disso, uma dieta suplementada com amora, que é enriquecida em polifenóis, tem sido associada a um melhor desempenho motor e cognitivo em modelos de ratos idosos [9]. Entre os membros da família, a crisina aparece como um flavonóide natural promissor, exibindo uma série de efeitos neuroprotetores por atenuar o estresse oxidativo, neuroinflamação e apoptose [3,6,7]. A crisina, também conhecida como ácido crisínico, pertence à classe das flavonas. É obtido principalmente de mel, própolis, frutas e vegetais, principalmente da planta Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora encarnada, calota craniana do pântano e Oroxylem indicum. Possui várias propriedades farmacológicas, incluindo anti-inflamatória, antitumoral, anti-asmática, anti-hiperlipidêmica, cardioprotetora,neuroprotetor,e renoprotetor [3,8].

Embora existam várias revisões sobre os papéis dos flavonoides na saúde e na doença, aqui abordamos principalmente aneuroprotetorefeitos da crisina, especificamente emneurológicodesordens, com base nas evidências pré-clínicas acumuladas, e discutir seu potencial terapêutico emergente, bem como as limitações que precisam ser superadas para seu uso clínico eficaz.

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2. Química e Farmacocinética da Crisina

A crisina consiste em dois anéis fundidos (A e C) ligados a um anel fenil (B) na segunda posição do anel C. Além disso, nas posições 5 e 7 do anel A, um grupo hidroxila está ligado (Figura 1) [3]. Os polifenóis não são absorvidos facilmente, especialmente na forma de ésteres, glicosídeos e polímeros. Devido à sua baixa absorção e alta taxa de metabolismo e eliminação, eles possuem baixa atividade intrínseca. Os polifenóis se degradam em agliconas e vários ácidos aromáticos após sua hidrolisação por enzimas intestinais. As agliconas são glicosídeos cardíacos, considerados os glicosídeos mais potentes. Os flavonóides de ocorrência natural são metabolizados pelas reações de fase I e fase II (conjugação com metilação, sulfatação e glicuronidação) e são eliminados do corpo.

Para abordar os benefícios farmacológicos e a biodisponibilidade da crisina, é necessário entender o papel dos transportadores de efluxo e o destino de seus metabólitos. Existem três transportadores principais para conjugados de crisina: (a) a proteína associada à resistência a múltiplas drogas (MRP2), (b) a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e (c) o cassete de ligação de ATP (ABC). MRP2, também conhecido como ABCC2, é um transportador de efluxo de retirada que fornece ânions, incluindo conjugados de drogas e bilirrubina conjugada. É expressa principalmente no fígado, rim e placenta. Os metabólitos da crisina são transportados nas células Caco-2 através do MRP2 [10]. Esses conjugados podem ser hidrolisados ​​por sulfatases e glicuronídeos em crisina após seu efluxo para o intestino delgado. Estudos usando linhagens celulares Caco-2 mostraram que a crisina possui propriedades favoráveis ​​de transporte de membrana [10]. No entanto, uma grande quantidade de crisina inalterada em amostras de fezes indica sua má absorção intestinal. BCRP (também conhecido como ABCG2), um importante transportador de efluxo da família ABC de proteínas para metabólitos de fase 2 (conjugados de crisina), está situado na membrana apical de enterócitos e hepatócitos.

Foi relatado que o inibidor de ânion, MK-571, reduz a eliminação de metabólitos de crisina (conjugados de glicuronídeo e sulfato) em células Caco-2, sugerindo que o MRP2 pode inibir o efluxo de conjugados de glicuronídeo e sulfato de crisina em até 71 por cento [11]. A dose letal de crisina por via oral é de 4350 mg/kg [12].

Figura 1. Estrutura química da crisina e importantes farmacoforos para atividade anti-inflamatória e antioxidante.

A principal limitação da crisina é sua baixa biodisponibilidade, principalmente devido ao seu alto metabolismo. É extensivamente metabolizado pelo intestino, fígado e várias células-alvo, via conjugação, biotransformação e produção de glicuronídeos e derivados de sulfato. A crisina apresenta um volume de distribuição muito baixo e sua biodisponibilidade oral é de cerca de {{0}},003–0,02 por cento. Os níveis urinários e plasmáticos de metabólitos da crisina – sulfonato e glicuronídeo – são muito baixos, enquanto a bile contém as concentrações mais altas [13]. No entanto, esforços significativos estão sendo feitos atualmente para superar essa limitação, e são discutidos abaixo.

3. Potenciais Mecanismos Neuroprotetores da Crisina

Chrysin foi relatado para exercerneuroprotetorefeitos através de diferentes mecanismos, incluindo funções antioxidantes, anti-inflamatórias e anti-apoptóticas, inibição da MAO e propriedades miméticas do GABA. oneuroprotetormecanismos de crisina são ilustrados nas Figuras 2 e 3.

3.1. Crisina como um agente antioxidante

A crisina é um flavonóide, possuindo um sistema de esqueleto de difenil propano (C6C3C6). Nos estudos de relação estrutura-atividade, foi demonstrado que o esqueleto de difenilpropano (C6C3C6) e a posição dos substituintes hidroxila (-OH) são muito importantes para as atividades antioxidante e anti-inflamatória da crisina (Figura 1). A substituição adicional desses grupos hidroxila por grupos metoxi ou etoxi causa reduções nas atividades antioxidante e antiinflamatória da crisina, enquanto C=C (entre as posições 2 e 3) também é importante para essas atividades. Os importantes farmacoforos da crisina e as atividades biológicas correspondentes são ilustrados na Figura 1 [14].

O fator nuclear eritróide 2-relacionado ao fator 2 (Nrf2), um importante fator de transcrição para mediar os efeitos antioxidantes, é regulado positivamente pela crisina [15]. Após a ativação, Nrf2 se desacopla de Keap1 e migra para o núcleo, onde se liga ao elemento de resposta antioxidante (ARE) e ativa o processamento a jusante da heme oxigenase-1 (HO-1) e NAD( P)H quinona oxidorredutase 1 (NQO-1) (Figura 3). A sinalização a jusante do Nrf2 estimula a produção de fatores antioxidantes (SOD, GSH e GST) e, assim, previne o dano celular induzido pelo estresse oxidativo [15].

Os principais mediadores do estresse oxidativo envolvem vários tipos de espécies reativas de oxigênio (ROS) [16]. Durante o estresse oxidativo, o equilíbrio fino entre a produção e remoção de ROS é interrompido, levando ao acúmulo de ROS dentro da célula [16,17]. O aumento da expressão de ROS dentro da célula leva à neurodegeneração através do aumento da peroxidação lipídica, disfunção mitocondrial e ativação da morte celular apoptótica [18]. Chrysin exerce suaneuroprotetorefeito principalmente reduzindo os níveis de pró-oxidantes (ROS e peroxidação lipídica) e aumentando os fatores de defesa antioxidante (Figura 3) [19-23].

Figura 2. Efeitos da crisina nas redes de sinalização associadas a múltiplas condições neuropatológicas.

A crisina também pode afetar indiretamente o estresse oxidativo dentro da célula, induzindo a expressão de várias enzimas antioxidantes importantes (Figura 2), incluindo superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPx) [22,24-26] . Dentre as três isoformas de SOD presentes em nosso organismo, SOD1 e SOD3 desempenham os papéis mais importantes no mecanismo de defesa antioxidante [27,28]. SOD, CAT e GPx exibem funções antioxidantes ao catalisar a dismutação de superóxido altamente reativo em peróxido de hidrogênio menos reativo (H2O2), gerando água e uma molécula de dioxigênio a partir de H2O2, enquanto inibe a peroxidação lipídica [25,28-30]. A glutationa (GSH), um tripeptídeo abundante no citosol e organelas celulares, é oxidada a dissulfeto de glutationa (GSSG), e a rápida interconversão de GSH-GSSG-GSH mantém o equilíbrio redox celular [31]. A crisina demonstrou induzir a expressão de GSH, reduzindo assim o estresse oxidativo [32].

Figura 3. Modulação da via NRF-2 e NF-KB pela crisina. ROS/RNS medeiam a alteração da sinalização NRF-2 e se interconectam com a via de sinalização NF-KB. A sinalização NRF-2 ativa a expressão de proteínas antioxidantes a saber, heme oxigenase-1 (HO-1), NAD(P)H quinona oxidorredutase 1 (NQO-1) e Glutamato - subunidade catalítica de ligase de cisteína (GCLC, uma enzima limitante de velocidade para a síntese de glutationa). A degradação do heme produz monóxido de carbono (CO), que suprime a ativação de NF-K sensível a redox. Os locais plausíveis de ação da crisina são ilustrados.

3.2. Crisina como agente anti-inflamatório

A inflamação é a resposta natural do corpo a uma lesão, infecção ou trauma. Após a indução, leva a uma cascata de reações que finalmente removem os patógenos invasores e iniciam o processo de cicatrização da ferida junto com a angiogênese [33]. O primeiro passo chave na neuroinflamação é a ativação das células microgliais [34]. A ativação da micróglia ocorre principalmente através da ativação da via de sinalização da quinase c-Jun N-terminal (JNK) e do fator nuclear kappa da cadeia leve de células B ativadas (NF-KB) [35]. A sinalização do NF-KB pode ser agravada pelo padrão molecular associado ao patógeno (PAMP)/padrão molecular associado ao dano (DAMP) através dos receptores Toll-like (TLR) e do receptor para produtos finais glicados avançados (RAGE) [36]. As vias efetoras a jusante do NF-KB incluem iNOS, ciclooxigenase-2 (COX-2) e várias citocinas pró-inflamatórias [37,38]. Os níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias (IL-1 , TNF- e prostaglandinas) demonstraram danificar a barreira hematoencefálica (BHE) e induzir apoptose em células neuronais [39,40]. A detecção de DAMPs e PAMPs por receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), como o NLRP, induz a formação de agregados de proteínas, levando finalmente à formação de inflamossomas (Figura 2) [41]. Inflamossomas induzem ainda a secreção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 , IL-18 e piroptose, levando a uma resposta celular inflamatória grave [42,43].

A atividade anti-inflamatória da crisina mostrou servirneuroprotetorapós isquemia cerebral via modulação de receptores de estrogênio [44]. Também foi relatado que a crisina modula a expressão de JNK e NF-KB e, assim, limita a progressão da neuroinflamação [35,45-47]. Demonstrou-se que modula a expressão de NF-KB através das vias PI3K/AKT/mTOR e NLRP3 e anula a neuroinflamação [45,48-50]. A crisina também pode inibir a neuroinflamação através da mitigação da formação de inflamossomas, atenuando a via de sinalização NLRP3 [48,49]. Por outro lado, a crisina mitiga diretamente as citocinas pró-inflamatórias (IL-1 , TNF- e prostaglandinas) e exerceneuroprotetorefeitos [46,47,51].

3.3. Crisina como um agente anti-apoptótico

A apoptose é um processo natural de morte celular, mediado por dois mecanismos, ou seja, as vias extrínseca e intrínseca (Elmore, 2007). A via extrínseca inicia-se após a ligação de ligantes, como Fas e TNF-, aos receptores de morte FasR e TNFR, respectivamente (Figura 2) [52]. Isso induz sinais de morte dentro da célula, levando à ativação da caspase-8, que induz ainda mais a ativação da caspase-3. Por sua vez, a caspase-3 inicia uma série de reações, conhecidas como via de execução, que finalmente leva à apoptose [52–55]. Por outro lado, a via intrínseca começa com a ação de vários estímulos externos, incluindo radiação, toxinas, hipóxia e estresse oxidativo, sobre a célula. Estes aumentam a permeabilidade da membrana mitocondrial e a liberação de proteínas pró-apoptóticas no citosol [56,57]. Esses eventos levam ainda à ativação da caspase-9, que por fim ativa a caspase-3, ativando assim a via de execução [52,58]. O tratamento com crisina mostrou reduzir a neurodegeneração ao inibir as vias extrínsecas, intrínsecas e de execução da apoptose e atenuar a expressão de TNF-, caspase-3/8 e estresse oxidativo (Figura 2) [47,59–61] .

A família de proteínas BCL2 desempenha um papel crítico no controle e regulação do processo apoptótico. Durante a apoptose, a expressão de proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) é diminuída e a expressão de proteínas pró-apoptóticas (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik e Blk) é aumentado [52]. Foi observado que a administração de crisina é acompanhada pelo aumento da expressão de proteínas antiapoptóticas e uma expressão diminuída de proteínas pró-apoptóticas [59-63]. A crisina agindo no estágio desregulado de proteínas relacionadas à apoptose mostrou inibir a morte neuronal de neurônios granulares cerebelares em camundongos [61].

3.4. Crisina como inibidor da MAO

A dopamina (DA) é um dos neurotransmissores mais importantes presentes no cérebro. Níveis reduzidos de DA são observados nas regiões do cérebro estriado e hipocampo de pacientes com DP. A biossíntese da dopamina começa com a hidroxilação da tirosina pela tirosina hidroxilase e, por meio de várias reações, é sintetizada e armazenada dentro das vesículas sinápticas dos neurônios dopaminérgicos [64]. A crisina demonstrou reduzir a depleção de dopamina e proteger contra a neurodegeneração dos neurônios dopaminérgicos do cérebro [61,65]. Também foi observado que o tratamento com crisina pode induzir significativamente a recuperação do nível de dopamina no hipocampo e na região do córtex pré-frontal do cérebro [66].

Após a secreção dos neurônios, a dopamina é metabolizada pelas enzimas MAO e COMT (em DOPAC e HVA) e, em certa medida, pela álcool/aldeído desidrogenase [64]. A crisina inibe a atividade da MAO-A e MAO-B [61,67] e mantém os níveis de dopamina no cérebro. Além disso, sua administração protege contra alterações nos níveis de dopamina, DOPAC e HVA no cérebro de animais induzidos por DP [65,68], apoiando o potencial terapêutico da crisina na DP.

3.5. Papel neuroprotetor da crisina por meio de uma ação mimética de GABA

O GABA é o neurotransmissor inibitório mais importante no cérebro. Ele exibe umaneuroprotetorefeito inibindo lesão cerebral, dano neuronal, autofagia (através da regulação positiva da razão Bcl-2/Bax e ativação de moléculas de sinalização AKT, GSK-3 e ERK), bem como a morte celular neuronal [69]. Desta forma, o GABA demonstra um potencial terapêutico em váriosneurológicodistúrbios [69,70]. A maioria dos flavonóides, incluindo a crisina, exerce um efeito mimético de GABA [71]. A crisina demonstrou modular o receptor GABAA e, assim, anular a ansiedade e o comportamento semelhante à depressão [72-74]. Portanto, pode atuarneuroprotetoratravés da modulação da inervação GABAérgica.

4. Papel da Crisina em Diferentes Distúrbios Neurológicos

oneuroprotetorpotencial da crisina tem sido amplamente explorado em váriosneurológicodistúrbios. Uma lista abrangente de estudos que apoiam o papel da crisina em diferentesneurológicodistúrbios é fornecido na Tabela 1.

Tabela 1. Evidências experimentais suportam aneuroprotetorpapel da crisina em váriosneurológicodistúrbios.

4.1. Crisina em AD

A DA é uma das doenças neurodegenerativas progressivas mais comuns, caracterizada por demência, enquanto a oligomerização da beta-amiloide (A ) e a hiperfosforilação da proteína tau são consideradas importantes marcadores patológicos. Esses agregados anormais de proteínas iniciam uma variedade de respostas celulares (neuroinflamação, disfunção mitocondrial, alterações epigenéticas e alterações da BHE) e, eventualmente, levam à morte neuronal [108].

Estudos mostraram que a crisina pode exercer efeitos benéficos em modelos de doença de DA. O tratamento de animais com nanoesferas de sílica PEGiladas magnéticas carregadas com crisina atenuou o comprometimento da memória induzido por A, possivelmente através da redução dos níveis de peroxidação lipídica hipocampal e da elevação de moléculas antioxidantes (GSH, GPX, catalase, SOD, GSH), possibilitando a neuroproteção. 22,83,109]. Em outro estudo, a crisina livre, assim como o CN-SLN, demonstraram reverter o comprometimento da aprendizagem, juntamente com a redução da neuroinflamação induzida por A , diminuindo as expressões de IL-1 , IL{{8} } e TNF- no cérebro [82]. No hipotireoidismo induzido por MTZ e demência associada, o tratamento com crisina demonstrou reverter a perda de memória ao reverter o nível diminuído de glutamato e a atividade de Na+/K+-ATPase [110].

4.2. Crisina em DP

A DP é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, caracterizada por manifestações motoras (bradicinesia, rigidez, tremores) e não motoras (dor, distúrbios vesicais e intestinais, depressão). A condição crônica muitas vezes incapacita o paciente com marcha arrastada, equilíbrio inadequado e comprometimento cognitivo [5,81].

A crisina mostrou exibir efeitos benéficos em vários modelos experimentais de DP. No modelo experimental de DP induzido por 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (MPTP), o tratamento com crisina reduziu a perda de neurônios dopaminérgicos, possivelmente mitigando a apoptose através da modulação da via AKT/GSK3 e restaurando o desequilíbrio nas proteínas da família BCL2 [61]. O tratamento com crisina também causou uma redução na perda neuronal dopaminérgica induzida por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) em neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta, por mitigar o estresse oxidativo através da ativação do NRF2/HO{{14 }} e neuroinflamação [65,78]. A crisina restaurou a perda neuronal dopaminérgica estriatal e melhorou a renovação da dopamina no corpo estriado [77], apoiando o efeito protetor da crisina nas funções motoras [76].

4.3. Crisina na epilepsia

A epilepsia é devastadoraneurológicoTranstorno caracterizado por convulsões recorrentes não provocadas, que podem ser atribuídas à atividade neuronal aberrante. O mecanismo patológico da epilepsia ainda não é totalmente compreendido. No entanto, o desequilíbrio na neurotransmissão excitatória e inibitória no cérebro possivelmente contribui para a geração e propagação das convulsões. Além disso, alterações na expressão dos canais iônicos no cérebro são consideradas como uma causa subjacente plausível [111-113].

O extrato hidroetanólico de Passiflora incarnata L., sua forma aquosa (PIAE), assim como o extrato hidroetanólico (PIHE) de Passiflora incarnata contêm crisina como ingrediente ativo. Sua administração mostrou reduzir o tempo de início das crises induzidas por pentilenotetrazol (PTZ), juntamente com a gravidade e o período de imobilidade [86,87]. A administração do extrato etanólico de frutos de Pyrus pashia (contendo crisina como ingrediente ativo) exibiu efeitos anticonvulsivantes nas convulsões induzidas por PTZ, juntamente com efeitos antioxidantes [85].

o que é umacistacheporParkinson

4.4. Crisina em MS

A EM é uma doença relativamente comum do sistema nervoso central, caracterizada por desmielinização inflamatória. A bainha de mielina é essencial para a proteção dos axônios neuronais no cérebro e na medula espinhal, e a EM é considerada uma doença autoimune. O modelo animal utilizado para mimetizar a patogênese da EM e o estudo de intervenções terapêuticas é o modelo experimental de encefalomielite autoimune (EAE). A administração de crisina em modelos de doenças animais com EM demonstrou melhorar as pontuações clínicas. Além disso, os inibidores da histona deacetilase (HDACi) têm sido propostos como potenciais agentes eficazes em doenças neuroinflamatórias, incluindo a EM, devido à suaneuroprotetore efeitos imunossupressores. A crisina pode bloquear a expressão de HDAC e reduzir a neuroinflamação em um modelo EAE [114]. Também causa perda de peso, diminuindo a citotoxicidade em animais, sugerindo que a inibição de HDAC pela crisina pode ser benéfica no modelo de EAE de roedores [93].

A crisina também pode ter efeitos significativos em DCs humanas (células dendríticas). Ele pode ainda eliminar os monócitos em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) in vitro e inibir a produção de citocinas inflamatórias, juntamente com a atividade metabólica de PBMCs estimuladas por lipopolissacarídeos (LPS). A crisina demonstrou ainda induzir alterações fenotípicas e funcionais nas DCs [94]. Coletivamente, esses achados sugerem que as m-DCs tratadas com crisina podem ter o potencial de reduzir as moléculas coestimuladoras HLA-DR e induzir a proliferação de células T. Portanto, foi proposto que os efeitos inibitórios da crisina na apresentação de antígenos podem desempenhar um papel vital na patogênese da EAE e MS [109]. Além disso, foi relatado que a crisina inibe a expressão de moléculas de adesão de células vasculares - 1 através da inibição da sinalização NF-KB/MAPK, que também está significativamente implicada na patogênese da EM [46].

4.5. Crisina na lesão cerebral traumática e isquêmica

O TCE é considerado uma das etiologias mais comuns deneurológicodistúrbios. Existem várias características clínicas do TCE, incluindo estado de alerta reduzido, atenção, perda de memória, deficiência visual, fraqueza muscular, etc. família Bcl-2 e a regulação negativa da proteína Bax [62,89]. Em outro estudo, a crisina apoiou o alívio da ansiedade relacionada ao TCE e comportamento semelhante à depressão. Além disso, o tratamento com crisina (10 e 20 mg/kg) demonstrou reduzir o edema cerebral após acidente vascular cerebral isquêmico [89]. A crisina reduziu ainda mais a lesão pós-isquêmica ao aliviar a expressão de citocinas pró-inflamatórias (TNF- e IL-10), além de reduzir a expressão de proteínas pró-apoptóticas (Bax) e aumentar a expressão de proteínas antiapoptóticas (Bcl2), assim exercendoneuroprotetorefeitos [45,89].

4.6. Crisina em Gliomas

Os gliomas são os tumores cerebrais mais comuns causados ​​pela proliferação aberrante de células gliais, ocorrendo tanto no cérebro quanto na medula espinhal. As células da glia, incluindo astrócitos, oligodendrócitos e microglia, suportam a função neuronal. Foi demonstrado que compostos encontrados na própolis, como CAPE, e crisina podem inibir a via de sinalização NF-KB, um eixo de sinalização chave no desenvolvimento e progressão do glioma [115]. Além disso, observou-se que o extrato etanólico de própolis interage com o complexo TMZ e pode inibir a progressão do glioblastoma [115].

O tratamento com crisina interrompe o ciclo celular do glioma na fase G1 aumentando a proteína P21(waf1/cip1) e ativando a P38-MAPK [100]. A crisina combinada com extratos de agulha de pinheiro pode regular a supressão da O-6-Metilguanina-DNA Metiltransferase (MGMT) e a sinalização de AKT, que desempenham papéis-chave na gliomagênese [99]. A crisina exibiu maior atividade anti-glioblastoma em comparação com outros compostos (PWE, pinocembrina, tilirosídeo) em células GBM8901. Foi associado a um crescimento reduzido na faixa de 25 a 100 uM de maneira dependente do tempo em células GBM8901 [99]. No entanto, em contraste com outros compostos, a crisina não causou danos a outras linhagens de células gliais (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 e células gliais mistas de rato), sugerindo que ela pode potencialmente exibir propriedades anti-glioblastoma específicas sem afetar as células normais. 99]. A clivagem de caspase-3 e poli (ADP-Ribose) polimerase (PARP) foi ainda detectada após o tratamento com crisina, e demonstrou reduzir a proliferação e induzir apoptose em altas concentrações [98].

4.7. Possíveis Limitações da Crisina e Estratégias para Mitigar

Evidências pré-clínicas suportam aneuroprotetorpapel da crisina; no entanto, os estudos clínicos são limitados devido à baixa biodisponibilidade do composto [116,117]. A baixa biodisponibilidade (menos de 1 por cento) é atribuída principalmente à sua baixa solubilidade aquosa, bem como ao seu extenso metabolismo pré-sistêmico e de primeira passagem [118,119]. A maior parte da crisina administrada permanece não absorvida e é excretada nas fezes, evidenciando sua baixa biodisponibilidade [118,120-122]. Portanto, várias abordagens para melhorar a biodisponibilidade da crisina devem ser priorizadas. Quimicamente, o arcabouço básico da crisina pode ser alterado para obter melhor biodisponibilidade e estabilidade metabólica, mantendo suaneuroprotetormecanismos. As abordagens baseadas em formulação para o aprimoramento da biodisponibilidade do cérebro parecem adequadas, mantendo seus mecanismos neuroprotetores.

Nos últimos anos, os estudos têm se concentrado no desenvolvimento de diversas formulações para melhorar a eficácia da crisina, superando o problema da baixa biodisponibilidade. As abordagens de nanoformulação melhoraram a biodisponibilidade do cérebro. As nanoemulsões à base de oleato de sódio carregadas de crisina mostraram inibir a conjugação de glicuronídeo de primeira passagem da crisina e levaram a um aumento de 4-vezes na concentração plasmática máxima [119]. A formulação de nanopartículas de PLGA-PEG carregada com crisina aumentou a absorção celular de crisina em linhas celulares T47D e MCF7 [123]. Além disso, cocristais de crisina foram desenvolvidos com citosina e cloridrato de tiamina para aumentar as taxas de dissolução e solubilidade em 3-4-vezes e, assim, a absorção de crisina foi detectada para ser aumentada em estudos in vivo e in vitro [124]. O desenvolvimento de nanopartículas lipídicas sólidas carregadas de crisina resultou em biodisponibilidade oral melhorada eneuroprotetorefeitos em doses mais baixas [125]. Recentemente, o desenvolvimento de carreadores lipídicos nanoestruturados conjugados com biotina (NLCs) carregados com crisina aumentou com sucesso a concentração plasmática máxima de crisina em 5–8-vezes [126]. No geral, a abordagem de nanoformulação melhorou a biodisponibilidade e a estabilidade metabólica, mantendo o efeito neuroprotetor. Além disso, a adequação desta abordagem para a melhoria da biodisponibilidade da crisina ainda não foi estabelecida em uma configuração clínica.

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4.8. Conclusões e Perspectivas Futuras

Evidências pré-clínicas emergentes sugeriram que os flavonóides apresentam uma espinha dorsal promissora para o desenvolvimento futuro de medicamentos relacionados ao manejo deneurológicodoenças. A crisina emergiu como um flavonóide eficaz e ganhou extensa atenção de pesquisa. oneuroprotetorO efeito da crisina foi demonstrado através de seu potencial antioxidante, anti-inflamatório, antiapoptótico e inibitório da MAO. Apesar dos vários estudos pré-clínicos destacando o papel plausível da crisina em váriosneurológicoAtualmente, faltam evidências clínicas, principalmente devido à sua baixa biodisponibilidade e estabilidade metabólica. O desenvolvimento de análogos sintéticos da crisina e nanoformulações podem ser estratégias promissoras para superar os desafios farmacocinéticos associados à crisina. O desenvolvimento adicional de nanoformulações específicas direcionadas ao cérebro e a entrega intranasal de crisina podem ter vantagens adicionais na melhoria da biodisponibilidade cerebral, ignorando o efeito de primeira passagem e construindo as bases para futuras investigações clínicas.

Contribuições dos Autores: Conceituação, AM e EA; metodologia, RB, PSM, AM; análise formal, AM, NK; investigação, RB, AM; recursos, RB, PSM; curadoria de dados, AM, RB; redação—preparação do rascunho original, AM, RB, PSM; redação – revisão e edição, CP, YNP, EA; visualização, AM; supervisão, AM, EA, CP Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Este trabalho não recebeu financiamento externo.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado: Não Aplicável.

Declaração de disponibilidade de dados: Nenhum dado novo foi criado ou analisado neste estudo. O compartilhamento de dados não é aplicável a este artigo.

Agradecimentos: O autor (AM) gostaria de agradecer ao Departamento de Produtos Farmacêuticos, Ministério de Produtos Químicos e Fertilizantes, Govt. da Índia, e Instituto Nacional de Educação e Pesquisa Farmacêutica (NIPER), Guwahati, pela infraestrutura e instalações necessárias. As imagens foram "Criadas com BioRender.com".

Conflitos de interesse: Os autores declaram que não há conflito de interesse relacionado a este trabalho.